{"id":23376,"date":"2014-06-01T10:43:40","date_gmt":"2014-06-01T09:43:40","guid":{"rendered":"http:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=23376"},"modified":"2014-06-01T10:44:41","modified_gmt":"2014-06-01T09:44:41","slug":"anemia-megaloblastica","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/anemia-megaloblastica\/","title":{"rendered":"Anemia megalobl\u00e1stica"},"content":{"rendered":"

Anemia megalobl\u00e1stica<\/strong><\/h3>\n

Con este t\u00e9rmino se conoce a un tipo de anemia donde los eritrocitos tienen un tama\u00f1o m\u00e1s grande de lo normal (macrocitosis), debido a una alteraci\u00f3n en la maduraci\u00f3n de los precursores de los eritrocitos, como consecuencia de una anomal\u00eda en la s\u00edntesis del ADN. El d\u00e9ficit de \u00e1cido f\u00f3lico y vitamina B12<\/sub> constituyen las principales causas de la anemia macroc\u00edtica tanto en ni\u00f1os como adultos, siendo la anemia carencial m\u00e1s frecuente despu\u00e9s de la anemia por d\u00e9ficit de hierro.<\/p>\n

<\/p>\n

Anemia megalobl\u00e1stica<\/strong><\/p>\n

Dr. Hildebrando Romero Sandoval<\/strong><\/p>\n

El d\u00e9ficit de estas vitaminas conlleva a trastornos en la divisi\u00f3n celular en la MO y otros tejidos que requieren una r\u00e1pida divisi\u00f3n celular, como p.ej., las c\u00e9lulas g\u00e1stricas, germinales, eritrocitos, leucocitos y c\u00e9lulas de la piel. Estos cambios son explicados por una disminuci\u00f3n en la s\u00edntesis del \u00e1cido desoxirribonucleico (ADN), ya que el \u00e1cido f\u00f3lico y la vitamina B12<\/sub> son necesarios para la correcta formaci\u00f3n y duplicaci\u00f3n del ADN.Los precursores megalobl\u00e1sticos de los gl\u00f3bulos rojos son m\u00e1s grandes de lo normal y con una mayor cantidad de citoplasma en relaci\u00f3n al tama\u00f1o del n\u00facleo.<\/p>\n

Los promegaloblastos muestran un citoplasma azul libre de gr\u00e1nulos y una cromatina granular semejante a la textura del cristal esmerilado, que contrasta con su an\u00e1logo normal. Conforme se diferencia la c\u00e9lula, la cromatina se condensa m\u00e1s lenta de lo normal en agregados oscuros confiriendo al n\u00facleo un aspecto fenestrado caracter\u00edstico. A medida que el citoplasma se hemoglobiniza, su progresiva maduraci\u00f3n contrasta con el aspecto inmaduro del n\u00facleo, hallazgo denominado asincron\u00eda n\u00facleo-citoplasma.<\/p>\n

Los precursores granuloc\u00edticos megalobl\u00e1sticos tambi\u00e9n son de mayor tama\u00f1o que los normales y muestran una asincron\u00eda n\u00facleo-citoplasma (citoplasma menos maduro). Una c\u00e9lula caracter\u00edstica es el metamielocito gigante (figura 1), con un n\u00facleo grande en forma de herradura de caballo, irregular y una cromatina heterog\u00e9nea. Los megacariocitos megalobl\u00e1sticos son anormalmente grandes, agranulares, y dependiendo de la severidad, los n\u00facleos pueden no estar interconectados entre s\u00ed.<\/p>\n

Es menester se\u00f1alar que muchos pacientes con d\u00e9ficit de vitamina B12 <\/sub>no tienen anemia o solamente cursan con una anemia leve, y hemoperif\u00e9ricamente la macrocitosis puede ser enmascarada por una serie de trastornos cl\u00ednicos asociados, p.ej., d\u00e9ficit de hierro, talasemia, no obstante, si la polisegmentaci\u00f3n de los neutr\u00f3filos est\u00e1 presente sugiere el diagn\u00f3stico de megaloblastosis, en especial en pacientes que cursan con s\u00edntomas neurol\u00f3gicos, aun en ausencia de anemia.<\/p>\n

En conclusi\u00f3n, las alteraciones en la s\u00edntesis del ADN trae consigo tres consecuencias importantes para la hematopoyesis: 1. Consecuencia fisiopatol\u00f3gica. Eritropoyesis ineficaz (aborto intramedular), 2. Consecuencia morfol\u00f3gica. Asincron\u00eda madurativa n\u00facleo-citoplasma en la fase de s\u00edntesis (fase S) y 3. Consecuencia bioqu\u00edmica. S\u00edntesis de ARN normal y s\u00edntesis de ADN disminuido.<\/p>\n

Figura 1. Promegaloblasto, megaloblasto bas\u00f3filo, metamielocito gigante<\/p>\n

\"promegaloblasto-megaloblasto-basofilo-metamielocito-gigante\"<\/a>
Promegaloblasto, megaloblasto bas\u00f3filo, metamielocito gigante<\/figcaption><\/figure>\n

TIPOS DE ANEMIA MEGALOBL\u00c1STICA<\/strong><\/p>\n

1. D\u00e9ficit de cobalamina (vitamina B12<\/sub>)<\/p>\n

2. D\u00e9ficit de \u00e1cido f\u00f3lico<\/p>\n

3. Otras alteraciones en la s\u00edntesis de ADN. Cong\u00e9nita (or\u00f3tico-aciduria) y adquirida (quimioterapia).<\/p>\n

ETIOLOG\u00cdA<\/strong><\/p>\n

Tabla 1. Anemia megalobl\u00e1stica por d\u00e9ficit de vitamina B12<\/sub><\/strong><\/p>\n

