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Enfermedad de Gaucher. Revisión bibliográfica

glucoesfingolípidos ha de representar un proceso en perfecto equilibrio interno. Los esfingolípidos tienen funciones dentro de las células, por ejemplo, la ceramida y la esfingosina-1-fosfato son segundos mensajeros y adicionalmente inician los mecanismos de apoptosis.

La esfingosina también es un segundo mensajero y su generación le permite a la célula sobrevivir. Por su estructura química, aquellos glucoesfingolípidos que poseen más de cuatro unidades de glucosa en su cadena requieren únicamente de enzimas hidrolíticas para su metabolismo. En cambio, aquellos otros que tienen menos glucosa en su cadena requieren, además de esta enzima hidrolítica, una segunda molécula del grupo de proteínas activadoras de esfingolípidos, que para la glucocerebrosidasa se llama saposina C. La saposina C es codificada por un gen ubicado en el cromosoma y constituye una proteína activa- dora de membrana con capacidad para solubilizar los lípidos, y en definitiva resulta responsable de la degradación de las glucosilceramidas.

El proceso de degradación de los glucoesfingolípidos por estas enzimas no es bien conocido por el momento. En la enfermedad de Gaucher el depósito de los glucoesfingolípidos se realiza a nivel de los lisosomas de los macrófagos presentes en el sistema reticuloendotelial. Resultado de ello y del aspecto particular que estas células adquieren, de- termina su apelativo como células de Gaucher. Microscópicamente, dichas células muestran un gran tamaño, portando un núcleo excéntrico y un cito- plasma que se asemeja a un papel arrugado.

En los pacientes pediátricos el acúmulo de glucocerebrósido no explica el cuadro clínico, en tanto que su cantidad acumulada a nivel de las células del sistema nervioso central no resulta elevada.

Se cree más bien que se trate pues de un metabolito tóxico denominado glucoesfingosina, cuya concentración se encuentra elevada en el hígado y bazo de los pacientes portadores de este trastorno. Dicha acumulación tiene su inicio tempranamente durante la gestación. En este caso, niveles elevados de esta sustancia en el cerebro se encuentra únicamente en pacientes de corta edad portadores de la variedad tipo 216.

Posteriormente, derivado de la acumulación de grandes cantidades de glucoesfingolípidos en el interior de las células, pueden producirse interferencias a nivel del transporte intracelular y otras actividades de la célula. En el caso de la enferme- dad de Gaucher, la psicosina es la sustancia tóxica derivada del glucocerebrósido acumulado.

Las manifestaciones clínicas de la enfermedad resultan muy variadas dada la heterogeneidad del defecto genético subyacente, constituyendo un reflejo del acumulo de material procedente de las membranas celulares de las células sanguíneas envejecidas no degradado. En la forma neuropática la sintomatología es resultado de la degradación incompleta de los gangliósidos a nivel del SNC1 (González Jiménez et al., 2010)

CLASIFICACIÓN

Clásicamente se reconocen en este momento tres variantes clínicas de presentación de la enfermedad:

Tipo 1: variante no neuropática, crónica, del adulto?

Tipo 2: variante neuropática aguda?

Tipo 3: con afectación neurológica y visceral Sin embargo, cada vez se encuentra mayor heterogeneidad fenotípica en estos grupos y hay reportes de fenotipos intermedios entre los tipos 2 y 3.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS.

Las manifestaciones clínicas son el reflejo del acúmulo de material no degradado pro- cedente de las membranas celulares de las células sanguíneas envejecidas y en las formas neuropáticas de la degradación incompleta de los gangliósidos procedentes del sistema nervioso central (SNC). Las manifestaciones clínicas de la enfermedad muestran una gran variabilidad que se explica parcialmente por la heterogeneidad del defecto genético subyacente.

Las manifestaciones clínicas de las esfingolipidosis no se explican únicamente por una deficiencia cuantitativa de enzimas, ya que con tan solo 10-20% de la actividad residual de la enzima es suficiente para llevar una vida normal (situación de los heterocigotos), por lo que es claro que se requiere la interacción de otros mecanismos para que se den estas manifestaciones clínicas.

En general, las glucoesfingolipidosis se clasifican en infantil, juvenil y del adulto. Las infantiles son las de peor pronóstico. En los adultos la cantidad residual de enzima permite que los síntomas sean menos intensos y se aumente

La enfermedad de Gaucher se caracteriza por una gran heterogeneidad en las manifestaciones clínicas: puede ser asintomática o tan grave que produzca la muerte. Es bien sabido que las manifestaciones clínicas no se correlacionan de manera estrecha y constante con el nivel de actividad enzimática ni con la mutación particular que tenga el enfermo.

La variabilidad de la expresión clínica está dada por la interacción de muchos factores: cantidad residual de enzima, genotipo, factores ambientales y probablemente la expresión de otras mutaciones no identificadas.

Enfermedad de Gaucher tipo 1

También llamada del adulto, ya que en pro- medio se manifiesta hacia los veintiún años; sin embargo, puede hacerse el diagnóstico en la niñez o a una edad muy avanzada. Clásicamente cursa sin afectación neurológica. Aunque es una enfermedad de ocurrencia panétnica, unos dos tercios de los individuos afectados son de origen judío asquenazí.

El cuadro clínico es muy variable y no siempre hay asociación entre la expresión clínica de la enfermedad (fenotipo) y las mutaciones genéticas que se han identificado (genotipo). Tanto como 10-25% de pacientes son asintomáticos y pueden ser diagnosticados a partir del estudio En el otro extremo clínico de la expresión de la enfermedad están los pacientes que tienen hepatoesplenomegalia variable y afectación hematológica como manifestaciones más frecuentes de la misma.

La afectación ósea es la manifestación clínica más frecuente y la que mayores secuelas produce. Puede darse en cualquier momento de la vida; sin embargo, si se manifiesta en la niñez es de peor pronóstico por las complicaciones tardías que conlleva.

Como parte de la enfermedad ósea se presenta infiltración de la médula ósea normal por células de Gaucher, que pueden estimular la liberación de factores alrededor, causando inflamación local, cicatrices y fibrosis. Adicionalmente, las células de Gaucher pueden taponar los vasos sanguíneos pequeños y causar infarto y necrosis por muerte tisular alrededor de los vasos.

El espectro clínico de las manifestaciones óseas es amplio. Pueden ser lesiones de tipo reversible como la infiltración medular, la deformidad en erlenmeyer (matraz) y la osteopenia o lesiones irreversibles como osteonecrosis, infartos, lesiones líticas, fracturas patológicas y necrosis avascular, usualmente de las cabezas femorales.

Esta última es la manifestación más grave, ya que será la de mayores secuelas y discapacidad a largo plazo. En los niños la osteopenia es