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Evaluación de la seguridad y efecto terapéutico del itolizumab en pacientes con psoriasis severa

utilizar la palabra psoriasis, pero posiblemente lo que describió fue un cuadro de eczema seborreico. Se le ha dado términos como impétigo, lopoi, alphos, usagro y también de lepra. Hasta el siglo XVIII se la incluía como una especie de lepra y los psoriásicos sufrieron a menudo el mismo destino que los leprosos, incluso el ser quemados en la hoguera. Robert Willians (1757-1813) fue el primero que describió, de una manera correcta, el cuadro de psoriasis, pero no acabó de separarlo totalmente del término lepra. El avance fue en 1841 en Viena, cuando los doctores Ferdinand Von Hebra y Kaposi se dieron cuenta de que la psoriasis era diferente de la lepra y esto ayudó a clasificar a la primera como una enfermedad distinta. (17) Van Scott y Ekel, en 1963, demostraron el estado hiperproliferativo de los queratinocitos en la piel de los psoriásicos. (16)

En las guías de tratamiento más recientes, se recomiendan para el tratamiento de la enfermedad severa y extendida, no solo la fototerapia y la terapia sistémica tradicional, sino también el uso de agentes biológicos. (6)

En Cuba, a estas necesidades de la práctica médica mundial, se suma la poca disponibilidad de los medicamentos convencionales. La dermatología es una de las especialidades médicas más afectadas en la adquisición de fármacos, equipos y medios diagnósticos. Medicamentos como los retinoides (acitretina), que resultan efectivos a pesar de las reacciones adversas asociadas, poseen un elevado costo de adquisición en el mercado. Opciones como los tratamientos de PUVA o REPUVA no se disponen en el país.

En la actualidad, existen agentes inmunosupresores como el metotrexato, la ciclosporina A, y los esteroides. Los esteroides sistémicos se han dejado de utilizar e incluso se contraindican por los fenómenos de rebote que producen y por las múltiples reacciones sistémicas a que dan lugar. En los países desarrollados el uso del metotrexato se restringe solo a pacientes con formas de psoriasis refractaria a otros tratamientos, dado que se han reportado casos de fallecidos por su uso, no obstante es considerada una droga muy eficaz en el tratamiento de la enfermedad, establecida como primera línea terapéutica en los países subdesarrollados por su bajo costo. En Cuba tiene limitaciones para su uso por vía sistémica, por las restricciones en su importación. La ciclosporina A, considerada también un producto eficaz en la psoriasis severa, se adquiere en el país fundamentalmente para uso como inmunosupresor, en las salas de trasplantes.

Información acerca del producto en investigación.

Itolizumab es un AcM humanizado, desarrollado en el Centro de Inmunología Molecular (CIM), que reconoce a la molécula CD6 que se expresa, fundamentalmente, en linfocitos T maduros. El CD6 es una glicoproteína de membrana que participa en la co-estimulación y la proliferación de células T. Además, el CD6 media las interacciones entre los linfocitos T y las células presentadoras de antígenos y contribuye a la maduración de la sinapsis inmunológica. Estos mecanismos tienen un papel esencial en el surgimiento de la autoinmunidad patológica. (18) Itolizumab se une al CD6 humano pero no impide la unión con su ligando ALCAM (del inglés; Activated Leukocyte-Cell Molecule) ni produce la muerte mediada por complemento de células que expresen el CD6. En estudios in vitro se ha demostrado que reduce la expresión de proteínas intracelulares implicadas en la activación e inhibe la proliferación de células T. El efecto está asociado con la reducción de la producción de citocinas pro-inflamatorias, como el IFNγ, la IL-6 y el TNFα. De esta manera, reduce la activación celular, la proliferación y la respuesta pro-inflamatoria. (19)

Entre los años 1995 y 1997 se realizaron en Cuba varias investigaciones en el campo de la clínica, en particular en pacientes con psoriasis, con la versión murina del T1h, el ior® t1. Estos ensayos contemplaron diferentes diseños, muchos de ellos a doble ciego. Entre los objetivos estuvieron tanto la evaluación de la seguridad de la administración de varias dosis de el ior® t1, como la comparación con placebo y con un tratamiento estándar (calcipotriol). En todos los estudios realizados en ese periodo el anticuerpo se administró en forma de crema para uso tópico. (20, 21, 22, 23)

En estos estudios se llegaron a tratar cerca de 300 pacientes y aportaron las primeras evidencias de la seguridad y del efecto terapéutico en la mencionada indicación. (24) En relación a la seguridad, el tratamiento provocó la aparición de efectos adversos ligeros y moderados, en su mayoría eritema local y prurito. No se presentaron efectos adversos severos ni graves asociados al tratamiento con ior® t1. La respuesta clínica mostró resultados muy prometedores al demostrar que la mejoría del paciente luego de la aplicación del tratamiento fue más tardía comparada con el calcipotriol, pero a diferencia de este, perdura aun después de haber interrumpido el tratamiento con ior® t1. El análisis histológico de muestras de piel evidenció una presencia importante de infiltrado linfocitario compuesto de células T CD6 al momento de la inclusión. En la piel de los pacientes tratados con ior® t1 se observó mejoría en la morfología con una notable disminución en el grosor de la piel. Además se observó la disminución del infiltrado linfocitario a nivel de la epidermis, de la unión dermoepidérmica e incluso de la dermis. Estos resultados sugieren que este producto tiene la capacidad de actuar más allá del control de los síntomas, sobre la etiopatogenia de la enfermedad. (25)

Con el objetivo de disminuir la inmunorreactividad, aumentar la vida media y disminuir los efectos adversos se modificó el ior® t1 para obtener un anticuerpo humanizado, el T1h. (26)

En el año 2010 finalizó un ensayo clínico fase II, a simple ciega, aleatorizado y multicéntrico que se realizó en la India donde se