Resumen: <\/b>Durante los \u00faltimos a\u00f1os se han introducido en las gu\u00edas cl\u00ednicas recomendaciones sobre cambios en el estilo de vida para reducir el riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares. Una de ellas es la suplementaci\u00f3n diet\u00e9tica con esteroles vegetales. El objetivo de esta revisi\u00f3n es realizar un an\u00e1lisis de los \u00faltimos estudios sobre los efectos de los fitosteroles en el metabolismo humano, especialmente enfocado en el perfil lip\u00eddico, y se explican los mecanismos biol\u00f3gicos propuestos para esta acci\u00f3n.<\/p>\n
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Fitosteroles. Mecanismos biol\u00f3gicos y efectos metab\u00f3licos<\/b><\/p>\n
Juan Jos\u00e9 Delgado Moraleda.<\/p>\n
Estudiante de la Facultad de Medicina y Odontolog\u00eda. Universidad de Valencia (Espa\u00f1a).<\/p>\n
Palabras clave: esteroles vegetales, fitosteroles, riesgo cardiovascular, colesterol.<\/p>\n
Phytosterols: mechanisms of action and metabolic effects<\/b><\/p>\n
Abstract<\/b><\/p>\n
Last years, clinical guidelines have introduced lifestyle recommendations in order to reduce cardiovascular diseases risk. One of them is diet supplementation with vegetal sterols. The purpose of this review is to analyze last studies about phytosterols effects in human metabolism, specially focused on lipidic profile, and to explain proposed biological mechanisms for this action.<\/p>\n
Key Words: vegetal sterols, phytosterols, cardiovascular risk, cholesterol.<\/p>\n
Introducci\u00f3n<\/b><\/p>\n
Las enfermedades cardiovasculares son una de las principales causas de mortalidad en los pa\u00edses desarrollados. Por ello, toda medida preventiva o terap\u00e9utica que se refiera a ellas despierta un gran inter\u00e9s.<\/p>\n
En los \u00faltimos a\u00f1os se ha popularizado el consumo de productos que contienen fitoesteroles y es habitual que los pacientes consulten a su m\u00e9dico si \u00e9stos tienen alg\u00fan efecto positivo sobre su salud. Los estudios realizados han demostrado y tratado de cuantificar estos efectos.<\/p>\n
A continuaci\u00f3n nos ocuparemos de explicar el mecanismo de acci\u00f3n de estas sustancias y qu\u00e9 consecuencias tiene su consumo para el organismo humano.<\/p>\n
Mecanismo de acci\u00f3n<\/b><\/p>\n
Por el momento, los estudios realizados \u00fanicamente consiguen explicar el mecanismo de acci\u00f3n para obtener una reducci\u00f3n de los niveles de LDL-C. El resto de acciones todav\u00eda se desconoce c\u00f3mo tienen lugar.<\/p>\n
Para explicar la acci\u00f3n de los fitoesteroles en los niveles de LDL se han ido desarrollando diferentes teor\u00edas a lo largo de los a\u00f1os. A continuaci\u00f3n pasan a explicarse las m\u00e1s aceptadas.<\/p>\n
Los primeros descubrimientos<\/b><\/p>\n
El primer estudio al respecto fue publicado por Peterson et al. en 1951 (1). En \u00e9l se alimentaba a unos pollos con una dieta enriquecida en esteroles vegetales, esteroles animales o ambos. El resultado fue que se observ\u00f3 una disminuci\u00f3n en los niveles hep\u00e1ticos y plasm\u00e1ticos de colesterol en los pollos alimentados con esteroles vegetales.<\/p>\n
Poco despu\u00e9s, tambi\u00e9n en pollos, se demostr\u00f3 el efecto como factor protector de la arteriosclerosis (2). Y en seguida se realizaron estudios en humanos, que demostraron tambi\u00e9n una acci\u00f3n reductora de los niveles de colesterol total (3).<\/p>\n
Los descubrimientos sobre la composici\u00f3n de las micelas y otras teor\u00edas anteriores a la bioqu\u00edmica celular<\/b><\/p>\n
El colesterol presente en la luz intestinal tiene dos or\u00edgenes. Por un lado est\u00e1 el colesterol end\u00f3geno procedente de las v\u00edas biliares. Por otro lado est\u00e1 el colesterol de origen ex\u00f3geno procedente de la dieta.<\/p>\n
