DISCUSIÓN
En los últimos años, se ha avanzado enormemente en el conocimiento de los mecanismos que regulan la agregación plaquetaria y la adhesión al endotelio. En concreto, se han estudiado con detalle las interacciones entre plaquetas, células endoteliales y neutrófilos. Estas interacciones no sólo afectan a las propiedades de éstas células como promotoras o inhibidoras de la trombosis sino también a otros aspectos de la regulación de la función vascular.
De esta forma, el fenómeno trombótico se entiende ahora como un fenómeno multicelular donde las interacciones entre plaquetas, neutrófilos y células endoteliales regulan el crecimiento del trombo. Así, se ha demostrado cómo dos sustancias vasodilatadoras producidas por el endotelio como son la prostaciclina y el óxido nítrico tienen efectos antiagregantes plaquetarios. Es particularmente importante la activación plaquetaria en procesos de isquemia miocárdica y se han desarrollado, por ello, numerosas estrategias farmacológicas para evitar la activación plaquetaria intravascular.
En este sentido, la aspirina sigue siendo uno de los principales fármacos usados para prevenir y reducir la lesión isquémica. El uso corriente de la aspirina suele ser en dosis bajas capaces de disminuir la agregación plaquetaria in vivo mediante su inhibición selectiva de la producción de tromboxano A2 en las plaquetas manteniendo la producción de prostaciclina en el endotelio.
Durante estos últimos años, nuestros estudios se han desarrollado sobre la base de que los efectos antiagregantes de la aspirina no sólo se explican por los mecanismos descritos anteriormente sino también a través de su acción sobre los neutrófilos. Nuestros estudios in vitro y ex vivo han demostrado que los neutrófilos aumentan los efectos anti agregantes que la aspirina produce sobre las plaquetas. Demostramos que la aspirina estimula la producción de óxido nítrico de los neutrófilos inhibiendo los efectos agregantes plaquetarios de la trombina, adrenalina y adenosín trifosfato.
Por otro lado, se ha estudiado extensamente el papel de los neutrófilos en los acontecimientos isquémicos en los que producen una lesión tisular debido a la liberación de proteasas, radicales libres del oxígeno y factor de necrosis tumoral-*. En un modelo agudo de isquemia/reperfusión en conejos, hemos demostrado cómo la aspirina es capaz de aumentar la producción de óxido nítrico por el neutrófilo proporcionando en este caso un efecto beneficioso de los neutrófilos en el infarto de miocardio. Sin embargo, se necesitan más estudios para comprobar los mecanismos de acción de la aspirina durante los fenómenos trombóticos y su efecto sobre las diferentes células del entorno vascular
INTRODUCCIÓN
El mejor conocimiento de los mecanismos de interacción de las células que componen el micro entorno vascular (plaquetas, neutrófilos, células endoteliales, músculo liso, monocitos, linfocitos, etc.) puede desvelar nuevos aspectos de la patogénesis de procesos vasculares como la aterosclerosis, la isquemia miocárdica y la disfunción endotelial.
La adhesión de las plaquetas al subendotelio, su agregación y reclutamiento, propician la formación de un trombo. En los últimos años, se ha demostrado que la trombosis vascular es un proceso en el que intervienen múltiples células, participando de manera directa no sólo las plaquetas, sino también otros elementos celulares como las células del endotelio vascular y elementos formes circulantes, como los neutrófilos. El papel de los neutrófilos en la formación y crecimiento del trombo es todavía controvertido.
FORMACIÓN DEL TROMBO
Cuando la continuidad endotelial en un vaso está interrumpida, o el endotelio es disfuncionante y ha perdido sus propiedades antitrombóticas, las plaquetas se adhieren a la pared endovascular. Para que se inicie el proceso de adhesión plaquetaria es preciso que estos elementos formes circulantes sean, en cierto modo, frenados. El mecanismo íntimo de este proceso de frenado es enormemente complejo y sólo parcialmente conocido en el momento actual. El inicio de la formación de un trombo cuando no existe continuidad endotelial se comprende mejor que cuando existe sólo disfunción endotelial o ante superficies artificiales como son las prótesis valvulares cardíacas. En estas dos últimas situaciones es posible que proteínas circulantes, como el fibrinógeno, sean adsorbidas por estas superficies (el endotelio disfuncionante o el material protésico) iniciándose así la interacción (y adhesión) plaquetaria.
En el proceso de adhesión intervienen factores que actúan desde la superficie lesionada o disfuncionante, bien frenando directamente las plaquetas circulantes o haciendo que éstas expresen proteínas frenadoras en su superficie, que comúnmente se engloban dentro del concepto de proteínas de adhesión. Entre estas proteínas frenadoras cabe destacar una familia de proteínas denominadas selectinas, de las que se han descrito tres miembros (E, L y P). La P-selectina se encuentra en los gránulos alfa de las plaquetas y también en los cuerpos de Palade de las células endoteliales.
La expresión en la superficie plaquetaria de la P-selectina se produce en el curso del proceso de degranulación trombocitaria inducido por múltiples factores como el colágeno, la adrenalina, el ADP, etc. La presencia de la P-selectina en la superficie de las plaquetas no sólo va a favorecer la interacción de la plaqueta con la pared vascular, sino también la interacción de estas células con los leucocitos. En este sentido, Newmann et al (10) han demostrado recientemente que la interacción de las plaquetas con leucocitos circulantes o adheridos induce la liberación por parte de éstos de distintas citocinas como interleucina 1ß o interleucina 8. Este efecto se inhibió bloqueando la P-selectina plaquetaria. En estudios previos realizados en pacientes con infarto agudo de miocardio, se ha demostrado una liberación cardíaca y sistémica de citocinas proinflamatorias. Estas citocinas, a su vez, podrían modular la respuesta inflamatoria local y sistémica asociada al infarto agudo de miocardio. Es decir, la interacción neutrófilo-plaqueta podría contribuir a la respuesta inflamatoria de los síndromes coronarios agudos.
Las plaquetas, al adherirse a la pared vascular (al endotelio, si éste es disfuncionante, o a la matriz sub endotelial, si hubo pérdida de continuidad endotelial) liberan agentes protrombóticos, vasoactivos y quimiotácticos para la práctica totalidad de las células circulantes de la sangre, lo que da lugar a la formación y crecimiento del trombo. La interacción entre la plaqueta y otros elementos celulares (incluidos otros trombocitos) se lleva a cabo a través de distintas proteínas de adhesión y agregación expresadas en la superficie de la