D\u00e9ficit alimentario<\/p>\n

Dietas inadecuadas (vegetarianos)<\/p>\n

Defectos en la absorci\u00f3n<\/p>\n

D\u00e9ficit de factor intr\u00ednseco<\/p>\n

Anemia perniciosa<\/p>\n

Gastrectom\u00eda, gastritis atr\u00f3fica<\/p>\n

Factor intr\u00ednseco anormal<\/p>\n

Anticuerpos anti-factor intr\u00ednseco<\/p>\n

Enfermedades intestinales<\/p>\n

S\u00edndrome de malabsorci\u00f3n, esprue no tropical<\/p>\n

Trastornos del \u00edleo (inflamaci\u00f3n, resecci\u00f3n)<\/p>\n

Malabsorci\u00f3n selectiva (S\u00edndrome de Imerslund)<\/p>\n

Malabsorci\u00f3n secundaria a drogas<\/p>\n

Proliferaci\u00f3n bacteriana intestino delgado (botriocefalosis)<\/p>\n

D\u00e9ficit de enzimas pancre\u00e1ticas<\/p>\n

Pancreatitis cr\u00f3nica<\/p>\n

S\u00edndrome de Zollinger-Ellison<\/p>\n

Requerimientos aumentados<\/p>\n

Fisiol\u00f3gicos. Embarazo, lactancia<\/p>\n

Patol\u00f3gicos. Anemias hemol\u00edticas, hipertiroidismo, neoplasias<\/p>\n

Tabla 2. Anemia megalobl\u00e1stica por d\u00e9ficit de \u00e1cido f\u00f3lico<\/strong><\/p>\n

D\u00e9ficit alimentario<\/p>\n

Dietas insuficientes<\/p>\n

Alcoholismo cr\u00f3nico<\/p>\n

Defectos en la absorci\u00f3n<\/p>\n

S\u00edndrome de malabsorci\u00f3n (enfermedad cel\u00edaca), esprue tropical<\/p>\n

Enteritis regional<\/p>\n

Resecciones de intestino delgado<\/p>\n

Requerimientos aumentados<\/p>\n

Fisiol\u00f3gicas. Embarazo, Infancia, lactancia<\/p>\n

Patol\u00f3gicas. Anemias hemol\u00edticas, neoplasias, hipertiroidismo<\/p>\n

P\u00e9rdidas excesivas<\/p>\n

Hemodi\u00e1lisis<\/p>\n

Insuficiencia cardiaca congestiva<\/p>\n

METABOLISMO NORMAL DE LA VITAMINA B12<\/sub> Y EL \u00c1CIDO F\u00d3LICO<\/strong><\/p>\n

Absorci\u00f3n y distribuci\u00f3n de la vitamina B12 <\/sub><\/strong><\/p>\n

La fuente<\/p>\n

<\/p>\n

principal de vitamina B12<\/sub> es la s\u00edntesis por parte de las bacterias, hongos y algas. Los vegetales carecen de ella. Los requerimientos diarios m\u00ednimos son de 1-2 \u03bcg, el aporte diario normal (alimentos) es de 5-30 \u03bcg y el dep\u00f3sito corporal es de 2-4 mg, lo cual se requieren aproximadamente 1000 d\u00edas para que se depleten los dep\u00f3sitos. Los niveles s\u00e9ricos normales son de 200-1.000 pg\/ml.<\/p>\n

Absorci\u00f3n y transporte. La vitamina B12<\/sub> que procede de los alimentos, al llegar al est\u00f3mago, se une a una prote\u00edna denominada prote\u00edna R o haptocorrina, de origen salival y g\u00e1strico. Este complejo pasa al duodeno, donde la vitamina B12<\/sub> se escinde de la prote\u00edna R favorecido por las prote\u00ednas de la secreci\u00f3n pancre\u00e1tica, ya una vez libre la vitamina B12<\/sub> se une al factor intr\u00ednseco de Castle (FI), que ha sido sintetizado por las c\u00e9lulas parietales de la mucosa g\u00e1strica (esta uni\u00f3n cobalamina-FI es favorecida por las proteasas pancre\u00e1ticas y el pH alcalino del duodeno). El factor intr\u00ednseco es una glicoprote\u00edna termol\u00e1bil, estable a pH alcalino, que se destruye f\u00e1cilmente por las enzimas proteol\u00edticas del est\u00f3mago. Es una mol\u00e9cula dim\u00e9rica que fija dos mol\u00e9culas de vitamina B12<\/sub>, y su secreci\u00f3n es estimulada por la gastrina, histamina y la insulina. El complejo cobalamina-FI pasa al yeyuno y finalmente el \u00edleon, donde se absorbe al unirse a un receptor espec\u00edfico en la mucosa denominado cubulina, ya una vez dentro del enterocito se separa de nuevo la cobalamina, que pasa a la sangre portal, donde es transportada por la transcobalamina II. Esta es la principal prote\u00edna de transporte de la vitamina B12<\/sub> hacia los tejidos y el h\u00edgado (ves\u00edcula biliar) y su posterior ingreso a la circulaci\u00f3n enterohep\u00e1tica.<\/p>\n

El recambio diario de la vitamina B12<\/sub> refleja los requerimientos tisulares y su amplia reserva corporal (2-4 mg). De 1 a 10 \u03bcg de vitamina se deposita en el h\u00edgado (reservas hep\u00e1ticas) en un adulto normal con una dieta adecuada. Se ha descrito la existencia de dos tipos de anticuerpos denominados: anticuerpos tipo I o bloqueadores (los m\u00e1s frecuentes y bloquean la uni\u00f3n cobalamina-FI), y anticuerpos tipo II, fijadores o precipitantes (bloquean la uni\u00f3n del complejo cobalamina-FI a la cubulina). Estos anticuerpos son altamente espec\u00edficos en pacientes con anemia perniciosa (figura 2)<\/p>\n

Figura 2. Absorci\u00f3n de la cobalamina<\/p>\n

\"absorcion-cobalamina\"<\/a>
Cobalamina. Absorci\u00f3n<\/figcaption><\/figure>\n

