{"id":11712,"date":"2013-06-24T10:58:58","date_gmt":"2013-06-24T08:58:58","guid":{"rendered":"http:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=11712"},"modified":"2013-06-24T11:00:42","modified_gmt":"2013-06-24T09:00:42","slug":"necropsia-cancer-cuello-uterino","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/necropsia-cancer-cuello-uterino\/","title":{"rendered":"Hallazgos necr\u00f3psicos en mujeres con c\u00e1ncer de cuello uterino"},"content":{"rendered":"<h3 style=\"text-align: left;\"><b>Hallazgos necr\u00f3psicos en mujeres con c\u00e1ncer de cuello uterino<\/b><\/h3>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b>RESUMEN.<\/b><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Se realiz\u00f3 una investigaci\u00f3n retrospectiva, descriptiva y transversal de 260 mujeres fallecidas por c\u00e1ncer de cuello uterino en el Hospital Oncol\u00f3gico Interprovincial de Santiago de Cuba, desde el 2000 hasta el 2010, con el objetivo de analizar los protocolos necr\u00f3psicos y las historias cl\u00ednicas de las afectadas y contribuir al conocimiento de la historia natural del c\u00e1ncer del cuello uterino.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En la casu\u00edstica predominaron el grupo etario de 41-50 a\u00f1os, los carcinomas epidermoides (92,3%), los adenocarcinomas (5,3%) y la insuficiencia renal cr\u00f3nica como la causa directa de muerte (44,2%). As\u00ed mismo, 45% de estas f\u00e9minas tuvieron met\u00e1stasis a distancia y fue el h\u00edgado el sitio metast\u00e1sico prevalente (26,1%), seguido por ganglios remotos y pulm\u00f3n.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><!--more--><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b>Hallazgos necr\u00f3psicos en mujeres con c\u00e1ncer de cuello uterino<\/b><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Dr. Juan Antonio Guti\u00e9rrez Rodr\u00edguez. Especialista de primer grado en Oncolog\u00eda. Profesor Instructor Departamento de Cirug\u00eda. Facultad 1. Hospital Oncol\u00f3gico Docente Provincial \u201dConrado Ben\u00edtez Garc\u00eda\u201d. Santiago de Cuba. Abril. 2013.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Palabras clave: Autopsias, <b>Neoplasias del Cuello Uterino, neoplasias, mujeres<\/b><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b>ABSTRACT<\/b><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">A retrospective, descriptive and cross-sectional investigation of 260 women who died due to cervical cancer in the Interprovincial Oncological Hospital in Santiago de Cuba was carried out from 2000 to 2010, with the objective of analyzing the necropsy protocols and the medical records of the dead patients and to contribute to the knowledge of the natural history of the cervical cancer. The age group 41-50 year, the epidermoid carcinoma (92.3%), the adenocarcinoma (5.3%) and the chronic renal failure as the direct cause of death (44.2%) prevailed in the case material. Likewise, 45, 0% of these female patients had distant metastasis and it was the liver the prevalent metastatic site (26.1%), followed by remote lymph nodes and lung.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b>Key words<\/b>: Autopsies, cervical neoplasia, neoplasia, women<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b>INTRODUCCI\u00d3N.<\/b><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El c\u00e1ncer de cuello uterino ocupa el segundo lugar, por su frecuencia, entre los tipos de c\u00e1ncer de la mujer en todo el mundo, con un n\u00famero de casos al a\u00f1o que se estima en medio mill\u00f3n y unas 250 mil defunciones (1,2).El 80% de los casos aparece en pa\u00edses del llamado Tercer Mundo, donde constituye un problema de salud. Las cifras de incidencia var\u00edan de forma notable de un pa\u00eds a otro, incluso entre regiones de un mismo pa\u00eds y entre diferentes grupos sociales de un mismo pa\u00eds o regi\u00f3n.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Para ilustrar la afirmaci\u00f3n anterior recordaremos que la incidencia de la enfermedad en la poblaci\u00f3n blanca americana (USA) es de 2,5 casos por 100 mil mujeres, la incidencia entre las afro americanas es de 13,2 por 100 mil mujeres; en las inmigrantes hispanas en Estados Unidos la incidencia es de 16,2 por 100 mil mujeres, mientras que la comunidad vietnamita en Estados Unidos presenta una incidencia de 43 por 100 mil mujeres.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Entre pa\u00edses la incidencia se comporta de forma paralela al patr\u00f3n de desarrollo del pa\u00eds, report\u00e1ndose cifras tan elevadas como 83 por 100 mil mujeres en el nordeste de Brasil a menos de 3 por 100 mil mujeres en Israel y Estados Unidos( 3 ). Las cifras tan dispares en la incidencia de la enfermedad, se deben a que el c\u00e1ncer de cuello suele verse con m\u00e1s frecuencia en las capas m\u00e1s desprotegidas de la sociedad, donde priman patrones sexuales y reproductivos que favorecen la ocurrencia de la enfermedad; adem\u00e1s estos grupos sociales tienen menos acceso a la atenci\u00f3n m\u00e9dica y en particular a los programas de despistaje (4).