Lo primero que se demostr\u00f3 es que el colesterol de origen end\u00f3geno se absorbe mucho m\u00e1s que el colesterol ex\u00f3geno. Esto se debe a que el colesterol end\u00f3geno se encuentra en una forma libre, capaz de incorporarse a las micelas que son absorbidas por la mucosa intestinal. En cambio, el colesterol administrado en la dieta est\u00e1 esterificado, por lo que debe ser fragmentado por esterasas para que pueda incorporarse a las micelas, lo que implica una menor absorci\u00f3n intestinal (4).<\/p>\n
Esto llev\u00f3 a la hip\u00f3tesis de que, dado que los esteroles vegetales imped\u00edan la absorci\u00f3n de los dem\u00e1s esteroles, deb\u00edan de alguna manera desplazar al colesterol de las micelas, consiguiendo as\u00ed una menor absorci\u00f3n. Este fen\u00f3meno hoy en d\u00eda se ha demostrado como cierto molecularmente (5), aunque ya hace muchos a\u00f1os un estudio en animales lo suger\u00eda. En dicho estudio (6) se tomaron ratas y se dividieron en dos grupos. A las de uno de ellos se les administr\u00f3 \u00fanicamente colesterol y a las del otro se les dio colesterol con esteroles vegetales. Estudiando la fase micelar de su contenido intestinal se vio que el contenido de colesterol en las micelas era inferior en las ratas del grupo al que se le hab\u00edan dado tambi\u00e9n esteroles vegetales.<\/p>\n
Por tanto, de acuerdo con este mecanismo, se postul\u00f3 (7) que para que la absorci\u00f3n de colesterol se viera disminuida, la administraci\u00f3n de fitosteroles deb\u00eda ser simult\u00e1nea a la ingesta de grasas animales.<\/p>\n
Sin embargo, a\u00f1os m\u00e1s tarde, un estudio (8) demostr\u00f3 que esta hip\u00f3tesis no era cierta. En este estudio se administraron 2,5 gramos de esteroles diarios a dos grupos de pacientes. A uno de los grupos se le dieron en una \u00fanica toma, mientras que en el otro se decidi\u00f3 repartir en tres tomas. El resultado fue el mismo en ambos grupos. Esto llevo a que los propios autores del estudio defendieran que deb\u00eda existir alg\u00fan mecanismo, adem\u00e1s del modelo de micelas, por el cual el efecto de los fitoesteroles permaneciera horas despu\u00e9s de su administraci\u00f3n.<\/p>\n
No obstante, otras investigaciones revelaron un mayor efecto de los esteroles vegetales cuando, previamente a su administraci\u00f3n, se hab\u00eda producido un est\u00edmulo que llevara a la liberaci\u00f3n de bilis, como la ingesta de grasa o prote\u00ednas. En un estudio (9) se administraron dos bebidas con esteroles y diferentes proporciones de otras grasas y se vio que las concentraciones plasm\u00e1ticas de colesterol total y LDL-C disminu\u00edan significativamente en ambos casos, independientemente del contenido en grasa de las bebidas. Sin embargo, este descenso era mucho mayor si se tomaban los esteroles vegetales despu\u00e9s de una comida en la que hubiera grasas o prote\u00ednas. Los autores de este estudio dedujeron que es necesaria la presencia de bilis o secreci\u00f3n pancre\u00e1tica para que los esteroles puedan realizar plenamente su efecto, pues deben pasar de su forma esterificada a su forma libre.<\/p>\n
Tambi\u00e9n en estos a\u00f1os se hicieron<\/p>\n
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estudios sobre el efecto diferencial de la administraci\u00f3n de esteroles en diferentes estados. Grundy et al. (10) descubrieron que\u00a0 la inhibici\u00f3n de la absorci\u00f3n intestinal de colesterol se ve\u00eda aumentada si los esteroles se administraban en soluci\u00f3n micelar en lugar de en polvo en suspensi\u00f3n. Posteriormente, se realizaron muchos estudios semejantes que confirmaron estos hallazgos.<\/p>\n