Se conocen cuatro formas de vitamina B12<\/sub>, que tienen en com\u00fan un anillo corr\u00ednico + un \u00e1tomo de Co2+<\/sup> + un nucle\u00f3tido y un grupo beta unido a la cobalamina, que puede ser de cuatro tipos: metilo, hidroxilo, cianuro, adenosilo que son los que diferencia una forma de otra. En vista de lo anterior existen cuatro formas: dos formas in vivo y dos formas farmac\u00e9uticas. In vivo: metilcobalamina (forma circulante) y adenosilcobalamina (forma de dep\u00f3sito). Farmac\u00e9uticas: hidroxicobalamina (uso terap\u00e9utico) y cianocobalamina (uso diagn\u00f3stico: prueba de Schilling).<\/p>\n

Funci\u00f3n. El d\u00e9ficit de vitamina B12<\/sub> produce: 1. Una alteraci\u00f3n en la s\u00edntesis de ADN y 2. Una degradaci\u00f3n anormal de los \u00e1cidos grasos.<\/p>\n

1. La vitamina B12<\/sub> es necesaria para la s\u00edntesis de la metionina, participa en una reacci\u00f3n intermedia para la s\u00edntesis del ADN. Para esta reacci\u00f3n la vitamina B12 <\/sub>(cobalamina) sufre una metilaci\u00f3n y se convierte en metilcobalamina. La metilcobalamina act\u00faa como una coenzima en conjunto con la metionina sintetasa para convertir la homociste\u00edna en metionina. La cobalamina acepta un grupo metilo del THF N(5) <\/sup>\u2013metilo y lo transfiere a la homociste\u00edna. Lo importante de esta reacci\u00f3n es que el THF se forma por la desmetilaci\u00f3n del N(5) <\/sup>\u2013THF. El THF se convierte luego en THF N(5-10) <\/sup>\u2013metileno, forma necesaria para la s\u00edntesis del timidilato. Un d\u00e9ficit de cobalamina significa que el folato queda atrapado en la forma de THF N(5) <\/sup>metilo. Esto se conoce como la \u201ctrampa del folato\u201d, por lo tanto el d\u00e9ficit de cobalamina conduce a a\u00fan d\u00e9ficit funcional de la actividad del \u00e1cido f\u00f3lico para la s\u00edntesis de ADN (figura 3).<\/p>\n

Figura 3. Reacciones bioqu\u00edmicas que utilizan la cobalamina.<\/p>\n

\"reacciones-bioquimicas-cobalamina\"<\/a>
Cobalamina. Reacciones bioqu\u00edmicas-<\/figcaption><\/figure>\n

2. La vitamina B12<\/sub> tambi\u00e9n interviene en una etapa del catabolismo del propionato, la isomerilizaci\u00f3n de la metilcobalamina-CoA a Succinil-CoA (Figura 4)<\/p>\n

Figura 4. Reacciones bioqu\u00edmicas que utilizan la cobalamina<\/p>\n

\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Adenosilcobalamina<\/p>\n

Propionil-CoA \u00a0\u00a0—>\u00a0 Metilmalonil-CoA \u00a0\u00a0\u00a0—> Succinil-CoA<\/p>\n

La desmielinizaci\u00f3n de las fibras nerviosas deriva de un defecto en la degradaci\u00f3n del propionil-CoA a metilmalonil-CoA y por \u00faltimo a succinil-CoA. Conforme propionil-CoA se acumula, las c\u00e9lulas lo utilizan para la s\u00edntesis de \u00e1cidos grasos, supliendo al acetil-CoA habitual. De este modo se sintetizan \u00e1cidos grasos con un n\u00famero impar de carbonos, los cuales se incorporan en las membranas neuronales alterando sus funciones, ocasionado la respectiva desmielinizaci\u00f3n y por ende las alteraciones neurol\u00f3gicas pertinentes.<\/p>\n

En conclusi\u00f3n la vitamina B12<\/sub> interviene en dos reacciones enzim\u00e1ticas: 1. Citoplasm\u00e1tica. Metilaci\u00f3n del \u00e1cido f\u00f3lico (metilcobalamina) y, 2. Mitocondrial. S\u00edntesis metilmalonil- CoA (adenosilcobalamina) a succinil-CoA.<\/p>\n

Absorci\u00f3n y distribuci\u00f3n del \u00e1cido f\u00f3lico<\/strong><\/p>\n

La mayor parte de los alimentos contienen \u00e1cido f\u00f3lico, entre ellos, la leche, los huevos, la levadura y el h\u00edgado, pero predomina en los vegetales de hojas verdes de donde toma su nombre. Tambi\u00e9n es sintetizado por los microrganismos. Es termol\u00e1bil, de all\u00ed que cuando los alimentos se cocinan en exceso se destruye gran parte del folato. El \u00e1cido asc\u00f3rbico protege a los folatos de la oxidaci\u00f3n. Los requerimientos diarios m\u00ednimos son de 50-100 \u03bcg, el aporte diario en la dieta normal es de 500-1000 \u03bcg, con unos dep\u00f3sitos<\/p>\n

<\/p>\n

corporales (h\u00edgado) de 5-15 mg, cantidad suficiente para proporcionar el requerimiento diario durante 3-6 meses si se llega a omitir el \u00e1cido f\u00f3lico de la dieta. Los niveles s\u00e9ricos normales son de 5-20 ng\/ml y los eritrocitarios de 60-700 ng\/ml. El \u00e1cido f\u00f3lico qu\u00edmicamente se conoce como \u00e1cido pteroilglut\u00e1mico. Estructuralmente est\u00e1 constituido por tres partes: 1. Un anillo que contiene nitr\u00f3geno: la pteridina, 2. Un anillo de \u00e1cido p-amino-benzoico y 3. Una cadena de residuos de \u00e1cido glut\u00e1mico. Esta estructura constituye la forma inerte del folato. El tetrahidrofolato (THF), es la forma activa del folato, originado por la reducci\u00f3n de cuatro hidr\u00f3genos del anillo de pteridina.<\/p>\n