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En los a\u00f1os cuarenta del pasado siglo la creaci\u00f3n del test de Papanicolau (prueba citol\u00f3gica) represent\u00f3 una verdadera revoluci\u00f3n en el diagn\u00f3stico precoz del c\u00e1ncer de cuello uterino, disminuyendo de forma dr\u00e1stica la incidencia y mortalidad en los pa\u00edses cuya poblaci\u00f3n tiene pleno acceso a los programas de despistaje y al tratamiento.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En la provincia canadiense de Columbia Brit\u00e1nica la incidencia de c\u00e1ncer de c\u00e9rvix ha disminuido en un periodo de 20 a\u00f1os de m\u00e1s de 30 por 100 mil mujeres en 1955 hasta menos de 5 por 100 mil mujeres en 1985. La mortalidad por este tipo de c\u00e1ncer disminuy\u00f3 en estados unidos en un 70% en comparaci\u00f3n con los a\u00f1os 40 del pasado siglo (5). Esto se ha logrado porque la realizaci\u00f3n de la prueba garantiza el diagn\u00f3stico oportuno de lesiones premalignas del cuello de \u00fatero, que al ser tratadas, evita la aparici\u00f3n de un c\u00e1ncer en el futuro; y los casos de c\u00e1ncer pueden ser diagnosticados en estadios precoces donde el tratamiento es efectivo y la posibilidad de curaci\u00f3n alta.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En los \u00faltimos a\u00f1os los avances en biolog\u00eda molecular, biolog\u00eda celular e inmunolog\u00eda han logrado desentra\u00f1ar ciertos misterios alrededor de la biolog\u00eda de c\u00e1ncer de cuello de \u00fatero. Se ha logrado determinar el papel de agentes biol\u00f3gicos como el Virus del Papiloma Humano (VPH) en la g\u00e9nesis de este tipo de c\u00e1ncer. La familia del Virus del Papiloma Humano (VPH) es una familia de ADN virus de los cuales m\u00e1s de 40 genotipos afectan el tracto anogenital produciendo un amplio espectro de enfermedades que va desde verrugas hasta c\u00e1nceres invasivos de Vulva, Vagina, Cuello de \u00datero y Pene. Cuando el virus coloniza el epitelio anogenital se acopla el ADN viral al ADN de la c\u00e9lula del hu\u00e9sped, se produce la s\u00edntesis de oncoprote\u00ednas virales E6 y E7 que provocan da\u00f1o en los genes supresores P53 y Rb (la mutaci\u00f3n o delecci\u00f3n de P53 es la anormalidad gen\u00e9tica m\u00e1s com\u00fan en el c\u00e1ncer). E6 y E7 son responsables de la inducci\u00f3n y el mantenimiento del fenotipo transformado del c\u00e1ncer de c\u00e9rvix. Actualmente se piensa que el Virus del Papiloma Humano (VPH) est\u00e1 involucrado en la g\u00e9nesis del 99% de los casos de c\u00e1ncer de cuello uterino (6,7). La tendencia actual respaldada por evidencias epidemiol\u00f3gicas y de laboratorio de Biolog\u00eda Molecular es considerar a la enfermedad secuela tard\u00eda de una infecci\u00f3n de transmisi\u00f3n sexual. Entre los grandes monopolios farmac\u00e9uticos se ha desatado una carrera desenfrenada por crear una vacuna contra la infecci\u00f3n por las cepas onc\u00f3genas del Virus del Papiloma Humano (VPH).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En Cuba, a pesar de existir desde 1967 un Programa de Diagn\u00f3stico Precoz de C\u00e1ncer de Cuello Uterino, la incidencia de la enfermedad es relativamente alta. El Hospital Oncol\u00f3gico de Santiago de Cuba, por estar enclavado en una de las regiones del pa\u00eds con mayor incidencia de este tipo de c\u00e1ncer, recibe cada a\u00f1o m\u00e1s de un centenar de nuevos casos de la enfermedad y cada a\u00f1o fallece un grupo de mujeres portadoras de c\u00e1ncer de cuello uterino, diagnosticadas muchas veces en estadios avanzados. En Cuba el c\u00e1ncer de cuello uterino fue la quinta causa de muerte en el a\u00f1o 2008 y es responsable de gran cantidad de a\u00f1os de vida potencialmente perdidos, (8) a pesar de la existencia del Programa y de los cuantiosos recursos que aporta el estado a la salud p\u00fablica en general y a este programa en particular.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">A pesar de los avances en el conocimiento de la patogenia de la enfermedad somos del criterio de que desde el punto de vista cl\u00ednico la enfermedad no ha sido<\/p>\n<p><!--nextpage--><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">suficientemente estudiada. Algunos autores plantean que esta entidad tiene un curso eminentemente local o loco regional y que raramente metatiza (9); pero en nuestra pr\u00e1ctica cl\u00ednica diaria vemos con frecuencia casos que evolucionan con met\u00e1stasis. Siendo escasos en la literatura los trabajos que tienen como base el estudio de series de necropsias de fallecidas con c\u00e1ncer de cuello uterino; nos propusimos realizar esta investigaci\u00f3n para contribuir al conocimiento de la Historia Natural de esta neoplasia<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b>MET\u00d3DICA.