Otro hallazgo de esta \u00e9poca fue considerar los diferentes efectos de la administraci\u00f3n de esteroles en forma libre o en forma esterificada. Mattson et al. (11) observaron una disminuci\u00f3n en la absorci\u00f3n de colesterol superior al 9% cuando los sujetos hab\u00edan tomado esteroles libres en comparaci\u00f3n con los individuos que hab\u00edan tomado esteroles esterificados.<\/p>\n
Esto lleva a una confrontaci\u00f3n, pues los fitosteroles que m\u00e1s efecto tienen son los que se administran libres, mientras que los que son m\u00e1s liposolubles y por tanto m\u00e1s f\u00e1ciles de incorporar a los alimentos funcionales son los esterificados. Estos esteroles esterificados deber\u00e1n ser hidrolizados enzim\u00e1ticamente para quedar libres, poder ser incorporados a las micelas y actuar.<\/p>\n
Esta hidr\u00f3lisis es realizada por enzimas presentes en la bilis y en las secreciones pancre\u00e1ticas y tiene lugar en la porci\u00f3n distal del duodeno. Por ello, pacientes a los que se haya realizado una ileostom\u00eda de esa regi\u00f3n presentar\u00e1n una menor hidr\u00f3lisis de estas enzimas, como se ha demostrado en estudios realizados sobre pacientes ileostomizados (12).<\/p>\n
La industria farmac\u00e9utica y alimentaria ha encontrado recientemente varias soluciones a este problema, como a\u00f1adir un agente de emulsi\u00f3n (13) o micronizar (14) los esteroles vegetales. Con estos dos m\u00e9todos se han conseguido resultados similares a los conseguidos con esteroles libres y se pueden incorporar con mayor facilidad a los alimentos.<\/p>\n
La era celular<\/b><\/p>\n
Adem\u00e1s de los mecanismos indicados en el apartado anterior, el desarrollo de la biolog\u00eda molecular en la segunda mitad del siglo XX permiti\u00f3 el desarrollo de nuevas teor\u00edas al respecto. Ya en los a\u00f1os cincuenta se supon\u00eda la existencia de un transportador de colesterol en la membrana luminal de los enterocitos (15), que no fue demostrado hasta tres d\u00e9cadas m\u00e1s tarde. El estudio de este transportador permiti\u00f3 descubrir que el transporte de colesterol al interior del enterocito es saturable, mientras que no sucede as\u00ed con los esteroles vegetales. Esto llev\u00f3 a los investigadores a concluir que el transporte competitivo no es un mecanismo por el cual los esteroles vegetales consigan una reducci\u00f3n de los niveles de LDL-C ni de colesterol total (16).<\/p>\n
Otro mecanismo que se ha sugerido es que los esteroles vegetales interfieren con la incorporaci\u00f3n del colesterol a los quilomicrones. Este proceso requiere una esterificaci\u00f3n de los esteroles en el citoplasma de los enterocitos. Esta reacci\u00f3n es catalizada por la encima ACAT2.<\/p>\n
Las investigaciones realizadas han visto que una inhibici\u00f3n de esta enzima implica una disminuci\u00f3n de los niveles de colesterol total y de LDL-C. Esto se estudi\u00f3 en primer lugar in vitro (17) y posteriormente in vivo en animales, pero usando sustancias que se sab\u00eda que eran inhibidoras de esta enzima, no fitoesteroles (18).<\/p>\n
M\u00e1s adelante se consigui\u00f3 demostrar in vitro en c\u00e9lulas de adenocarcinoma colorrectal que la actividad de la ACAT2 puede ser modificada en funci\u00f3n de cu\u00e1l sea el sustrato que sobre el que act\u00faa. Tambi\u00e9n se consigui\u00f3 demostrar que la actividad de la HMG-CoA reductasa se ve disminuida por la presencia de los fitosteroles (19).<\/p>\n
La era de los transportadores<\/b><\/p>\n
El conocimiento avanzado de la gen\u00f3mica y de la prote\u00f3mica ha permitido caracterizar molecularmente los transpotadores y las enzimas implicados en todos estos procesos.<\/p>\n
