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Diabetes Mellitus y estrés Oxidativo

moléculas modificadas química y biológicamente que llevan a diversos desequilibrios.

La glicosilación no enzimática de proteínas produce directamente anión superóxido (O2), en cantidades suficientes como para desencadenar peroxidación lipídica (23,24).

El glioxal – especie derivada de la oxidación de la glucosa, degradación de proteínas glicosiladas y peroxidación- acelera la formación de productos de glicosilación avanzada (PGA). El glioxal está elevado en la hiperglicemia crónica (24).

Otro modo de aumentar la producción de ROS por las AGE (PGA), es mediante su unión con receptores específicos denominados RAGE (receptor foradvancedglycationendproducts). De esta forma se provocan efectos intracelulares que elevan los niveles de ROS (25).

La vía del sorbitol implica 2 reacciones en las que intervienen las enzimas aldosa reductasa (AR) y la sorbitol deshidrogenasa (SDH) (25,26).

Esta constituye una de las vías fundamentales en la degradación de la glucosa y tiene gran importancia en aquellos tejidos que no requieren de la insulina para la captación de glucosa. Resulta de interés que estos tejidos (riñón, retina, cristalino y sistema nervioso) son en los que en mayor proporción se presentan las complicaciones crónicas de los diabéticos (26).

Los mecanismos por los cuales esta vía puede causar daños en los tejidos de pacientes diabéticos son (26):

La depleción del NADPH,H+ intracelular

El incremento de la concentración de fructosa

La acumulación del sorbitol

La activación de la vía del sorbitol ocasiona un aumento de la producción de fructosa intracelular, que puede entrar en la ruta glucolítica ya sea como fructosa-6-fosfato o como fructosa-1-fosfato (27).

Estas sustancias poseen también capacidad reactiva suficiente como para glicosilar proteínas y generar por lo tanto anión superóxido, contribuyendo al incremento del stress oxidativo.

La hiperglicemia mantenida lleva a la activación de las proteínas quinasa C (PQC) observada en los pacientes diabéticos.

Los productos de glicosilación avanzada (PGA) son fundamentalmente el resultado de la reacción de la glucosa y otros monosacáridos con proteínas y aminoácidos. De este modo se producen moléculas modificadas química y biológicamente capaces de ocasionar graves daños al organismo (27).

Un estudio en conejos de experimentación ha reportado una correlación positiva entre los niveles de LDL oxidada y productos de glicosilación avanzada (PGA), malondialdehído (MDA) y productos de glicosilación avanzada (PGA) y negativa entre GPx y productos de glicosilación avanzada (PGA), lo que parece estar relacionado con el surgimiento de placas ateromatosas (27).

Desde hace más de una década se conoce que la glicosilación no enzimática de proteínas puede generar directamente la producción de anión superóxido (O2.-), en cantidades suficientes como para desencadenar in vitro peroxidación lipídica (28).

Asimismo el glioxal, especie derivada de la oxidación de la glucosa, degradación de proteínas glicosiladas y peroxidación lipídica, puede acelerar la formación de productos de glicosilación avanzada (PGA) (28). De este modo se ha observado in vitro que este compuesto puede generar citotoxicidad mediada por un incremento de la generación de especies reactivas de oxígeno (ERO) y disminución de GSH intracelular. La cantidad de esta molécula podría estar elevada bajo condiciones de hiperglicemia crónica (28,29).

Otro modo de incrementar la producción de especies reactivas de oxígeno (ERO) por las AGE es mediado por su unión con receptores específicos denominados RAGE (por sus siglas en inglés: receptor for advanced glycation end products), lo que provoca diversos eventos intracelulares entre los que se encuentra la elevación en los niveles de ERO. Lo anterior pudiera deberse a un aumento en la expresión de algunas citoquinas como la interleuquina 1 (IL-1), citoquina cuya expresión se eleva en macrófagos tratados con AGE. Esta molécula se ha propuesto como mediadora del daño oxidativo en el páncreas de pacientes que desarrollan diabetes mellitus tipo 1, estimulando la síntesis del óxido nítrico (NO*). El óxido nítrico es una molécula radicálica capaz de reaccionar con el anión superóxido y generar otras especies reactivas altamente deletéreas para la célula (29).

Otra hipótesis sugiere que la glicosilación de proteínas puede ser la causa de la disminución que se observa en algunos casos de la actividad de las enzimas antioxidantes en plasma de los pacientes diabéticos. No obstante, en esta hipótesis queda por demostrar si la glicosilación de estas enzimas ocurre verdaderamente o está tamponada por otras proteínas que se encuentran en mucha mayor concentración en plasma. Las principales vías de generación de ERO por los productos de glicosilación avanzada (PGA) se resumen en la figura 1. (20) (Ver anexos)

Activación de la vía del sorbitol y generación de estrés oxidativo (20)

La vía del sorbitol implica una secuencia de 2 reacciones en las que intervienen las enzimas aldosa reductasa (AR) y la sorbitol deshidrogenasa (SDH).

Esta constituye una de las vías fundamentales en la degradación de la glucosa y tiene gran relevancia en aquellos tejidos que no requieren de la insulina para la captación de glucosa. Resulta de interés señalar que estos tejidos (riñón, retina, cristalino y sistema nervioso) son en los que en mayor proporción se presentan las complicaciones crónicas en los individuos diabéticos.

Los mecanismos por los cuales esta vía puede causar daños a los tejidos de pacientes hiperglicémicos se basan fundamentalmente en las consideraciones siguientes: depleción del NADPH,H+ intracelular; incremento de la concentración de fructosa y acumulación del sorbitol. Estos mecanismos han sido ampliamente tratados por otros autores, por lo que acá se hará referencia solo al vínculo entre estos y el estrés oxidativo.

Efecto de la disminución en la concentración de NADPH,H+ sobre el estrés oxidativo (20)

Como se mostró en la secuencia de reacciones anteriores, una activación de la vía de los polioles ocasionaría una disminución en las concentraciones de NADPH,H+, importante