<\/b><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Se realiz\u00f3 un estudio retrospectivo, transversal y descriptivo que incluy\u00f3 a todas las pacientes fallecidas en nuestro centro desde el a\u00f1o 2000 hasta el a\u00f1o 2010 con el diagn\u00f3stico de c\u00e1ncer de cuello uterino, como \u00fanico criterio de inclusi\u00f3n que le fuera realizada la necropsia en nuestro centro. Se revisaron las historias cl\u00ednicas y los protocolos de necropsias. Se cre\u00f3 una base de datos utilizando la planilla electr\u00f3nica Excel, en ella recogimos las variables de inter\u00e9s: Causa B\u00e1sica de Muerte, Causa Directa de Muerte, Causa Indirecta de Muerte, seg\u00fan el Programa SARCAP (Sistema Automatizado de registro de Anatom\u00eda Patol\u00f3gica) (10). Adem\u00e1s se recogieron otras variables de inter\u00e9s para el trabajo como la edad, estadio cl\u00ednico, tipo histol\u00f3gico del tumor, presencia de met\u00e1stasis presencia o ausencia de infiltraci\u00f3n tumoral local o regional; sitio de las met\u00e1stasis. Se hicieron pruebas de dispersi\u00f3n y de tendencia central, se confeccionaron tablas de una y dos entradas, donde los resultados se expresan en cifras absolutas y en porciento.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b>CONTROL SEM\u00c1NTICO<\/b><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b>Causa Directa de muerte (CDM): <\/b>Enfermedad o estado patol\u00f3gico que produjo la muerte directamente. Debido a\/o como consecuencia de\u2026<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b>Causa Indirecta de muerte (DIM): <\/b>Causa, antecedente o estado morboso que produjo la causa arriba asignada, debido a, o como consecuencia de\u2026<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b>Causa B\u00e1sica de muerte (CBM): <\/b>La enfermedad o lesi\u00f3n que inici\u00f3 la cadena de acontecimientos patol\u00f3gicos que condujeron directamente a la muerte.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">(En c\u00e1ncer la causa b\u00e1sica de muerte coincide con el tipo histol\u00f3gico y la localizaci\u00f3n del tumor).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b>AN\u00c1LISIS Y DISCUSI\u00d3N<\/b>.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En la serie que presentamos, a trav\u00e9s del estudio de los resultados de las 260 necropsias, pretendemos ir develando la Historia Natural del c\u00e1ncer de cuello uterino, la edad, la relaci\u00f3n entre los diferentes tipos histol\u00f3gicos, las causas de muerte, la infiltraci\u00f3n directa a \u00f3rganos y tejidos adyacentes; la diseminaci\u00f3n metast\u00e1sica tanto a ganglios remotos como a \u00f3rganos y la frecuencia con que son metastatizados los diferentes \u00f3rganos,<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Tabla 1. Distribuci\u00f3n seg\u00fan grupos et\u00e9reos en una serie de 260 fallecidas por c\u00e1ncer de Cuello Uterino.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Grupo Et\u00e1reo \u2013 N\u00famero -%<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Hasta 30 a\u00f1os \u2013 9 &#8211; 3,46%<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">31-40 a\u00f1os \u2013 44 &#8211; 16,92%<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">41-50 a\u00f1os \u2013 78 &#8211; 30,00%<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">51 -60 a\u00f1os \u2013 77 &#8211; 29,61%<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">61-70 a\u00f1os \u2013 29 &#8211; 11,15%<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">71-80 a\u00f1os \u2013 14 &#8211; 5,38%<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">81-90 a\u00f1os \u2013 8 &#8211; 3,07%<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">+ 91 a\u00f1os \u2013 1 &#8211; 0,38%<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Total \u2013 260 &#8211; 100,00%<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En la tabla 1 se refleja la distribuci\u00f3n de la serie por grupos et\u00e9reos. Las d\u00e9cadas comprendidas entre 41 \u2013 50 a\u00f1os y 51-60 a\u00f1os fueron las m\u00e1s representadas con el 59,61% del total de la serie la media de edad fue de 50 a\u00f1os y los valores extremos fueron de 26 a\u00f1os y de 94 a\u00f1os. Esta distribuci\u00f3n por rango de edades coincide con reportes de la literatura internacional (11).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Tabla 2. Distribuci\u00f3n seg\u00fan tipo histol\u00f3gico en una serie de 260 fallecidas por c\u00e1ncer de cuello uterino.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Tipo Histol\u00f3gico \u2013 N\u00famero -%<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Carcinoma Epidermoide de C\u00e9lulas Grandes \u2013 101 &#8211; 38,84%<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Carcinoma Epidermoide de C\u00e9lulas Peque\u00f1as \u2013 76 &#8211; 29,23%<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Carcinoma Epidermoide Queratinizante \u2013 63 &#8211; 24,23%<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Adenocarcinoma \u2013 14 &#8211; 5,38%<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Carcinoma Indiferenciado \u2013 3 &#8211; 1,15%<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Carcinoma Microinvasor \u2013 2 &#8211; 0,76%<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Carcinoma de C\u00e9lulas Claras \u2013 1 &#8211; 0,38%<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Total \u2013 260 &#8211; 100,00%<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En la tabla 2 vemos la distribuci\u00f3n por tipos histol\u00f3gicos, que se corresponde con el criterio Causa B\u00e1sica de Muerte seg\u00fan el sistema SARCAP. Podemos observar que 240 fallecidas tuvieron Carcinoma Epidermoides (92,30% de la serie) se reportaron 14 Adenocarcinomas (5,38% de la serie). Estos resultados difieren de lo reportado en la literatura m\u00e9dica internacional pues se plantea que antiguamente los carcinomas epidermoides constitu\u00edan el 90% de los canceres de cuello uterino, la tendencia es a disminuir los epidermoides alrededor del 80% del total y a un aumento de los adenocarcinomas.