{"id":23841,"date":"2014-10-07T12:53:52","date_gmt":"2014-10-07T11:53:52","guid":{"rendered":"http:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=23841"},"modified":"2014-10-07T12:58:10","modified_gmt":"2014-10-07T11:58:10","slug":"enfermedad-pulmonar-obstructiva-cronica","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/enfermedad-pulmonar-obstructiva-cronica\/","title":{"rendered":"Una nueva visi\u00f3n de la enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica"},"content":{"rendered":"

Una nueva visi\u00f3n de la enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica <\/strong><\/h3>\n

Resumen. <\/strong><\/p>\n

Introducci\u00f3n:<\/strong> La enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica se define como una limitaci\u00f3n persistente del flujo de aire que no es totalmente reversible, afecta las v\u00edas a\u00e9reas as\u00ed como el par\u00e9nquima pulmonar, produce s\u00edntomas, complicaciones y co morbilidades como la respuesta inflamatoria sist\u00e9mica, p\u00e9rdida de peso, enfermedad cardiovascular, c\u00e1ncer pulmonar, y muerte por insuficiencia respiratoria progresiva, pero en la gran mayor\u00eda de los casos es sub diagnosticada.<\/p>\n

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Una nueva visi\u00f3n de la enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica <\/strong><\/p>\n

Autores.<\/p>\n

Dr. Alfredo Arredondo Bruce (I)<\/sup><\/p>\n

Dra. Yudith Leo de Loyola (II)<\/sup><\/p>\n

Alfredo E. Arredondo Rubido (III)<\/sup><\/p>\n

(I) <\/sup>Especialista de segundo grado en Medicina Interna, Profesor Auxiliar, MSc, Hospital Docente Cl\u00ednico Quir\u00fargico Amalia Simoni. Camag\u00fcey Cuba.<\/p>\n

(II) <\/sup>Especialista de primer grado en Anestesia y Reanimaci\u00f3n. Instructor. Hospital Docente Cl\u00ednico Quir\u00fargico Amalia Simoni. Camag\u00fcey Cuba.<\/p>\n

(III) \u00a0<\/sup>Estudiante de primer a\u00f1o de medicina, Universidad M\u00e9dica. Camag\u00fcey Cuba.<\/p>\n

Palabras clave<\/strong>: enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica c\u00e1ncer de pulm\u00f3n, comorbilidades, biomarcadores, inflamaci\u00f3n sist\u00e9mica<\/p>\n

Metodolog\u00eda<\/strong>: se realiza una revisi\u00f3n de la literatura, acerca de la asociaci\u00f3n entre la Enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica, sus comorbilidades, cambios gen\u00e9ticos y fenot\u00edpicos, y causas de mortalidad, utilizando las bases de datos de PubMed, Embase, MEDLINE y Scielo, hasta el a\u00f1o 2014.<\/p>\n

Discusi\u00f3n<\/strong>: Investigadores del Reino Unido Europa y Estados Unidos, han realizado estudios en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica, donde se encontr\u00f3 que 85% hab\u00edan sido atendidos y no diagnosticados correctamente, en los \u00faltimos 5 a\u00f1os, inclusive cifras alarmantes con 20 a\u00f1os sin diagn\u00f3stico, la cual se considera en la actualidad como una enfermedad heterog\u00e9nea, con m\u00faltiples factores etiol\u00f3gicos, diferentes fenotipos cl\u00ednicos, y m\u00faltiples comorbilidades, donde es probable que los biomarcadores y los marcadores cl\u00ednicos proporcionen informaci\u00f3n acerca del futuro.<\/p>\n

C<\/strong>onclusiones:<\/strong> Existen dificultades a nivel internacional en el diagn\u00f3stico a tiempo de la enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica, siendo la edad y el habito de fumar los principales factores de riesgo para la muerte, se se\u00f1ala el valor de los biomarcadores para ciertos aspectos como son; susceptibilidad, progresi\u00f3n y complicaciones, su fenotipo y los mecanismos de protecci\u00f3n y manejo.<\/p>\n