Absorci\u00f3n. La mayor parte del \u00e1cido f\u00f3lico en los alimentos est\u00e1 en forma de poliglutamato conjugado. En el intestino se desconjuga a la forma de monoglutamato por una enzima de desconjugaci\u00f3n. La absorci\u00f3n se realiza en toda la extensi\u00f3n del intestino delgado, en especial el yeyuno proximal. Una vez absorbido por las c\u00e9lulas epiteliales del intestino, el folato es reducido a THF N5 <\/sup>metilo. Esta es la forma circulante del THF. El THFN5 <\/sup>metilo se distribuye en todo el cuerpo a trav\u00e9s de la sangre y se fija en las c\u00e9lulas por medio de receptores espec\u00edficos. Una vez en el interior de las c\u00e9lulas el THFN5<\/sup> metilo debe desmetilarse y conjugarse de nuevo para evitar su salida de la c\u00e9lula. La desmetilaci\u00f3n es una reacci\u00f3n que requiere vitamina B12<\/sub>. Por lo tanto, en el d\u00e9ficit de vitamina B12<\/sub> el folato queda en su forma metilada e impide la formaci\u00f3n del THF conjugado, en consecuencia las c\u00e9lulas son incapaces de retener su folato lo cual conduce su disminuci\u00f3n en los tejidos.<\/p>\n

Desde el punto de vista fisiopatol\u00f3gico, la importancia del d\u00e9ficit de \u00e1cido f\u00f3lico se traduce en una reducci\u00f3n en la s\u00edntesis de N5-10<\/sup> \u2013metileno, coenzima necesaria para la conversi\u00f3n de uridilato a timidilato, componente pirimid\u00ednico del ADN, lo que origina que la velocidad en la replicaci\u00f3n del ADN en las anemias megalobl\u00e1sticas sea lenta. A causa de este error, y del hecho de que la polimerasa del ADN tiene la dificultad en distinguir entre uridilato de timidilato, el uridilato es incorporado en lugar de timidilato en el ADN de las c\u00e9lulas carentes en folato. Reconocido este error, las c\u00e9lulas intentan reparar el ADN mediante la sustituci\u00f3n de la uridina con timidina, pero estos intentos de reparaci\u00f3n tienden a fallar por la misma raz\u00f3n inicial (uridilato incorporado al ADN). El resultado es un esfuerzo frustrado en reparar el ADN con la consecuente fragmentaci\u00f3n del ADN y posterior muerte celular.<\/p>\n

Figura 5. Metabolismo del \u00e1cido f\u00f3lico<\/p>\n

\"metabolismo-acido-folico\"<\/a>
Metabolismo del \u00e1cido f\u00f3lico<\/figcaption><\/figure>\n

Funci\u00f3n. La funci\u00f3n del THF en transferir unidades de carbono de donadores a receptores. Por esta propiedad el folato desempe\u00f1a un papel vital en el metabolismo de los nucle\u00f3tidos y amino\u00e1cidos, de all\u00ed que interviene en dos funciones:<\/p>\n

1. La principal reacci\u00f3n de transferencia de \u00e1tomos carbono tiene lugar cuando la cadena lateral hidrocarbonada de serina se transfiere al THFpara formar N5-10 <\/sup>\u2013metileno THF. Despu\u00e9s el carbono N5-10<\/sup> \u2013metileno THF se le transfiere al uracilo del desoxiuridilato (dUMP) para formar desoxitimidilato (dTMP), pirimidina del ADN. Adem\u00e1s en esta reacci\u00f3n se produce dihidrofolato (DHF), una forma inactiva de folato. El DHF se reduce de nuevo a la forma activa, es decir, THF por la enzima dihidrofolato reductasa. En forma alterna el N5-10<\/sup>\u2013metileno THF se puede oxidar a THFpara la bios\u00edntesis de las purinas.<\/p>\n

2. EL metabolismo de la histidina a \u00e1cido glut\u00e1mico requiere tambi\u00e9n THF. El metabolismo intermediario de esta reacci\u00f3n es el \u00e1cido formiminoglut\u00e1mico (FIGLU), que utiliza THF para convertirse en \u00e1cido glut\u00e1mico. El d\u00e9ficit de folato bloquea esta reacci\u00f3n con un aumento de la excreci\u00f3n del FIGLU (figura 6).<\/p>\n

Figura 6. Metabolismo de la histidina a \u00e1cido glut\u00e1mico.<\/p>\n

\"metabolismo-histidina\"<\/a>
Histidina. Metabolismo<\/figcaption><\/figure>\n

MANIFESTACIONES CL\u00cdNICAS<\/strong><\/p>\n

Los s\u00edntomas y signos generales de la anemia megalobl\u00e1stica, son los mismos de toda anemia y van a depender del grado de reducci\u00f3n del transporte de oxigeno hacia los tejidos. Sin embargo existen otros s\u00edntomas y signos espec\u00edficos de la anemia megalobl\u00e1stica en particular si el d\u00e9ficit es de vitamina B12<\/sub> (neurol\u00f3gico).<\/p>\n

Hematol\u00f3gicos.<\/strong> Anemia, pancitopenia. O.R.L. Faringitis. Digestivos.<\/strong> Glositis de Hunter, ulceras mucocut\u00e1neas, diarrea, absorci\u00f3n intestinal deficiente, atrofia de la mucosa lingual, p\u00e9rdida del sentido del gusto. Neurol\u00f3gicos (solo vitamina B12<\/sub>).<\/strong> Parestesias manos y pies, p\u00e9rdida de la memoria, alteraci\u00f3n en la sensibilidad vibratoria y de posici\u00f3n (marcha inestable), neuropat\u00eda perif\u00e9rica, desmielinizaci\u00f3n de los cordones posteriores y laterales de la m\u00e9dula espinal, s\u00edntomas cerebelosos y afectaci\u00f3n de los pares craneales. Psiqui\u00e1tricos. Irritabilidad, cambios de la personalidad, alteraci\u00f3n en la memoria, demencia, depresi\u00f3n, psicosis (psicoanemia de Weil). Otros. Vit\u00edligo y canas en forma prematura (anemia perniciosa).<\/p>\n