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Lo anterior es explicado por la poca pericia de los cit\u00f3logos en el diagn\u00f3stico de las lesiones precursoras del adenocarcinoma de cuello uterino, adem\u00e1s la ubicaci\u00f3n endocervical del adenocarcinoma dificulta o demora el diagn\u00f3stico, por lo que la presencia de la histolog\u00eda adenocarcinoma hace que los programas de despistajes sean menos eficaces. En los pa\u00edses donde existen programas de despistaje, se reporta disminuci\u00f3n del porcentaje de carcinomas epidermoides y un aumento absoluto y relativo de la frecuencia de adenocarcinomas (12).Algunos autores atribuyen el aumento de la frecuencia de los adenocarcinoma al aumento del consumo de contraceptivos orales entre las mujeres j\u00f3venes (13,14).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><!--nextpage--><\/p>\n<p>Tabla 3. Causa Directa de Muerte en una serie de 260 fallecidas por c\u00e1ncer de cuello uterino<\/p>\n<table border=\"1\" cellspacing=\"0\" cellpadding=\"0\">\n<tbody>\n<tr>\n<td rowspan=\"2\" valign=\"top\" width=\"132\">Causa Directa<\/p>\n<p>De Muerte<\/td>\n<td colspan=\"8\" valign=\"top\" width=\"378\">\u00a0Estadio Clinico<\/td>\n<td rowspan=\"2\" valign=\"top\" width=\"53\">Total<\/td>\n<\/tr>\n<tr>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">Ia<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">Ib<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"38\">IIa<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">IIb<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">IIIa<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"57\">IIIb<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">IVa<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">IVb<\/td>\n<\/tr>\n<tr>\n<td valign=\"top\" width=\"132\">IRC<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">\u00a0&#8212;<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">\u00a012<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"38\">\u00a03<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">29<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">\u00a0&#8212;<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"57\">\u00a056<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">\u00a015<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">\u00a0&#8212;<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"53\">115<\/td>\n<\/tr>\n<tr>\n<td valign=\"top\" width=\"132\">ENT<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\"><b>\u00a0<\/b>1<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\"><b>\u00a0<\/b>4<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"38\"><b>\u00a0<\/b>3<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">16<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\"><b>\u00a0<\/b>1<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"57\">\u00a032<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\"><b>\u00a0<\/b>3<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\"><b>\u00a0<\/b>4<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"53\">\u00a064<\/td>\n<\/tr>\n<tr>\n<td valign=\"top\" width=\"132\">Sepsis<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\"><b>\u00a0<\/b>&#8212;<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\"><b>\u00a0<\/b>5<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"38\"><b>\u00a0<\/b>&#8212;<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\"><b>\u00a0<\/b>5<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\"><b>\u00a0<\/b>&#8212;<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"57\"><b>\u00a0<\/b>7<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\"><b>\u00a0<\/b>4<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">\u00a0&#8212;<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"53\">\u00a021<\/td>\n<\/tr>\n<tr>\n<td valign=\"top\" width=\"132\">TEP<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">\u00a01<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">\u00a02<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"38\">\u00a02<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">\u00a05<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">\u00a0&#8212;<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"57\">\u00a010<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">\u00a0&#8212;<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">\u00a0&#8212;<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"53\">\u00a020<\/td>\n<\/tr>\n<tr>\n<td