Introducci\u00f3n <\/strong><\/p>\n

La enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC) es una enfermedad pulmonar cr\u00f3nica caracterizada por una limitaci\u00f3n persistente del flujo a\u00e9reo que no es totalmente reversible con terapia bronco dilatadora, (1)<\/sup> afecta las grandes v\u00edas a\u00e9reas (bronquitis cr\u00f3nica), las v\u00edas a\u00e9reas peque\u00f1as (bronquiolitis) y el par\u00e9nquima pulmonar (el enfisema). La EPOC produce disnea de esfuerzo, tos y abundante producci\u00f3n del esputo, otras complicaciones y comorbilidades (como la respuesta inflamatoria sist\u00e9mica, p\u00e9rdida de peso, enfermedad cardiovascular y c\u00e1ncer pulmonar), y muerte por insuficiencia respiratoria progresiva. La enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC) es la cuarta causa de muerte a nivel mundial (2)<\/sup> y contribuye globalmente a la carga socio econ\u00f3mico que representan las enfermedades cr\u00f3nicas no trasmisibles. La causa principal de la EPOC es el uso del cigarrillo; otras causas incluyen la poluci\u00f3n medioambiental y la exposici\u00f3n del polvo profesional. (3) <\/sup>Los factores de riesgo gen\u00e9ticos act\u00faan rec\u00edprocamente con estos problemas medioambientales, debido al incremento de la susceptibilidad del paciente a los diferentes factores de riesgo y progresi\u00f3n de la enfermedad. (4)<\/sup><\/p>\n

La enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC), se reconoce como un problema sustancial de la salud p\u00fablica, con una morbilidad y mortalidad creciente. Se ha previsto que la EPOC se convierta entre la tercera o cuarta carga econ\u00f3mica por enfermedades cr\u00f3nicas a nivel mundial para el a\u00f1o 2030. (5,6)<\/sup> La prevalencia de EPOC se encuentra entre el rango del 6-10% del la poblaci\u00f3n adulta a nivel mundial (7),<\/sup> con una fuerte relaci\u00f3n con el habito de fumar y el envejecimiento, donde cerca del 50% de los fumadores cumplen los criterios espiro m\u00e9tricos de EPOC. (8) <\/sup>Los estudios poblacionales han mostrado que la gran mayor\u00eda de pacientes de con enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC) se encuentran dentro de un grado ligero a moderado de la clasificaci\u00f3n Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) (9,10)<\/sup>, en la actualidad los m\u00e9dicos, sobre todo los de la atenci\u00f3n primaria, no realizan un diagn\u00f3stico temprano de la EPOC, perdiendo un precioso tiempo para evitar o retrasar la progresi\u00f3n de esta entidad.<\/p>\n

El bajo porcentaje del diagn\u00f3stico de enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC) es un problema universal. En la actualidad existen varios estudios que muestran la problem\u00e1tica acerca del diagn\u00f3stico como son: los s\u00edntomas son inicialmente insidiosos y pueden fluctuar con el tiempo, lo que puede llevar a que los pacientes ‘adapten’ sus actividades diarias (actividades menos fuertes) y por consiguiente puede disminuir o ignorar la presencia de s\u00edntomas. Una revisi\u00f3n retrospectiva de datos en casi 39 000 pacientes vistos por m\u00e9dicos generales y especialistas en el Reino Unido mostr\u00f3 este problema en los cinco a\u00f1os previos al diagn\u00f3stico de EPOC, 85% de pacientes padec\u00edan de s\u00edntomas, alteraciones en el examen f\u00edsico, o resultados anormales de ex\u00e1menes complementarios que pudieran haber revelado se\u00f1ales tempranas de EPOC. (11)<\/sup><\/p>\n

Aunque la eliminaci\u00f3n del habito de fumar reduce el declive de la funci\u00f3n pulmonar en la EPOC (12)<\/sup>, varios medicamentos (bronco dilatadores de acci\u00f3n corta, anti muscar\u00ednicos de larga acci\u00f3n, beta-2<\/sub>-agonistas de larga acci\u00f3n, y esteroides inhalados) (13,14) <\/sup>adem\u00e1s del tratamiento no farmacol\u00f3gico (por ejemplo, la rehabilitaci\u00f3n pulmonar) pueden reducir los s\u00edntomas, aunque no existe ninguna estrategia curativa en la actualidad.(12)<\/sup><\/p>\n

El objetivo de esta revisi\u00f3n es mostrar la importancia del diagn\u00f3stico precoz de la enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC) sobre la morbilidad y mortalidad, evaluar el impacto y la frecuencia de la EPOC en la sociedad, los niveles de la FEV1 <\/sub>(Volumen de espiraci\u00f3n forzada en un segundo), su relaci\u00f3n con el g\u00e9nero, habito de fumar, enfermedades del coraz\u00f3n y otras co-morbilidades.<\/p>\n

Metodolog\u00eda<\/strong><\/p>\n

Al haber encontrado evidencia de estudios experimentales, epidemiol\u00f3gicos y cl\u00ednicos que apoyan las dificultades en el diagn\u00f3stico precoz de la enfermedad pulmonar<\/p>\n