Uno de estos complejos moleculares est\u00e1 formado por las enzimas anexina2\/caveolina1 (ANXA2\/CAV1), implicado en el transporte del colesterol desde la luz intestinal a las vacuolas intracelulares de los enterocitos. Seg\u00fan se ha demostrado (29), ANXA2 puede ser inhibido por fitoesteroles, lo que reduce el transporte de colesterol al torrente circulatorio.<\/p>\n
Tambi\u00e9n se ha descubierto recientemente la existencia de transportadores que expulsan colesterol desde el interior del enterocito a la luz intestinal (21). Estos transportadores reciben el nombre de ABCG5 y ABCG8.<\/p>\n
Estos transportadores est\u00e1n regulados por el receptor hep\u00e1tico X, el cual se ha intentado estimular para conseguir aumentar la secreci\u00f3n de colesterol a la luz intestinal.<\/p>\n
Los intentos de estimular este receptor no han tenido \u00e9xito hasta la fecha porque la activaci\u00f3n sist\u00e9mica de este receptor da lugar a un aumento de la s\u00edntesis hep\u00e1tica de \u00e1cidos grasos (22) y al desarrollo de esteatosis (23).<\/p>\n
Los \u00faltimos estudios al respecto est\u00e1n intentando estimular localmente a este receptor y los resultados conseguidos son muy esperanzadores (24). Incluso existen estudios que han conseguido demostrar que en ciertas condiciones los fitosteroles pueden activar directamente este receptor en los enterocitos (25).<\/p>\n
El hecho de que los fitosteroles puedan actuar como agonistas de estos receptores de forma local y no sist\u00e9mica se ve reforzado por el resultado de algunos estudios que han visto que los esteroles disminuyen las concentraciones s\u00e9ricas de triglic\u00e9ridos (26). Esto es coherente con una estimulaci\u00f3n local de los citados receptores y es justamente lo contrario de lo que deber\u00eda suceder si la estimulaci\u00f3n fuera sist\u00e9mica.<\/p>\n
Otro mecanismo que se ha propuesto recientemente es el de una expulsi\u00f3n activa de colesterol desde el torrente circulatorio a la luz intestinal a trav\u00e9s de los enterocitos, que podr\u00eda despu\u00e9s reabsorberse seg\u00fan el modelo de micelas, ya explicado. Por tanto, los fitosteroles de la dieta, al interferir el transporte de colesterol desde la luz intestinal a la sangre, como ya se ha descrito anteriormente, podr\u00edan inhibir parcialmente este ciclo.<\/p>\n
Adem\u00e1s, seg\u00fan han mostrado los estudios los fitosteroles pueden estimular la excreci\u00f3n de colesterol por esta v\u00eda. En un trabajo desarrollado por Brufau et al. se ha visto que ratones que segu\u00edan una dieta rica en fitosteroles mostraban una mayor cantidad de colesterol en las heces y la excreci\u00f3n de colesterol no perteneciente a sales biliares se multiplicaba por 6.<\/p>\n
Efectos\u00a0 sobre la concentraci\u00f3n de LDL<\/b><\/p>\n
Las gu\u00edas cl\u00ednicas m\u00e1s relevantes del mundo destacan la importancia de las intervenciones diet\u00e9ticas para el control de los niveles de LDL-C. Concretamente, el Programa de Educaci\u00f3n Nacional sobre el Colesterol de Estados Unidos defiende que la ingesta de 2 gramos de esteroles o estanoles en<\/p>\n
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el contexto de una dieta sana pobre en \u00e1cidos grasos saturados supone una reducci\u00f3n de los niveles de LDL-C del 10% (27).<\/p>\n
Un metaan\u00e1lisis realizado recientemente en el que se tomaron datos de 170.000 pacientes participantes en 26 estudios ha demostrado que la reducci\u00f3n de cada mmol \/ L de LDL-C tiene importantes consecuencias para el riesgo de padecer accidentes cardiovasculares no mortales. Concretamente, este metaan\u00e1lisis se\u00f1ala que una reducci\u00f3n de 1 mmol \/ L de LDL-C implica una disminuci\u00f3n de los accidentes de un 22%, mientras que 2 mmol \/ L comportan un descenso del 40% y 3 mmol \/ L significan una reducci\u00f3n del 50% (28).<\/p>\n