valign=\"top\" width=\"132\">Otras nefropat\u00edas<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">\u00a0&#8212;<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">\u00a01<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"38\">\u00a0&#8212;<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">\u00a05<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">\u00a0&#8212;<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"57\">\u00a05<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">\u00a01<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">\u00a0&#8212;<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"53\">\u00a012<\/td>\n<\/tr>\n<tr>\n<td valign=\"top\" width=\"132\">Bronconeumon\u00eda<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">\u00a0&#8212;<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">\u00a01<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"38\">\u00a0&#8212;<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">\u00a01<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">\u00a0&#8212;<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"57\">\u00a05<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">\u00a02<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">\u00a0&#8212;<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"53\">\u00a09<\/td>\n<\/tr>\n<tr>\n<td valign=\"top\" width=\"132\">Otras<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">\u00a02<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">\u00a01<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"38\">\u00a0&#8212;<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">\u00a06<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">\u00a01<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"57\">\u00a06<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">\u00a03<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">\u00a0&#8212;<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"53\">\u00a019<\/td>\n<\/tr>\n<tr>\n<td valign=\"top\" width=\"132\">\u00a0Total<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">\u00a04<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">\u00a026<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"38\">\u00a08<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">67<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">\u00a02<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"57\">121<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">\u00a028<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"47\">\u00a04<\/td>\n<td valign=\"top\" width=\"53\">\u00a0160<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n<p>La Causa Directa de Muerte aparece relacionada con el Estadio Cl\u00ednico en la tabla 3. El Estadio Cl\u00ednico IIIb fue el m\u00e1s representado con 121 pacientes, que representa el 43,53% de la serie, seguido por el Estadio IIb con 67 pacientes, que se corresponde con el 25,76%. Los Estadios Ia, IIa y IIIa fueron los menos representados, esta distribuci\u00f3n coincide con lo reportado en otras series, y es l\u00f3gico pensar que en una serie de fallecidas deben primar los estadios avanzados (15).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En cuanto a la Causa Directa de Muerte la m\u00e1s frecuente fue la Insuficiencia Renal Cr\u00f3nica (IRC) en el 44,23% de los casos, esto se explica por la estrecha relaci\u00f3n anat\u00f3mica entre el cuello de \u00datero y las v\u00edas excretoras del ri\u00f1\u00f3n, por lo que precozmente el c\u00e1ncer de cuello infiltra o comprime estructuras del aparato urinario, provocando dilataci\u00f3n de las v\u00edas excretoras, ocasionando a la larga da\u00f1o del par\u00e9nquima renal con la subsiguiente IRC (16).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El llamado Status Terminal de la Enfermedad Neopl\u00e1sica, aparece como Causa Directa de Muerte en 64 pacientes, 24,61% del total de pacientes, esto est\u00e1 dado por el deterioro f\u00edsico causado por la progresi\u00f3n tumoral y la diseminaci\u00f3n metast\u00e1sica con el consiguiente fallo de \u00f3rganos. La sepsis aparece como CDM en 21 casos (8,07%); es conocido que la inmunodepresi\u00f3n que caracteriza a estos pacientes favorece la aparici\u00f3n de infecciones a cualquier nivel; la compresi\u00f3n y dilataci\u00f3n de las v\u00edas excretoras favorece la aparici\u00f3n de complicaciones s\u00e9pticas del aparato urinario y el encamamiento prolongado favorece la aparici\u00f3n de complicaciones infecciosas en el tracto respiratorio. Como Causa Indirecta de Muerte predominaron situaciones propias de la repercusi\u00f3n del tumor sobre el aparato urinario y que conllevaron al IRC, como la Hidronefrosis, la Pionefrosis, la Pielonefritis, seguida por situaciones ocasionadas por la actividad metast\u00e1sica<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Tabla 4. Sitio de las met\u00e1stasis en una serie de 260 necropsias de fallecidas por c\u00e1ncer de cuello uterino.