DIAGN\u00d3STICO<\/strong><\/p>\n

El d\u00e9ficit de vitamina B12<\/sub> y \u00e1cido f\u00f3lico debe sospecharse cuando los pacientes presenten uno o m\u00e1s de los siguientes hallazgos cl\u00ednicos y de laboratorio: 1.Macrocitosis en los eritrocitos (VCM > 110 fL), y en el frotis de la sangre perif\u00e9rica (FSP) macrocitosis oval, con o sin anemia<\/p>\n

2. La presencia en el FSP de neutr\u00f3filos polisegmentados (>5 % de neutr\u00f3filos con > 5 l\u00f3bulos o > 1 % de neutr\u00f3filos con > 6 l\u00f3bulos<\/p>\n

3. Pancitopenia de causa desconocida<\/p>\n

4. S\u00edntomas y signos neurol\u00f3gicos inexplicables, en especial demencia, ataxia y parestesias (degeneraci\u00f3n subaguda combinada)<\/p>\n

5. Poblaci\u00f3n de pacientes en condiciones especiales: ancianos, dips\u00f3manos y pacientes con estados de malnutrici\u00f3n los cuales presentan un alto riesgo de presentar d\u00e9ficit de \u00e1cido<\/p>\n

<\/p>\n

f\u00f3lico o vitamina B12<\/sub>, vegetarianos estrictos (vitamina B12<\/sub>)<\/p>\n

En base a lo anterior, el enfoque diagn\u00f3stico de un paciente con anemia megalobl\u00e1stica es cl\u00ednico y de laboratorio. Cl\u00ednico. Mediante la realizaci\u00f3n de una adecuada historia cl\u00ednica, una minuciosa exploraci\u00f3n semiol\u00f3gica: hematol\u00f3gica, neurol\u00f3gica, digestiva, O.R.L, psiqui\u00e1trica y los s\u00edntomas y signos ya descritos previamente. Laboratorio. Mediante el estudio hemoperif\u00e9rico, el aspirado de la m\u00e9dula \u00f3sea y los estudios bioqu\u00edmicos pertinentes.<\/p>\n

Cl\u00ednico.<\/strong> La evaluaci\u00f3n debe iniciarse con una historia cl\u00ednica pormenorizada, prestando atenci\u00f3n a los h\u00e1bitos t\u00f3xicos, la exposici\u00f3n a f\u00e1rmacos, el estado nutricional y los antecedentes personales. Cl\u00ednicamente palidez cut\u00e1neo mucosa y un tinte subict\u00e9rico (eritropoyesis ineficaz) lo que le confiere al paciente una tonalidad cut\u00e1nea amarillo-lim\u00f3n, faringitis, glositis de Hunter (lengua enrojecida, lisa, brillante y ardor lingual), atrofia de la mucosa g\u00e1strica, diarrea, absorci\u00f3n intestinal inadecuada, p\u00e9rdida del sentido del gusto. S\u00edntomas neurol\u00f3gicos: La neuropat\u00eda perif\u00e9rica y la degeneraci\u00f3n subaguda combinada son las dos formas de afectaci\u00f3n neurol\u00f3gica t\u00edpicas del d\u00e9ficit de vitamina B12<\/sub>. Es frecuente que la sensibilidad posicional y vibratoria es lo que se afecta en forma precoz. Pueden aparecer parestesias como consecuencia de la neuropat\u00eda perif\u00e9rica, trastornos de la marcha con Romberg positivo por la desmielinizaci\u00f3n de los cordones posteriores, y espasticidad e hiperreflexia por la desmielinizaci\u00f3n de los cordones laterales. Con menos frecuencia se observa demencia. Aunque el d\u00e9ficit de \u00e1cido f\u00f3lico no produce alteraciones neurol\u00f3gicas, en las mujeres embarazadas puede ocasionar defectos del tubo neural en el feto.<\/p>\n

Laboratorio<\/strong>. Hemoperif\u00e9rico. Hemat\u00f3crito disminuido, hemoglobina disminuida, reticulocitos disminuidos, Coombs directo negativo. VCM > 110 fL, CHCM normal, ADE aumentado. Gl\u00f3bulos blancos normales o disminuidos, recuento diferencial: neutropenia, desviaci\u00f3n a la izquierda. Plaquetas normales o disminuidas. Frotis de la sangre perif\u00e9rica. Serie roja. Anisocitosis: macrocitosis oval, normocrom\u00eda, poiquilocitosis: cuerpos de Howell-Holly, anillos de Cabot, ovalocitos, megaloblastos. Serie blanca. Normal o disminuida, neutr\u00f3filos hipersegmentados, desviaci\u00f3n a la izquierda, cayados y metamielocitos gigantes. Serie plaquetaria. Normal o disminuida. M\u00e9dula \u00f3sea. Serie eritroide. Hiperplasia de la serie roja, relaci\u00f3n mieloeritroide 1:1 (VN. 3:1), cambios megalobl\u00e1sticos (Asincron\u00eda n\u00facleo-citoplasma) Serie mieloide. Metamielocitos y cayados gigantes, mitosis aumentada. Serie megacarioc\u00edtica. Megacariocitos poliploides, hipogranulares. Bioqu\u00edmico. Bilirrubina indirecta aumentada (eritropoyesis ineficaz), LDH elevada, hierro s\u00e9rico elevado, \u00e1cido metilmal\u00f3nico y homociste\u00edna s\u00e9rica aumentada.<\/p>\n