Los alimentos enriquecidos en esteroles o estanoles vegetales han demostrado una disminuci\u00f3n de los niveles de LDL-C, seg\u00fan muestran los resultados de 4 metaan\u00e1lisis realizados hasta la fecha sobre este hecho (29,30,31,32). Adem\u00e1s, se ha demostrado que esta disminuci\u00f3n no es transitoria, sino estable en el tiempo, como demuestran los resultados de un estudio que se prolong\u00f3 durante 85 semanas (33).<\/p>\n
No obstante, los 4 metaan\u00e1lisis a los que se ha hecho referencia anteriormente mostraban una relaci\u00f3n dosis-respuesta no linear.<\/p>\n
Sin embargo, otro estudio m\u00e1s reciente llevado a cabo por Mensik et al. (34) ha puesto de manifiesto una relaci\u00f3n lineal. Comparado con el grupo control, la administraci\u00f3n de 3, 6 o 9 g al d\u00eda de estanoles consegu\u00eda una reducci\u00f3n de 7,5, 12 y 17,4% de los niveles de colesterol respectivamente.<\/p>\n
Estos resultados se ven corroborados por otro estudio realizado por Gylling et al. (35) en el que la administraci\u00f3n de 8,8 gramos diarios de estanoles consigui\u00f3 una disminuci\u00f3n del 17,4% de las concentraciones de LDL-C.<\/p>\n
Por tanto, seg\u00fan estos estudios, un consumo de estanoles por encima de los niveles recomendados por la asociaci\u00f3n estadounidense anteriormente indicada, se acompa\u00f1ar\u00eda de un descenso proporcional en los niveles de LDL-C plasm\u00e1tico. As\u00ed lo demuestra el metaan\u00e1lisis realizado por Musa et al.(36) en el que se recogieron los resultados de un total de 113 publicaciones y un estudio todav\u00eda no publicado, en el que se recogen resultados de un descenso m\u00e1ximo de las concentraciones de LDL-C del 16,4% tras la administraci\u00f3n de estanoles y del 8,3% tras la administraci\u00f3n de esteroles.<\/p>\n
Seg\u00fan los estudios (37), para mantener estos efectos en el tiempo es necesario la administraci\u00f3n frecuente. Es decir, los efectos de la ingesta de esteroles y estanoles en la dieta se pueden mantener en el tiempo siempre que se mantenga tambi\u00e9n la administraci\u00f3n de estos agentes.<\/p>\n
Adem\u00e1s, tambi\u00e9n se han realizado estudios que ponen de relieve la importancia de administrar estas sustancias durante o despu\u00e9s de las principales comidas del d\u00eda, pues \u00e9stas son las que contienen mayor cantidad de grasas. As\u00ed, un estudio realizado por Abunweis et al. (6) muestra que el consumo \u00fanicamente durante o despu\u00e9s del desayuno no consigue disminuir las concentraciones de LDL-C, mientras que su toma durante o despu\u00e9s el almuerzo o la cena s\u00ed que consegu\u00eda disminuir estos niveles.<\/p>\n
Con respecto a las diferencias entre la administraci\u00f3n de esteroles o estanoles, los estudios muestran que el efecto de ambos es el mismo (38). Sin embargo, la concentraci\u00f3n de esteroles en determinadas comidas es 10 veces superior comparado con la de estanoles. Adem\u00e1s, la absorci\u00f3n de esteroles es del 5% mientras que la de estanoles es del 1%.<\/p>\n
Efectos sobre otros l\u00edpidos plasm\u00e1ticos diferentes del LDL-C<\/b><\/p>\n
Sobre el HDL<\/b><\/p>\n
Los efectos de la ingesta de fitoesteroles sobre los niveles de HDL no se conocen con certeza. Hay muchos estudios cl\u00e1sicos que afirman que los fitoesteroles no los modifican, mientras que algunos estudios m\u00e1s recientes defienden que podr\u00edan conseguir un aumento del colesterol HDL de entre un 5 y un 11% (39).<\/p>\n
No obstante, en muchos de estos estudios los incrementos en el colesterol HDL puede que se deban a la introducci\u00f3n de cambios en el estilo de vida, como la introducci\u00f3n de la pr\u00e1ctica deportiva en la rutina diaria (40).<\/p>\n
