aun no han sido concluidos los ensayos clínicos. El nebulizador de bimosiamose también es eficaz contra la neutrofilia del esputo inducida por ozono, por lo que posiblemente sea potencialmente útil en el asma neutrofílica. (37,38)
Agonistas del PPARγ (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma)
Los agonistas del activador de proliferación de la peroxisoma, tiene un amplio espectro anti inflamatorio, lo que incluye efectos inhibitorios sobre los macrófagos, las células T, la inflamación neutrofílica, y el polimorfismo del PPARγ, gen que ha estado ligado al incremento del riesgo de asma. (37)] Un agonista del PPARγ, la rosiglitazone, muestra una discreta mejoría de la función pulmonar en pacientes asmáticos y fumadores, en los cuales los ICs son inefectivos, (38) y una modesta reducción (15%) en la respuesta tardía a los alérgenos inhalado en asmáticos ligeros. (39) Esto sugiere que los agonistas del PPARγ, como las tiazolidinediones, tienen potencial en la terapia del asma.
Inhibidores del mastocito
La activación del mastocito mediante la secreción de mediadores de la bronco constricción es muy importante para el cuadro clínico del asma, por lo que los inhibidores del mastocito han sido usados desde el descubrimiento de estos medicamentos. Las cromonas (el cromoglicato de sodio y nedocromil sódico) han sido muy eficaces en el bloqueo de los alérgenos y el aire frío, los que actúan a través de la activación del mastocito, pero debido a su corta acción (1 a 2 horas) no son como otras drogas de larga acción. El mecanismo molecular de acción nunca ha sido establecido, aunque se sabe actúan en la superficie celular, y pueden modular los canales del ion cloruro.
La inhibición del mastocito puede obtenerse a través del bloqueo de la inmunoglobulina E (IgE) uniéndose al receptor de alta afinidad de la IgE (FcεRI) inhibiendo c-Kit, el cual es activado por el factor de célula madre (SCF) o inhibiendo la kinasa del Syt (Spleen tyrosine kinase) . Los estabilizadores de la membrana pueden actuar a través de específicos canales iónicos.
El factor de célula madre (SCF) es un regulador importante de la supervivencia del mastocito en las vías aéreas y su acción sobre el receptor c-Kit del mastocito. (40) El bloqueo de SCF o el c-Kit han mostrado eficacia en modelos animales con asma, por lo que esta vía puede ser un buen objetivo para las nuevas terapias del asma. El masitinib es un potente inhibidor de la quinasa de la tirosina que bloquea el c-Kit (así como los receptores derivados de las plaquetas del factor de crecimiento) y proporciona beneficio sintomático en los pacientes con asma severa. (41) los inhibidores más selectivos del c-Kit aun están en desarrollo.
Inhibidores de la tirosina- quinasa del bazo
La tirosina –quinasa del bazo, (Syk) está relacionada con la activación del mastocito, y otras células inmunes, en la actualidad se encuentran en estudio y desarrollo varias moléculas pequeñas de los inhibidores del Syk. (42) Un inhibidor de ese desensibilizante ha mostrado eficacia en los modelos animales, así como un inhibidor de las pequeñas moléculas R112, lo que administrados nasalmente reducen los síntomas nasales en pacientes con fiebre de heno, los inhibidores más potentes, como el R343 y Ladra 61-3606, está en estudio y desarrollo. Debido a la extensa distribución del Syk en las células inmunes y neuronales hay muchas preocupaciones acerca de sus efectos secundarios. (43)
Mejorías de la inmunoterapia
Los tratamientos dedicados a las alteraciones inmunes del asma han atraído el interés porque ellos pueden modificar el desarrollo de la enfermedad o incluso la cura a largo plazo. Sin embargo, en estas prometedoras terapias deben sobre pesarse los efectos adversos.
Inmunoterapia específica
La inmunoterapia por administración sub cutánea de los alérgenos no ha mostrado mucha eficacia en el control del asma, y existe el riesgo de anafilaxia. La inmunoterapia sublingual con extracto de polvo casero ha mostrado cierta eficacia y es bien tolerada, pero necesita de estudios a largo plazo para poder compararla con los ICs. (44) La inmunoterapia con péptidos derivados de los epitopes de las células T de alérgenos de gato reducen la sensibilización al alérgeno y proporciona una mayor tolerancia a la exposición al gato. Las muestras con modelo de ratón involucran la interleukina- 10 (IL-10) producidas por las células T reguladoras (Treg). (45) Han sido probadas varias vacunas para cambiar la relación Th1/Th2, incluyendo la vacunación con bacterias no patogénicas como el Mycobacterium vaccae, o los oligodeoxynucléotidos de CpG, que actúan sobre el receptor (TLR)-9, [77] aunque estas estrategias han sido eficaces en modelos animales, un estudio clínico con inmuno estimuladores del CpG (1018 ISS) aumentó el IFNγ y los genes reguladores del IFNγ, pero no mostraron un efecto positivo en la respuesta alérgica en pacientes asmáticos. (46) La conjugación de un agonista de TLR9 a un alérgeno, ha mostrado poca eficacia clínica en la rinitis alérgica, pero esta terapia no ha sido usada en el asma bronquial. (47)
Los Tregs como objetivos
La inmunoterapia específica aumenta el número de células T reguladoras (Treg) y su expresión de IL-10, lo cual suprime las respuestas de Th1 y Th2 con marcada supresión de la síntesis de IgE. (49) Las células Treg de los pacientes con resistencia a los esteroides producen menos IL-10, lo cual puede normalizarse con la vitamina D3 in vitro. En un estudio de pacientes asmáticos, corticosteroide-resistentes, la administración oral de vitamina D3 durante una semana mejoró la secreción de IL-10 por los Tregs en respuesta a la dexametasona. (50) La Vitamina D3 parece aumentar selectivamente la expresión de TLR9 en la IL-10 secretada por los Tregs. (49,50) Otros ensayos clínicos con vitamina D3 y su análogo 1α25- (el calcitriol) está en marcha.
Desactivación de las células dendríticas
Las células dendríticas juegan un papel crítico en la inflamación crónica a través de la producción de citoquinas y quimo quinas y son una importante arma para la terapia. Varias clases de drogas han mostrado su poder de desactivación de la célula dendrítica, y así suprimir la inflamación eosinofílica en modelos animales, incluso la prostaciclina (PGI2) actuando en los receptores IP y PDD2 y DP1. (51) La inhalación de un análogo de la prostaciclina el iloprost inhibe la inflamación de la vía aérea en modelo murino, impidiendo a las células dendríticas mieloides emigrar a los ganglios linfáticos regionales. El fosfato 1 de esfingosina (S1P) es un lisofosfolípido que se segrega por las células inmunes activadas. La inhalación de S1P o su análogo fingolimod (FTY-720) suprime notablemente la inflamación alérgica inducida en ratones sensibilizados y previene la migración de las células dendríticas a los ganglios linfáticos regionales. El fingolimod se usa actualmente como tratamiento inmunosupresivo. (52)
Conclusiones
Ninguno de los tratamientos actualmente disponibles para el asma tiene efectos a largo plazo en la inflamación o remodelado de la vía aérea y por consiguiente no modifica o cura esta