Pruebas de d\u00e9ficit de vitamina B12<\/sub><\/p>\n

Concentraciones s\u00e9ricas de vitamina B12<\/sub>. Con relativa frecuencia existe una variaci\u00f3n normal en la concentraci\u00f3n s\u00e9rica de vitamina B12<\/sub> de 200 a 500 pg\/ml. Pese a ello, se ha puesto en duda el l\u00edmite inferior de lo normal, es decir 200 pg\/ml, con la finalidad de determinar un d\u00e9ficit subcl\u00ednico de cobalamina, mediante la cuantificaci\u00f3n de los niveles s\u00e9ricos del \u00e1cido metilmal\u00f3nico y homociste\u00edna los cuales se encuentran aumentados. De all\u00ed, que existe una correlaci\u00f3n entre los niveles s\u00e9ricos del \u00e1cido metilmal\u00f3nico y homociste\u00edna con las concentraciones s\u00e9ricas de la vitamina B12.<\/p>\n

Los pacientes con hallazgos hemoperif\u00e9ricos de una anemia megalobl\u00e1stica por el d\u00e9ficit de vitamina B12<\/sub>, poseen una concentraci\u00f3n s\u00e9rica de cobalamina inferior a 200 pg\/ml en un 95-97% de los casos. Adem\u00e1s, mientras m\u00e1s severa es la anemia, mayor es la probabilidad de que la concentraci\u00f3n de cobalamina disminuya por debajo de 100 pg\/ml. No obstante un 60-80% de las personas con concentraciones de cobalamina s\u00e9rica menores de 200 pg\/ml, revelan anemia o concentraciones anormales de \u00e1cido metilmal\u00f3nico y homociste\u00edna. Cuando las concentraciones s\u00e9ricas de cobalamina son de 200-350 pg\/ml, existe un aumento del \u00e1cido metilmal\u00f3nico y homociste\u00edna en ausencia de alteraciones hemoperif\u00e9ricas indicativo de un d\u00e9ficit subcl\u00ednico de vitamina B12<\/sub>. En ciertos trastornos cl\u00ednicos se encuentran concentraciones ambiguas de cobalamina p.ej., se encuentran bajas concentraciones en el embarazo, el uso de anticonceptivos orales (ACO), en el mieloma m\u00faltiple, en el d\u00e9ficit de transcobalamina (TC) I y en los pacientes con ingesta de grandes cantidades de \u00e1cido asc\u00f3rbico por una absorci\u00f3n y un metabolismo defectuoso de la vitamina B12<\/sub>. Por el contrario, concentraciones elevadas de cobalamina en los errores cong\u00e9nitos del metabolismo, d\u00e9ficit aislado de TC II, hepatopat\u00edas y leucemia mieloide cr\u00f3nica (cifras elevadas de TC I y III).<\/p>\n

Niveles s\u00e9ricos de holotranscobalamina II. Refleja la cantidad de vitamina B12<\/sub> ligada a la TC II. Es la prueba m\u00e1s espec\u00edfica y precoz para el d\u00e9ficit de la vitamina B12<\/sub>. En ciertas entidades cl\u00ednicas, p.ej., neoplasias mieloproliferativas cr\u00f3nicas, sobrecrecimiento bacteriano intestinal, deficiencia cong\u00e9nita de TC II o hepatopat\u00eda, los niveles s\u00e9ricos de vitamina B12 <\/sub>est\u00e1n aumentados con una fracci\u00f3n biol\u00f3gica activa baja, por lo cual constituye el verdadero marcador s\u00e9rico del d\u00e9ficit de vitamina B12<\/sub>.<\/p>\n

Niveles s\u00e9ricos de homociste\u00edna y niveles s\u00e9ricos o urinarios de \u00e1cido metilmal\u00f3nico. Estos metabolitos son \u00fatiles cuando los niveles s\u00e9ricos de vitamina B12<\/sub> y \u00e1cido f\u00f3lico no son concluyentes o en circunstancias como el embarazo, donde los niveles s\u00e9ricos de vitamina B12<\/sub> est\u00e1n bajos, pero con dep\u00f3sitos adecuados. Los niveles s\u00e9ricos de estos metabolitos son m\u00e1s sensibles que los de vitamina B12<\/sub> y el \u00e1cido f\u00f3lico. En el d\u00e9ficit de vitamina B12<\/sub> tanto el \u00e1cido metilmal\u00f3nico y la homociste\u00edna se incrementan, y en el de \u00e1cido f\u00f3lico s\u00f3lo la homociste\u00edna, excepto si coexiste una lesi\u00f3n renal cr\u00f3nica (aumenta el \u00e1cido metilmal\u00f3nico). Los niveles s\u00e9ricos retornan a la normalidad una vez resuelta la anemia. Sin embargo, la determinaci\u00f3n de los niveles s\u00e9ricos del \u00e1cido metilmal\u00f3nico y homociste\u00edna es limitada, debido a las fluctuaciones s\u00e9ricas de estos metabolitos, lo cuales los hacen poco confiables para monitorizar la respuesta al tratamiento.<\/p>\n

Autoanticuerpos. En la anemia perniciosa los anticuerpos antic\u00e9lulas parietales est\u00e1n presentes en el 90% de los pacientes, pero son poco espec\u00edficos. Los anticuerpos anti-FI est\u00e1n en el suero y en el jugo g\u00e1strico en el 50-70% y 75% de los pacientes respectivamente, con una especificidad del 100%. Son de dos tipos: Tipo I (bloqueadores), son los m\u00e1s frecuentes y bloquean la uni\u00f3n cobalamina-FI y los tipos II (precipitantes), menos frecuentes y<\/p>\n