Por otro lado, existen estudios cl\u00e1sicos realizados en ni\u00f1os con hipercolesterolemia familiar que afirman que en este caso los fitoesteroles pueden provocar una disminuci\u00f3n de los niveles de HDL-C.<\/p>\n
Sobre este mismo tema, un estudio m\u00e1s reciente realizado por Naumann et al. (41) ha comparado la influencia de administraci\u00f3n de fitoesteroles en dos grupos de pacientes con diferentes niveles de HDL-C basal. Se ha observado que se ha producido un aumento en los niveles de HDL-C en los pacientes cuyo nivel basal era bajo y un descenso en aqu\u00e9llos cuyo nivel basal era alto.<\/p>\n
Otros estudios han pretendido ir m\u00e1s all\u00e1 e intentar averiguar qu\u00e9 fracci\u00f3n de HDL-C se ve modificada por la introducci\u00f3n de fitoesteroles en la dieta. En este aspecto, destaca un estudio realizado en 2006 en el que participaron 21 pacientes con dislipemia y un moderado sobrepeso. En \u00e9l se vio que 4 semanas de dieta con esteroles supon\u00edan un aumento del HDL2 y una disminuci\u00f3n del HDL3 (42).<\/p>\n
En cualquier caso, parece ser que los efectos de los fitoesteroles sobre los niveles de colesterol son m\u00e1s marcados en aquellos pacientes con gran ingesta en la dieta de colesterol, otras grasas o hidratos de carbono (43).<\/p>\n
Sobre los triglic\u00e9ridos<\/b><\/p>\n
La mayor\u00eda de los estudios indican que no existe efecto de los fitoesteroles sobre los niveles de triglic\u00e9ridos. No obstante, algunos estudios indican que en determinados pacientes se podr\u00eda conseguir una disminuci\u00f3n de los niveles de triglic\u00e9ridos de hasta el 9% (44), especialmente si estos pacientes ten\u00edan niveles basales de triglic\u00e9ridos elevados.<\/p>\n
Sobre el VLDL<\/b><\/p>\n
De la misma forma que para el HDL, la mayor\u00eda de los estudios indican que las concentraciones s\u00e9ricas no cambian con la administraci\u00f3n de\u00a0 esteroles. Sin embargo, hay otros que muestran un descenso significativo en los pacientes que toman esteroles con respecto al grupo control (15).<\/p>\n
Posible explicaci\u00f3n de las diferencias entre los estudios<\/b><\/p>\n
Como una posible explicaci\u00f3n a las diferencias encontradas entre los distintos grupos de individuos, se ha estudiado la influencia de los subtipos de apoE.<\/p>\n
Para ello se tom\u00f3 una muestra de 217 individuos: 26 portaban el alelo E2, 51 portaban el alelo E4 y 130 eran homocigotos para E3. Tras 4 semanas\u00a0 de dieta pobre en grasas y colesterol y 5 semanas de administraci\u00f3n de esteroles o placebo, obtuvieron los siguientes resultados (45). Los niveles de triglic\u00e9ridos s\u00f3lo descendieron en los pacientes con el alelo E2; los niveles de<\/p>\n
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LDL-C y colesterol total bajaron s\u00f3lo en los pacientes con los alelos E2 y E3. En cambio, no se observaron variaciones estad\u00edsticamente significativas en los pacientes portadores del alelo E4.<\/p>\n
Sobre las apolipoprote\u00ednas<\/b><\/p>\n
Existen dos apolipoprote\u00ednas que resulten de inter\u00e9s en este estudio. La apolipoprote\u00edna B, cuya concentraci\u00f3n se ha relacionado con riesgo aterog\u00e9nico, y la apolipoprote\u00edna AI.<\/p>\n
Seg\u00fan los estudios actuales, los fitoesteroles consiguen un descenso de la apoB semejante al obtenido en los niveles de LDL-C. En cambio, en lo que se refiere a la apoAI no encuentran cambios significativos (46).<\/p>\n
El resultado es que se consigue un descenso de la relaci\u00f3n apoB \/ apoAI, lo cual se asocia a una disminuci\u00f3n del riesgo cardiovascular (47).<\/p>\n
Efectos sobre la funci\u00f3n endotelial<\/b><\/p>\n
