mitocondria debido a alteraciones estructurales de la cadena respiratoria incapacita la célula para usar el oxígeno disponible en la síntesis de ATP, lo cual lo deriva a la mayor producción de ERO, fundamentalmente O2_, con la consiguiente reacción de este con óxido nítrico (ON) y formación de peroxinitrito, radical de elevada reactividad oxidativa que ocasiona disrupción de la integridad mitocondrial, nitración irreversible de proteínas y peroxidación lipídica (18).
El peroxinitrito puede, además, inducir apoptosis por activación de la cascada enzimática de las caspasas (19).
Estrés nitrooxidativo e inflamación.
En los procesos inflamatorios en general se incrementan la cantidad y la concentración de señales tales como interleuquinas (IL-1) y otras citoquinas, fundamentalmente, el factor de necrosis tumoral (TNF), que tributan a la membrana endotelial. El endotelio responde entonces con la expresión – secreción de IL-1, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), fibroblasto básico, factores quimiotácticos y una serie de proteínas de superficie que actúan como moléculas de adhesión vascular (VCAM) y de adhesión intercelular (ICAM), las cuales fungen como receptores endoteliales para las proteínas integrinas de las membranas celulares de macrófagos y monocitos. El endotelio responde, además, con el incremento en la expresión y actividad de la enzima óxido nítrico sintasa inducida (iNOS), que no se expresa bajo condiciones fisiológicas normales (20).
En la inflamación grave en particular (como la sepsis), la actividad de la enzima óxido nítrico sintasa inducida (iNOS) está muy favorecida, lo cual es consecuente con una elevada producción de óxido nítrico (ON), lo que mantiene un estado de vasodilatación, fundamentalmente en la macrocirculación. Sin embargo, la microcirculación está afectada. A nivel de tejidos y órganos, la vasodilatación se produce por los efectos del óxido nítrico (ON) sintetizado por la enzima óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS). Ambas enzimas, enzima óxido nítrico sintasa inducida (iNOS) y enzima óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), dependen de la concentración de su sustrato, la arginina. Durante la sepsis, disminuye tanto la síntesis de novo de arginina a nivel endotelial como la arginina que llega al endotelio procedente del riñón, resultando todo ello en bajas concentraciones de arginina en la célula endotelial. La arginina es consumida entonces por la enzima óxido nítrico sintasa inducida (iNOS), que es la isoenzima con mayor afinidad para el sustrato. La actividad de la enzima óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) disminuye considerablemente por poca disponibilidad de sustrato y con ello disminuye también la producción de ON a nivel tisular, por lo que se altera la reperfusión órgano terminal.
Los problemas en la perfusión local alteran el equilibrio de óxido – reducción e incrementan la producción de radicales libres. Ello culmina en la mayor degradación de óxido nítrico (ON), el que se metaboliza a peroxinitrito que induce a mayor estrés nitrooxidativo local (21).
Durante la sepsis, la disminución de la síntesis de óxido nítrico (ON) a partir de enzima óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) puede explicarse por:
1) acoplamiento de la eNOS con otras enzimas, lo cual distorsiona su sitio catalítico y afecta el consumo de arginina.
2) limitación de la disponibilidad de calcio debido a los efectos de las citoquinas del hospedero y de las toxinas bacterianas sobre el transporte catiónico intracelular: la enzima óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) es dependiente de calcio.
3) inhibición de la eNOS por la dimetilarginina asimétrica, un metabolito producido por rutas alternativas de consumo de la acumulación de arginina (22).
Otro efecto nocivo del óxido nítrico (ON) durante la inflamación es que compite con el H2O2 por su sitio de unión al grupo hemo de la enzima catalasa. Cuando el óxido nítrico (ON) se une a la enzima la inactiva. Los incrementos del H2O2 no metabolizado tienen poderosos efectos deletéreos sobre las células del tejido en cuestión (23).
Estrés nitrooxidativo en la Aterosclerosis.
En la patología aterosclerótica se encuentran niveles elevados de lipoproteínas de baja densidad (LDL) cuyas formas oxidadas (LDLox) se acumulan en el espacio subendotelial de la pared endotelial. La interacción de las LDL con ERO y especies reactivas del nitrógeno (ERN) consume óxido nítrico (ON) y desencadena estrés nitrooxidativo, lo cual conlleva disfunción endotelial debido a la disminución de la actividad de la eNOS. La disminución del óxido nítrico (ON) promueve la adhesión plaquetaria, inflamación, trombosis y proliferación de células del músculo liso, efectos exhibidos en la formación de placas ateromatosas (24).
El estado aterosclerótico puede acompañarse por una triacilgliceridemia e hipertensión arterial; entonces hay un incremento de las ERO leucocitarias, fundamentalmente O2_, lo que posibilita el aumento de radicales peroxinitrito y sus efectos deletéreos (25). Al parecer, la angiotensina II puede estimular la NADPH oxidasa leucocitaria generadora de ERO. Todo ello, además del aumento del inhibidor fibrinolítico PAI – 1 (plasminogen activator inhibitor), favorece el estado protrombótico en la aterosclerosis (26).
Referencias bibliográficas.
- Harukuni I, Bhardawaj A. Mechanism of brain injury after global cerebral ischemia. Neurol Clin 2006; 24: 1 – 21.
- Chikan G. Potential regulators of nitric oxide generation. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005; 287: 386 – 9.
- Miki S, Takeyama N, Tanaka T, Nakatani T. Inmune disfunction in endotoxicosis: role of nitric oxide produced by