<\/p>\n

bloquean la uni\u00f3n del complejo cobalamina-FI a la cubulina. El 90-92% de los pacientes presentan niveles elevados de gastrina s\u00e9rica, niveles bajos de pepsin\u00f3geno I y una proporci\u00f3n de pepsin\u00f3geno I-II bajo. Estos an\u00e1lisis son poco espec\u00edficos, pero pueden ser de ayuda en los casos que no se puedan determinar anticuerpos frente al FI. En los pacientes con una anemia megalobl\u00e1stica inexplicable deben realizarse los an\u00e1lisis pertinentes para descartar o corroborar una enfermedad cel\u00edaca.<\/p>\n

Prueba de Schilling. Es una prueba \u00fatil para determinar si el d\u00e9ficit de cobalamina es secundario a una absorci\u00f3n deficiente, un d\u00e9ficit diet\u00e9tico o una ausencia del factor intr\u00ednseco. La prueba mide la cantidad de una dosis oral de cobalamina cristalina radiactiva que se absorbe en el intestino y se excreta por la orina. El paciente recibe 0.5 a 1 \u03bcg de cobalamina marcada con Co57 <\/sup>por v\u00eda oral. Esta se administra dos horas posteriores de una inyecci\u00f3n intramuscular de 1000 \u03bcg de cobalamina no marcada. El prop\u00f3sito de la misma es saturar los receptores de cobalamina (tejidos y plasma). Por lo tanto, cualquier excedente de la dosis oral marcada (absorbida en el intestino) y que pasa a la sangre es filtrada por el ri\u00f1\u00f3n y aparece en la orina, ya que los receptores disponibles est\u00e1n saturados. La orina se colecta por 24 horas, y se determina su radiactividad. Si se excreta m\u00e1s del 7.5% de la dosis oral administrada, se dice que la absorci\u00f3n es normal. En la anemia perniciosa y en la absorci\u00f3n deficiente la excreci\u00f3n es menor de 7.5% ya que la cobalamina oral marcada no se absorbe.<\/p>\n

Si la excreci\u00f3n es inferior al 7.5% se practica la segunda parte de la prueba de Schilling para distinguir entre anemia perniciosa y otras causas de absorci\u00f3n deficiente. En la segunda parte, la dosis oral de cobalamina marcada se acompa\u00f1a del factor intr\u00ednseco. El resto de la prueba es igual que la primera parte. Si la segunda parte muestra una excreci\u00f3n superior a 7.5%, el diagn\u00f3stico es anemia perniciosa, si es inferior a 7.5% existe otro defecto de absorci\u00f3n p.ej., esprue.<\/p>\n

Pruebas de d\u00e9ficit de \u00e1cido f\u00f3lico<\/p>\n

Concentraciones s\u00e9ricas y eritrocitarias de \u00e1cido f\u00f3lico. Los niveles s\u00e9ricos superiores a 4 ng\/ml excluyen el d\u00e9ficit de \u00e1cido f\u00f3lico y los inferiores a 2 ng\/ml con valores s\u00e9ricos normales de vitamina B12<\/sub> indican un d\u00e9ficit, a sabiendas que los niveles s\u00e9ricos est\u00e1n sujetos a variaciones a corto plazo ya que una sola comida rica en folatos puede normalizarlos. Por otro lado, situaciones como el embarazo, el alcoholismo, f\u00e1rmacos anticonvulsivantes y un aporte insuficiente de folatos pueden dar lugar a unos niveles s\u00e9ricos bajos, a pesar de existir unos dep\u00f3sitos adecuados. En el caso de sospechar un d\u00e9ficit de \u00e1cido f\u00f3lico con niveles s\u00e9ricos en el l\u00edmite (3-5 ng\/ml) o en caso de dudas, debe determinarse el \u00e1cido f\u00f3lico intraeritrocitario, que refleja los dep\u00f3sitos celulares y no es modificado por la ingesta.<\/p>\n

En los pacientes dips\u00f3manos el diagn\u00f3stico del d\u00e9ficit de \u00e1cido f\u00f3lico se torna dif\u00edcil, el cual est\u00e1 sujeto a la variabilidad de los cambios s\u00e9ricos del folato por la dieta. Con valores s\u00e9ricos de alcohol >100 mg\/100ml se altera el ciclo enterohep\u00e1tico del folato hacia el intestino y los tejidos. Lo anterior aunado a una dieta inadecuada, establecen el escenario ideal para el desarrollo de una anemia megalobl\u00e1stica. No obstante, dependiendo de la severidad de la anemia, el paciente es insensible a sus s\u00edntomas, en comparaci\u00f3n con otros problemas vinculados con el alcoholismo. Una vez que cesa la ingesta de alcohol y el paciente comienza a ingerir alimentos, los niveles s\u00e9ricos de \u00e1cido f\u00f3lico retornan a la normalidad y el defecto megalobl\u00e1stico empieza a resolverse. Por ello, los cl\u00ednicos de ser muy suspicaces en el diagn\u00f3stico del d\u00e9ficit de \u00e1cido f\u00f3lico en estos pacientes y solicitar los estudios pertinentes mientras el paciente permanece ebrio.<\/p>\n

FIGLU. La excreci\u00f3n urinaria del FIGLU es otro m\u00e9todo diagn\u00f3stico del d\u00e9ficit de \u00e1cido f\u00f3lico. Se cuantifica posterior a una sobrecarga oral de histidina, si existe d\u00e9ficit de folatos la excreci\u00f3n del FIGLU estar\u00e1 aumentada. Este es un metabolito de la histidina que se acumula al no transferirse el grupo formimino al THF. Esta prueba actualmente est\u00e1 en desuso, ya que sus resultados pueden ser modificados por trastornos en la absorci\u00f3n de la histidina o de la funci\u00f3n renal.<\/p>\n

Por lo general, frente a un paciente con sospecha de anemia megalobl\u00e1stica por d\u00e9ficit de \u00e1cido f\u00f3lico, el d\u00e9ficit del mismo se desarrolla de manera secuencial, a saber: 2 semanas posteriores de la disminuci\u00f3n de la ingesta, el folato s\u00e9rico comienza a disminuir, a las 11 semanas aparecen los neutr\u00f3filos polisegmentados, en 14 semanas aumenta el FIGLU, en 18 semanas disminuye el folato eritrocitario y en 20 semanas se establece la anemia<\/p>\n

