variaciones están «asociadas» con esa enfermedad. Estas variaciones son entonces consideradas como señalizadores de la región del genoma humano donde probablemente esté el problema causante de la enfermedad. Se emplean dos estrategias para buscar mutaciones asociadas a la enfermedad: desde la hipótesis o sin hipótesis previa.
- La estrategia desde la hipótesis comienza con la formulación de la hipótesis de que un determinado gen puede estar asociado con una determinada enfermedad, y trata de buscar esa asociación.
- La estrategia sin hipótesis previa emplea métodos de «fuerza bruta» para escanear todo el genoma (Genome-Wide Association Studies o estudios de asociación de amplio genoma) y posteriormente comprobar si algunos genes muestran esa asociación. Los estudios de asociación del genoma completo emplean generalmente la estrategia sin hipótesis previa.
La tecnología de hace unos años sólo permitía hacer estudios con fragmentos pequeños de DNA. Los métodos actuales permiten utilizar el genoma completo.
Aunque aparentemente este es el mejor método para identificar los genes implicados, presenta como principal problema que para poder obtener resultados extrapolables a la población sería necesario tener muestras mucho mayores que aquéllas de las que se han utilizado en los estudios realizados hasta el momento.
Otro problema que se suele plantear de estos estudios es que en ocasiones se reprocha que las muestras no sean representativas de la población a estudiar.
No obstante, los estudios realizados han permitido llegar a la conclusión de que alteraciones en los genes que codifican determinados marcadores celulares o determinadas interleucinas, tienen como consecuencia un aumento de la probabilidad de padecer nefropatía por IgA.
Los resultados de los estudios se muestran en la tabla adjunta (8,9,10,11,12,13,14,15,16). Una excepción es la información referente a la megsina, que se obtuvo de un estudio de asociación familiar, como se explica en el apartado correspondiente.
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Hay otros muchos estudios que relacionan la nefropatía por IgA con proteínas diversas y el número va aumentando a medida que se realizan nuevos ensayos.
Algunos de los estudios más recientes indican lo siguiente:
- Tres estudios han descubierto nuevos loci del complejo mayor de histocompatibilidad que pueden estar implicados (17,18).
- Un estudio con 3144 pacientes de IgAN que combinaba pacientes chinos y europeos ha identificado varios nuevos loci, entre los cuales se encuentran las regiones 1q32 y 22q12 (17).
- Un estudio realizado con 4137 pacientes chinos con IgAN ha permitido identificar los loci 17p13 y 8p23 (18).
Estudios familiares (family-based association studies)
En este tipo de estudios se toma DNA de los enfermos y de sus familiares. La comparación de los DNA permite al investigador deducir qué alelo podría haber sido heredado.
Se genotipa un locus llamado candidato para ver si muestra en los enfermos un alelo con una probabilidad mayor a la que correspondería por azar. Si es así, se considera que existe asociación entre el alelo y la enfermedad.
Este sistema es el que se utilizó para sacar conclusiones sobre la Megsina (que está recogida en la tabla adjuntada anteriormente).
Modelos animales
Estudios en ratones han mostrado que la eliminación de la uteroglobina por diversos métodos, como inutilizar su gen por técnicas de knock-out, da lugar a que los animales muestren alteraciones compatibles con la IgAN (19).
Sin embargo, los estudios llevados a cabo en humanos no han alcanzado resultados concluyentes. El estudio más completo se ha llevado a cabo este mismo año.