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Sitio de la met\u00e1stasis \u2013 N\u00famero -%<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">H\u00edgado &#8211;\u00a0 68 &#8211;\u00a0 26,15%<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Ganglio Remoto &#8211;\u00a0 55 &#8211; 21,15%<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Pulm\u00f3n \u2013 43 &#8211; 16,53%<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Ri\u00f1ones \u2013 13 &#8211; 5,00%<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Hueso \u2013 10 &#8211; 3,84%<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Diafragma \u2013 9 &#8211; 3,46%<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Suprarrenal \u2013 8 &#8211; 3,07%<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Mesenterio \u2013 7 &#8211; 2,69%<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Coraz\u00f3n \u2013 5 &#8211; 1,92%<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Pericardio \u2013 5 &#8211; 1,92%<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Cerebro \u2013 4 &#8211; 1,53%<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Otros \u2013 15 &#8211; 5,76%<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Total \u2013 227 &#8211; &#8212;-<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los porcentajes se sacaron en base al total de casos de la serie 260 casos.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En la tabla 4. Aparecen reflejados los sitios de las met\u00e1stasis de la Serie de 260 fallecida, se encontr\u00f3 met\u00e1stasis a distancia en la necropsia de 117 fallecidas, varias presentaron m\u00e1s de una localizaci\u00f3n metast\u00e1sica. La met\u00e1stasis a H\u00edgado fue la m\u00e1s frecuente, vista en 68 fallecidas, 26,15% del total, seguida de la met\u00e1stasis a ganglios remotos 21,15%, Pulm\u00f3n 16,53%; Ri\u00f1ones 5,00%, hueso 3,84% del total.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los sitios de localizaci\u00f3n metast\u00e1sica menos frecuentes fueron: Grandes Vasos, Colon, Epipl\u00f3n y Bazo con 3 casos cada uno, seguido por P\u00e1ncreas 2 casos y la localizaci\u00f3n menos frecuente fue Tiroides con un solo caso. Algunas de estas localizaciones metast\u00e1sicas resultan raras, seg\u00fan los autores revisados, como es el caso de gl\u00e1ndula Tiroides como escenario metast\u00e1sico, lo que resulta excepcional, seg\u00fan Todd y colaboradores, solo se reportan 28 casos documentados de met\u00e1stasis en tiroides y no se reportan met\u00e1stasis tiroideas de un c\u00e1ncer de cuello uterino(17,18).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En forma general nuestros resultados discrepan de lo informado por otros autores, pues estos plantean que el c\u00e1ncer de cuello uterino rara vez metatiza, pues tiene un curso cl\u00ednico que se circunscribe a la pelvis (19) y en nuestra serie comprobamos que117 fallecidas, el 45% del total presentaron met\u00e1stasis a distancia. La totalidad de los autores consultados coinciden en afirmar que las localizaciones metast\u00e1sicas m\u00e1s frecuentes son: Pulm\u00f3n, Mediastino, Hueso e H\u00edgado en ese orden (20) nuestros resultados difieren de lo expresado por dichos autores. En Cuanto a las localizaciones menos frecuentes la literatura reporta: Bazo, Cerebro y Suprarrenal, en este punto tambi\u00e9n discordamos.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Tabla 5. Grupos Ganglionares remotos afectados por el tumor. En una serie de 260 fallecidas por c\u00e1ncer de cuello uterino.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Grupo Ganglionar \u2013 n\u00famero &#8211; %<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Peria\u00f3rtico Abdominal &#8211;\u00a0 24 &#8211; 9,23%<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Peria\u00f3rtico Abdominal y Tor\u00e1cico \u2013 15 &#8211; 5,76%<\/p>\n<p><!--nextpage--><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Mediastinales \u2013 6 &#8211; 2,30%<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">G. Hilio hep\u00e1tico \u2013 3 &#8211; 1,15%<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">G. Generalizados \u2013 2 &#8211; 0,76%<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">G. Mesent\u00e9ricos \u2013 2 &#8211; 0,76%<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Otros \u2013 3 &#8211; 1,15%<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Total \u2013 55 &#8211; &#8212;<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los porcentajes se sacaron en base al total de casos de la serie 260 casos<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En la tabla 5. Se reflejan los grupos ganglionares afectados por el tumor. Suele decirse en los ambientes acad\u00e9micos que el c\u00e1ncer cervicouterino tiene un curso ordenado y predecible, que desde su localizaci\u00f3n original el tumor infiltra las estructuras adyacentes, posteriormente se disemina a los ganglios regionales de la pelvis y luego invade grupos ganglionares remotos, primero los ganglios para a\u00f3rticos abdominales, luego los para a\u00f3rticos tor\u00e1cicos y de ah\u00ed invade otros sitios distantes.