TRATAMIENTO<\/strong><\/p>\n

Incluye tres aspectos b\u00e1sicos: el tratamiento etiol\u00f3gico (es la norma en todo paciente con anemia), el tratamiento de soporte que incluye las transfusiones, y el tratamiento sustitutivo en caso del d\u00e9ficit demostrado.<\/p>\n

Es conveniente recordar que los pacientes con anemia megalobl\u00e1stica suelen tolerar la anemia de forma adecuada, incluso pacientes ancianos o con niveles de hemoglobina de hasta 5 g\/dl. Pero si la anemia es severa o sintom\u00e1tica, o existe otras comorbilidades p.ej., cardiopat\u00eda o isquemia asociada, puede ser necesario la transfusi\u00f3n de concentrado globular, la cual debe hacerse con lentitud y asociando un diur\u00e9tico posterior a la misma, en especial pacientes ancianos (sobrecarga de volumen).<\/p>\n

El tratamiento sustitutivo inicial de los pacientes con anemia megalobl\u00e1stica, mientras se obtienen los niveles s\u00e9ricos de vitamina B12<\/sub> y \u00e1cido f\u00f3lico (de preferencia), deben incluir siempre ambas vitaminas. No debe administrarse s\u00f3lo \u00e1cido f\u00f3lico sin tener certeza de una ausencia de d\u00e9ficit de vitamina B12<\/sub>, ya que esto puede precipitar las manifestaciones neurol\u00f3gicas, las cuales son irreversibles una vez instauradas. Una vez realizado el diagn\u00f3stico correcto e instaurado la terapia espec\u00edfica, se proceder\u00e1 a evaluar la respuesta de la misma. En las primeras 24-48 horas de iniciado el tratamiento los niveles s\u00e9ricos de bilirrubina indirecta y LDH se normalizan. El contaje de reticulocitos comienza aumentar a partir del 4 d\u00eda del tratamiento, alcanzando el acm\u00e9 a los 8 d\u00edas y retornar\u00e1 a valores normales despu\u00e9s de dos semanas. Los valores de hematocrito y hemoglobina se incrementar\u00e1n 2-3 g\/dl cada dos semanas hasta la normalidad. Los cambios en la m\u00e9dula \u00f3sea responden con rapidez al tratamiento, es decir, la maduraci\u00f3n megalobl\u00e1stica comienza a hacerse normobl\u00e1stica a partir de las 4 horas de iniciado el mismo, con una recuperaci\u00f3n completa entre dos y cuatro d\u00edas. La polisegmentaci\u00f3n en los neutr\u00f3filos a\u00fan persisten 12-14 d\u00edas de iniciado el tratamiento con resoluci\u00f3n posterior ad integrum, es<\/p>\n

<\/p>\n

decir, son los primeros cambios morfol\u00f3gicos que se aprecian y los \u00faltimos en resolverse. A los 3 meses ya se evidencia una recuperaci\u00f3n del d\u00e9ficit neurol\u00f3gico y una respuesta cl\u00ednica y hemoperif\u00e9rica completa a los 6 meses de haber iniciado el tratamiento. Una consideraci\u00f3n a se\u00f1alar es que en ocasiones, al inicio del tratamiento los pacientes pueden cursar con fiebre por hipermetabolismo, e hipopotasemia por consumo medular de potasio. Por ello, en pacientes con anemia severa es recomendable monitorizar los niveles de potasio y aportar los suplementos necesarios.<\/p>\n

En los pacientes con d\u00e9ficit de \u00e1cido f\u00f3lico, se inicia con una dosis diaria de 5 mg, a\u00fan en presencia de malabsorci\u00f3n. En el d\u00e9ficit de vitamina B12<\/sub> pueden ser tratados tanto por v\u00eda oral como parenteral. Aquellos pacientes con trastornos en la absorci\u00f3n p.ej., anemia perniciosa o con d\u00e9ficit neurol\u00f3gico debe ser medicado con vitamina B12<\/sub> parenteral (IM), una dosis de 1000 \u03bcg de hidroxicobalamina (de preferencia) una vez al d\u00eda, en d\u00edas alternos la primera semana, luego una dosis semanal por tres semanas, consecutivamente una mensual hasta solventar la anemia y los cambios neurol\u00f3gicos. Si el paciente es portador de una gastrectom\u00eda total deber\u00e1 recibir una ampolla mensual de vitamina B12<\/sub> por el resto de su vida.<\/p>\n

Una alternativa a la v\u00eda intramuscular son las dosis elevadas (2.000 \u03bcg) por v\u00eda oral. Las dosis elevadas son debido a la presencia de un sistema de transporte poco eficaz y una absorci\u00f3n que es independiente del FI. Aunque la v\u00eda oral parece ser tan efectiva como la parenteral siempre los expertos recomiendan la v\u00eda parenteral en las fases iniciales del tratamiento y la oral en mantenimiento ya que esta v\u00eda de administraci\u00f3n requiere mayor adhesi\u00f3n. El objetivo de este tratamiento es maximizar la probabilidad de recuperaci\u00f3n tanto hemoperif\u00e9rica como neurol\u00f3gica.<\/p>\n

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Anemia megalobl\u00e1stica Con este t\u00e9rmino se conoce a un tipo de anemia donde los eritrocitos tienen un tama\u00f1o m\u00e1s grande de lo normal (macrocitosis), debido a una alteraci\u00f3n en la maduraci\u00f3n de los precursores de los eritrocitos, como consecuencia de una anomal\u00eda en la s\u00edntesis del ADN. El d\u00e9ficit de \u00e1cido f\u00f3lico y vitamina B12 … <\/p>\n

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