En cultivos celulares en vasos obtenidos de ratones se ha visto una disminuci\u00f3n del crecimiento y proliferaci\u00f3n de la capa muscular. Tambi\u00e9n se ha visto un aumento de la liberaci\u00f3n de prostaciclina al administrar fitoesteroles. En caso de que esto sucediera tambi\u00e9n in vivo, significar\u00eda una vasodilataci\u00f3n y una disminuci\u00f3n de la agregaci\u00f3n plaquetar (48).<\/p>\n
En un estudio (49) realizado en animales se observ\u00f3 una dilataci\u00f3n de la aorta de los ratones a los que se hab\u00eda alimentado con fitoesteroles que no exist\u00eda en los que formaban parte del grupo control. Sin embargo, en este mismo estudio no se evidenciaron cambios en las concentraciones plasm\u00e1ticas de colesterol en los ratones. Tambi\u00e9n debe tenerse en cuenta la dosis administrada por kilogramo de peso. Si se tiene en cuenta este factor, el consumo es 100 veces mayor a los 2 gramos diarios que se suele administrar a los pacientes.<\/p>\n
En humanos se han hecho numerosos estudios para tratar de averiguar si los fitoesteroles ejercen alguna influencia en el endotelio vascular. Aunque algunos estudios indican variaciones del tama\u00f1o o de la elasticidad de los vasos. No obstante, ninguno de estos trabajos ha alcanzado resultados estad\u00edsticamente significativos, por lo que no se puede afirmar que los fitoesteroles ejerzan efecto alguno sobre el endotelio vascular humano in vivo.<\/p>\n
Efecto como antioxidantes<\/b><\/p>\n
En cultivos celulares se ha realizado un estudio en el que se ha visto que la administraci\u00f3n de fitoesteroles disminuye la producci\u00f3n de radicales libres por los macr\u00f3fagos, con lo que se conseguir\u00eda un efecto antioxidante (51).<\/p>\n
A este respecto, se realiz\u00f3 un estudio (52) en el que se tomaron queratinocitos y se sustituy\u00f3 en ellos el colesterol de las membranas celulares por esteroles vegetales. A continuaci\u00f3n, se someti\u00f3 a estos queratinocitos a la acci\u00f3n de un grupo de productos de peroxidaci\u00f3n lip\u00eddica cuya formaci\u00f3n es inducida por los rayos ultravioleta A. Los resultados mostraron un descenso o un aumento del da\u00f1o oxidativo en funci\u00f3n del esterol vegetal empleado.<\/p>\n
Las limitaciones de este experimento son muchas. Por un lado, se someti\u00f3 a los queratinocitos a la acci\u00f3n de un \u00fanico tipo de radicales libres inducidos por radiaci\u00f3n UVA. Por otro lado, los resultados fueron muy diferentes seg\u00fan el esterol empleado.<\/p>\n
En modelos animales, existe un estudio reciente (53) que concluye los fitoesteroles aumentan las defensas de los ratones contra los radicales libres, adem\u00e1s de mejorar su perfil lip\u00eddico. Como consecuencia de ambos efectos, se conseguir\u00eda una disminuci\u00f3n del riesgo de enfermedad cardiovascular.<\/p>\n
En humanos no se ha conseguido demostrar ning\u00fan efecto antioxidante ni en pacientes con dislipemia tratada con estatinas (54) ni en pacientes con s\u00edndrome metab\u00f3lico (55), pese a que se han intentado monitorizar diferentes marcadores de estr\u00e9s oxidativo, como las concentraciones de LDL oxidado o la prote\u00edna C reactiva de alta sensibilidad (56).<\/p>\n
Efecto sobre la estabilidad de las membranas celulares<\/b><\/p>\n
Los estudios en animales (57), concretamente ratas, han demostrado que la incorporaci\u00f3n de fitosteroles a las membranas de los eritrocitos hacen aumentar su fragilidad y por tanto favorecen su rotura.<\/p>\n
Estudios realizados in vitro sobre c\u00e9lulas humanas, semejantes a los indicados en animales, muestran que no existe un aumento de la fragilidad celular (58).<\/p>\n