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En nuestra serie 55 pacientes tuvieron diseminaci\u00f3n metast\u00e1sica a ganglios remotos; el sitio ganglionar afectado con mayor frecuencia fue el para a\u00f3rtico abdominal, seguido por la toma de ambos grupos para a\u00f3rticos(abdominal y Tor\u00e1cico), con menor frecuencia fueron afectados los Ganglios mediastinales; los ganglios del hilio hep\u00e1ticos fueron afectados en 3 casos, 2 pacientes presentaron toma ganglionar generalizada, parecida a una hemopat\u00eda maligna y 2 tuvieron afectados los ganglios mesent\u00e9ricos.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Del total de 260 fallecidas en la necropsia se comprob\u00f3 actividad locorregional en 215 casos(82,69%), entendiendo como tal la infiltraci\u00f3n de un \u00f3rgano p\u00e9lvico aislado, carcinosis peritoneal o un plastr\u00f3n p\u00e9lvico tumoral capaz de englobar todos los \u00f3rganos de la pelvis, adem\u00e1s la afectaci\u00f3n de los grupos ganglionares regionales de la pelvis.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En 20 fallecidas se comprob\u00f3 met\u00e1stasis a distancia en ausencia de actividad tumoral locorregional, es decir hubo control de sitio tumoral primario, pero se mantuvieron focos tumorales distantes.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En 25 fallecidas no se detect\u00f3 la presencia de c\u00e1ncer de c\u00e9rvix locorregional ni distante; ellas seg\u00fan demostr\u00f3 la necropsia fallecieron por patolog\u00edas no relacionadas con el c\u00e1ncer directamente, 4 pacientes fallecieron por IRC causada por un plastr\u00f3n fibroso p\u00e9lvico post radioterapia, los dem\u00e1s casos fallecieron por Infarto Agudo del Miocardio, Hemorragia Cerebral, Peritonitis causada por la perforaci\u00f3n de una f\u00edstula rectal radi\u00f3gena. Otra caso se comprob\u00f3 en la necropsia que falleci\u00f3 por un segundo tumor, Neuroblastoma de la base del cr\u00e1neo, estando inactivo el c\u00e1ncer de cuello de \u00fatero.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b>CONCLUSIONES.<\/b><\/p>\n<ol style=\"text-align: justify;\">\n<li>El 92,30% de la serie estuvo constituida por carcinomas epidermoides y el 5,38% fue de Adenocarcinomas, esta relaci\u00f3n concuerda con estudios tradicionales pero difiere de lo que plantean los reportes recientes.<\/li>\n<li>Como Causas Directa e Indirecta de Muerte predomin\u00f3 la Insuficiencia Renal Cr\u00f3nica Obstructiva y otras situaciones provocadas por la acci\u00f3n del tumor sobre el aparato urinario<\/li>\n<li>El 45% de las fallecidas present\u00f3 met\u00e1stasis a distancia, rebatiendo el criterio de que este tipo de c\u00e1ncer rara vez metastatiza. El \u00f3rgano metastatizado con mayor frecuencia fue el H\u00edgado (26% del Total).<\/li>\n<li>La diseminaci\u00f3n ganglionar a distancia fue ordenada predecible. Las pacientes portadoras de c\u00e1ncer de cuello uterino habitualmente no mueren por las met\u00e1stasis sino por Insuficiencia renal, pero con met\u00e1stasis.<\/li>\n<\/ol>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b>BIBLIOGRAF\u00cdA.<\/b><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b><\/b><b>1.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 <\/b>Rodr\u00edguez Lundes, O. Pichardo Garc\u00eda R, Escamilla God\u00ednez. G Hern\u00e1ndez Valencia M.Estudio de la Patolog\u00eda citol\u00f3gica del c\u00e9rvix. Perinatol Reprod Hum; 23: 12-17 2009 [citado 8 Dic 2012]; 26(2). Disponible en: http:\/\/www.artemisaenlinea.org.mx\/acervo\/pdf\/perinatologia_reproduccion_humana\/Estudios%20de%20la%20patologia.pdf<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b>2.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 <\/b>Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Murray T, Thun M J. C\u00e1ncer Statictics. 2009. CA Cancer J Clin 2009; [citado 8 Dic 2012];26(2). Disponible en: <b>http:\/\/onlinelibrary.wiley.com\/doi\/10.3322\/caac.20006\/full.<\/b><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b><\/b><b>3.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 <\/b>Burke, Thomas W. and Charles Levenback 18B\/ Cancer de Cervix and Uterine Fondus. In Surgical Oncology. Contemporary. Principles and Practice. New York: McGrow-Hill, 2001 p 883-885.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b>4.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 <\/b>Almonte M, Murillo R, S\u00e1nchez GI, Jer\u00f3nimo J, Salmer\u00f3n J, Ferreccio C, et al. Nuevos paradigmas y desaf\u00edos en la prevenci\u00f3n y control del c\u00e1ncer de cuello uterino en Am\u00e9rica Latina. Salud p\u00fablica M\u00e9x 2010 [citado 8 Dic 2012]\u00a052\u00a0(6) Disponible en: <span style=\"text-decoration: underline;\">http:\/\/www.scielo.org.mx\/scielo.php?script=sci_arttext&amp;pid=S0036-36342010000600010<\/span>.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b>5.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 <\/b>Schink Julian C.. Cancer of Cervix, Vulva and Vagina. In Chang,AE et al.Oncology. An Evidence-Based Approach. New York: Springer, 2006: p 876-891.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b>6.