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obstructiva cr\u00f3nica (EPOC), lo que facilita el incremento de su morbilidad y mortalidad se realiza esta revisi\u00f3n con una b\u00fasqueda de la literatura mundial, dirigida al objetivo de encontrar art\u00edculos experimentales, epidemiol\u00f3gicos y cl\u00ednicos acerca de la asociaci\u00f3n entre la EPOC, sus comorbilidades, sus cambios gen\u00e9ticos y fenot\u00edpicos, y las causas de mortalidad. Se utilizaron las bases de datos siguientes: PubMed, Embase, MEDLINE y Scielo, donde se revisaron los art\u00edculos en Ingl\u00e9s y Castellano hasta enero del 2014. Las palabras clave usadas en la b\u00fasqueda fueron: COPD, enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC), c\u00e1ncer de pulm\u00f3n, FEV1, cardiopat\u00edas, biomarcadores, inflamaci\u00f3n sist\u00e9mica, y otras condiciones relacionadas a los estudios experimentales, epidemiol\u00f3gicos y cl\u00ednicos.<\/p>\n

Discusi\u00f3n <\/strong><\/p>\n

Investigadores del Reino Unido estudiaron 38 859 pacientes con 40 a\u00f1os o m\u00e1s tratados por enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC), en la atenci\u00f3n primaria por m\u00e1s de tres a\u00f1os, con al menos dos consultas de seguimiento m\u00e9dico, donde se encontr\u00f3 que un 85% (32 900 pacientes) hab\u00edan sido atendidos y no diagnosticados correctamente, en los \u00faltimos 5 a\u00f1os, donde se hab\u00edan atendido por s\u00edntomas respiratorios bajos para lo que se le hab\u00eda realizado estudio radiol\u00f3gico, o indicado antibi\u00f3ticos, o esteroides v\u00eda oral. (11)<\/sup><\/p>\n

Adem\u00e1s, en esta investigaci\u00f3n se encontr\u00f3 que uno de cada cuatro pacientes presentaban s\u00edntomas desde hac\u00eda 20 a\u00f1os previos al diagn\u00f3stico de enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC). Por ejemplo, entre 379 pacientes diagnosticados en la atenci\u00f3n secundaria, 25 (6.6%) ten\u00eda 1 o m\u00e1s ingresos hospitalarios en los \u00faltimos 5 a\u00f1os antes de que se realizara el diagn\u00f3stico, y de 38 480 atendidos en la atenci\u00f3n primaria, solo en 457 (1,2%) se realiz\u00f3 el diagn\u00f3stico. (P <.0001). Las mujeres fueron m\u00e1s propensas a los errores que los hombres, recibiendo menos estudios radiogr\u00e1ficos, un a\u00f1o antes del diagn\u00f3stico, y teniendo m\u00e1s ingresos en los \u00faltimos 2 a\u00f1os que precedieron al diagn\u00f3stico de EPOC. (11)<\/sup><\/p>\n

El sub diagn\u00f3stico de la enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC) es muy frecuente, solo un tercio de los casos son reconocidos adecuadamente en los centros de salud (13)<\/sup>, y la proporci\u00f3n de errores diagn\u00f3sticos aumenta al incrementarse la severidad de la enfermedad. (14)<\/sup> La gran mayor\u00eda de los informes sobre la mortalidad por EPOC est\u00e1n basados en los informes de necropsias, obtenidos de los certificados de defunci\u00f3n, infra valor\u00e1ndose el verdadero impacto de esta enfermedad, en la mortalidad global. (15)<\/sup> Hay s\u00f3lo pocos estudios sobre la mortalidad por EPOC, basados en estudios de poblaci\u00f3n. En un estudio continuado por m\u00e1s de 22 a\u00f1os de una cohorte de la poblaci\u00f3n general en EE.UU, (NHANES) entre 1971-75 que incluy\u00f3 un total de 923 casos de enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC). (16)<\/sup> La mortalidad global fue de 44% en los casos severos, y de un total de 71%, el total de casos con deterioro restrictivo de la funci\u00f3n pulmonar. (16) <\/sup>En otra investigaci\u00f3n de 30 a\u00f1os de duraci\u00f3n realizada en Suecia, con una amplia muestra de fumadores y no fumadores con EPOC, todos ten\u00eda un alto riesgo de muerte. (13)<\/sup> La primera cohorte de la investigaci\u00f3n Obstructive Lung Disease in Northern Sweden [(OLIN) (Enfermedad Pulmonar Obstructiva en el Norte de Suecia)], recientemente publicada, que reclut\u00f3 casos entre los a\u00f1os 1985-86, y con un seguimiento de 20 a\u00f1os encontr\u00f3 una mortalidad global de 54% en los pacientes con EPOC, mientras la mortalidad en la enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC) severa y muy severa alcanz\u00f3 el 81%. (14)<\/sup><\/p>\n