Los estudios en humanos in vivo tampoco muestran resultados estad\u00edsticamente significativos. Por ejemplo, se realiz\u00f3 un estudio (59) en 41 pacientes hipercolesterol\u00e9micos con tratamiento estable con estatinas. Se dividi\u00f3 a estos pacientes en tres grupos: al primero se le administr\u00f3 margarina enriquecida en esteroles; al segundo, margarina enriquecida en estanoles; al tercero, margarina control. En ninguno de los tres grupos se observaron diferencias estad\u00edsticamente significativas de fragilidad de los eritrocitos en relaci\u00f3n con los otros dos.<\/p>\n
Efecto en la coagulaci\u00f3n y la agregaci\u00f3n plaquetar<\/b><\/p>\n
Seg\u00fan los actuales estudios no se puede concluir que los fitoesteroles afecten a la coagulaci\u00f3n ni a la agregaci\u00f3n plaquetar. Los diferentes estudios realizados arrojan resultados contradictorios.<\/p>\n
Por ejemplo, hay estudios que sugieren un aumento del fibrin\u00f3geno (60); otros concluyen que los niveles de fibrin\u00f3geno no cambian con la administraci\u00f3n de fitoesteroles (17); otros han visto una disminuci\u00f3n de los niveles de Inhibidor de la Activaci\u00f3n del Plasmin\u00f3geno tipo 1, lo cual no se ve necesariamente acompa\u00f1ado de cambios en las concentraciones de fibrin\u00f3geno (61).<\/p>\n
Efectos sobre los marcadores de inflamaci\u00f3n<\/b><\/p>\n
Aunque ya se ha tratado la influencia de los fitoesteroles sobre algunos marcadores de inflamaci\u00f3n, como la PCR, en este apartado se tratar\u00e1 su influencia en los niveles de interleucinas proinflamatorias.<\/p>\n
Se ha evidenciado la influencia de los fitoesteroles en la liberaci\u00f3n de citocinas en las c\u00e9lulas mononucleares en sangre perif\u00e9rica en pacientes sanos y con esclerosis m\u00faltiple (62). As\u00ed, se ha visto que en pacientes sanos aumentan la interleucina 10, mientras que reducen los niveles de TNF-alfa, siendo ambos factores proinflamatorios. En pacientes con esclerosis m\u00faltiple no se ha evidenciado efecto sobre la interleucina 10, mientras que s\u00ed se ha visto un descenso en la liberaci\u00f3n de interleucina 12.<\/p>\n
Efecto sobre las vitaminas<\/b><\/p>\n
En un estudio (63) realizado sobre 72 pacientes a los que se administr\u00f3\u00a0 zumo de naranja enriquecido con esteroles vegetales y zumo de naranja control se evidenci\u00f3 un descenso significativo de los niveles de colesterol total y LDL. Sin embargo, los niveles de \u00e1cido<\/p>\n
<\/p>\n
f\u00f3lico y vitamina B12 aumentaron significativamente.<\/p>\n
En cuanto a los efectos sobre los carotenos, un metaan\u00e1lisis (64) ha demostrado descensos en el licopeno y en los alfa y beta carotenos. No obstante, en el mismo estudio sugieren que parte de este descenso puede deberse a una reducci\u00f3n de la absorci\u00f3n intestinal de la prote\u00edna transportadora de estos carotenos, que no es otra que el LDL. En cuanto a las vitaminas A y D, no se observaron variaciones.<\/p>\n
Con respecto a los posibles efectos sobre la vitamina K, de nuevo los resultados var\u00edan seg\u00fan los estudios. Mientras unos (65) muestran una disminuci\u00f3n de las concentraciones de vitamina K dependiente de la cantidad de fitoesteroles administrada, otros (66) mostraron que los estanoles no parecen tener efecto alguno sobre los factores de la coagulaci\u00f3n y la fibrin\u00f3lisis.<\/p>\n
Conclusiones<\/b><\/p>\n
En los \u00faltimos a\u00f1os se ha avanzado mucho en la caracterizaci\u00f3n del mecanismo de acci\u00f3n de los fitoesteroles, llegando incluso a describirse los mecanismos bioqu\u00edmicos de su acci\u00f3n. En cuanto a sus efectos, los estudios demuestran que consiguen una disminuci\u00f3n eficaz de los niveles de LDL proporcional a la dosis de esteroles administrada, siendo especialmente eficaces si se toman de manera continuada y despu\u00e9s de comidas ricas en grasas.<\/p>\n
<\/p>\n
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