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 <\/b>Masciello, V. Giordano A. Molecular Pathology of Gynecologic Cancer. in Giordano A,Bovicelli A,Kurman RJ.Molecular Genetics of Clinical Oncology New Jersey: Human Press, 2007 pag103-123.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b>7.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 <\/b>De Marchi Triglia,R. Metze K, Zeferino L C, Liliana A. L De Angelo Andrade. HPV in situ hibridization signal patterns as a marker for cervical intraepitelial neoplasic progresion. Gynecologic Oncology 2009; 112: 114-118.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b>8.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 <\/b>Ferr\u00e1 Torrez, T M; Estrada Abreu D R; Bermejo Bencomo V.<b> <\/b>Factores de riesgo medioambientales del c\u00e1ncer cervico uterino. Arch Med de Camag\u00fcey 2009 [citado 10 Feb 2013]; 13 (2 ) disponible en: http:\/\/www.amc.sld.cu\/amc\/2009\/Vol13n2\/pdf\/amc060209.pdf<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b>9.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 <\/b>P\u00e9rez Echemend\u00eda, M. C\u00e1ncer de Cervix En Su. Ginecolog\u00eda Oncol\u00f3gica Pelviana. Ciudad de la Habana: Editorial Ciencias M\u00e9dicas, 2012. p123-132.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b>10.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 <\/b>Hurtado de Mendoza Amat, Jos\u00e9. La Autopsia, Garant\u00eda de la calidad en medicina. La Habana: Ciencias M\u00e9dicas, 2011: 195 p.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b>11.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 <\/b>Hacker N. Friedlader Michael L F. Cancer Cervical. en Berek &amp; Hacker Oncolog\u00eda Ginecol\u00f3gica 5. ed. Phladelphia: Williams and Wilkins, 2010. p 341-395.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b>12.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 <\/b>Grases P. Adenocarcinoma de Cuello uterino y sus lesiones preinvasivas. Rev Obst Ginecol Venez 2010; 70 (2.): 112-115.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b>13.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 <\/b>Aguilar Salazar, A. Echeverr\u00eda Mu\u00f1oz E. Caracter\u00edsticas cl\u00ednico epidemiol\u00f3gicas del c\u00e1ncer de cuello uterino en la provincia de Tungurahua. Periodo 1997-2003. Oncolog\u00eda 2007:17(1-2). p.29-34.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b>14.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 <\/b>Sanaz Mamarzade, R P Farias-Eisner, S Berek J. Gynaecologic Cancer. in Cascielo DA. Manual of Clinical Oncology. 5 ed. Philadelphia: Williams and Wilkins. 2004.p255-263.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b>15.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 <\/b>Mart\u00ednez Pinillo, A; y otros An\u00e1lisis de los principales factores de riesgo relacionados con el c\u00e1ncer c\u00e9rv ico uterino en mujeres menores de 30 a\u00f1os. Rev Cubana Obstet Ginecol. 2010. [citado 8 Dic 2012]; 36 (1 ) Disponible<\/p>\n<p><!--nextpage--><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">en: http:\/\/scielo.sld.cu\/pdf\/gin\/v36n1\/gin08110.pdf<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b>16.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 <\/b>Jhingran A, et al. Cancers of the cervix, vulva and vagina. In: Abeloff MD, et al. Abeloff&#8217;s Clinical Oncology. 4. ed. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier; 2008: 1745\u22121765.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b>17.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 <\/b>Gonzlez, M; Carballo Gonz\u00e1lez N; Medina Mart\u00ednez J; Guerra Al\u00eda E. C\u00e1ncer de cervix. En Hern\u00e1n Cort\u00e9z-Funes Tratado de Oncolog\u00eda. Barcelona: Publicaciones Permayer. 2010. p 1069-1102.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b>18.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 <\/b>StevensTM, Richards AT, Bewtra Ch, Sharma P. Tumors Metastatic to Thyroid Neoplasms: A Case Report and Review of the Literature. Patholog Res Int 2011. [citado 8 Dic 2012]\u00a02011: 238693, March31 Disponible en: <b>http:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/pmc\/articles\/PMC3090057\/pdf\/PRI2011-238693.pdf.<\/b><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b><\/b><b>19.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 <\/b>Eifel P J, Berek J S, Markman M A. C\u00e1ncer de C\u00e9rvix, Vagina and Vulva. in de Vita V,Hellman S, Rosembrg S.Cancer Principles &amp; Practices of Oncology. Philadelphia: Lippincott Williams &amp; Wilkins, 2008:p. 1496-1542.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b>20.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 <\/b>Sol\u00eds C, J. Manejo del c\u00e1ncer c\u00e9rvico uterino avanzado. Rev chil obstet ginecol 2006[citado 8 Dic 2012]:71(5). Disponible en: http:\/\/www.scielo.cl\/scielo.php?script=sci_arttext&amp;pid=S0717-75262006000500010<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Hallazgos necr\u00f3psicos en mujeres con c\u00e1ncer de cuello uterino RESUMEN. 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