Independiente de la funci\u00f3n pulmonar expresada por el FEV1<\/sub>, que se reconoce como factor de predicci\u00f3n de la muerte. (17)<\/sup> La reducci\u00f3n del FEV1<\/sub> tambi\u00e9n se ha informado como un biomarcador de muerte cardiovascular. (18)<\/sup> Sin embargo, aunque existe sub diagn\u00f3stico y falta de datos epidemiol\u00f3gicos longitudinales, se ha identificado a trav\u00e9s de la espirometr\u00eda que el FEV (1)<\/sub> ejerce una acci\u00f3n bio marcadora para la mortalidad de la poblaci\u00f3n general, considerado tambi\u00e9n la influencia de otros factores de co morbilidad cardiovascular. (19)<\/sup><\/p>\n

Entonces si la enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC), se considera una enfermedad heterog\u00e9nea, con m\u00faltiples factores etiol\u00f3gicos, diferentes fenotipos cl\u00ednicos, y m\u00faltiples comorbilidades (20)<\/sup>, es probable que los biomarcadores y los marcadores cl\u00ednicos proporcionen informaci\u00f3n acerca del pron\u00f3stico sobre el riesgo futuro de la EPOC, la severidad de la enfermedad, aparici\u00f3n de exacerbaciones y co morbilidades (20)<\/sup>, lo que proporcionar\u00eda una valiosa herramienta para el manejo y prevenci\u00f3n de complicaciones, adem\u00e1s de poder evaluar los efectos de tratamiento farmacol\u00f3gico y as\u00ed poder personalizar la terapia. (21)<\/sup><\/p>\n

En la actualidad, estos biomarcadores son considerados como putativos y se requiere de mayores ensayos cl\u00ednicos de diagn\u00f3stico, prevenci\u00f3n, pron\u00f3stico y tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC), antes de la introducci\u00f3n exitosa a la cl\u00ednica y a las gu\u00edas m\u00e9dicas. La aprobaci\u00f3n exitosa proporcionar\u00eda mucha mayor seguridad y personalizaci\u00f3n del diagn\u00f3stico y manejo de los pacientes con EPOC. (22-24)<\/sup><\/p>\n

Rodr\u00edguez et al (23)<\/sup> demostr\u00f3 que el aumento de la edad fue el factor de riesgo m\u00e1s prominente para la muerte, entre todos los pacientes nacidos antes de 1940, la proporci\u00f3n de muertes era significativamente mayor entre los casos con EPOC. El uso de una proporci\u00f3n fija para definir la obstrucci\u00f3n de la v\u00eda a\u00e9rea, FEV1<\/sub>\/FVC <0.70, ha sido discutida con respecto a identificar enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC), muy especifico en la tercera edad, (22,24) <\/sup>pero los resultados en este estudio indican que esta proporci\u00f3n fija identifica a la poblaci\u00f3n con posibilidades de una mayor mortalidad entre los pacientes mayores de 80 a\u00f1os. Hay un reciente informe sobre la mortalidad de 5 a\u00f1os de seguimiento entre casos de m\u00e1s de 65 a\u00f1os d\u00f3nde la EPOC seg\u00fan los criterios GOLD no estuvo asociada con un aumento de la mortalidad entre los casos mayores de 75 a\u00f1os. (23)<\/sup> Sin embargo, la poblaci\u00f3n estudiada se reclut\u00f3 en una consulta externa y no puede considerarse que reflejan los casos t\u00edpicos de EPOC de la poblaci\u00f3n general.<\/p>\n

Cuando se incluy\u00f3 el FEV (1)<\/sub> en un an\u00e1lisis multivariado para la valoraci\u00f3n de la EPOC este no fue un factor de riesgo significativo para la muerte, pero el nivel de FEV (1)<\/sub>, reflejaba la severidad de la enfermedad en el momento del diagn\u00f3stico, aunque se correlacion\u00f3 poco con la mortalidad. (24)<\/sup> No obstante otros estudios (25, 26)<\/sup> ejemplifican que una disminuci\u00f3n en FEV (1)<\/sub> en el rango de 100 a 50% puede predecir el incremento del riesgo de muerte, y m\u00e1s all\u00e1. Una elevaci\u00f3n dram\u00e1tica del riesgo para la muerte, ocurre cuando FEV (1) <\/sub>mantiene una disminuci\u00f3n contin\u00faa por debajo del 50%. Es muy conocido que la exposici\u00f3n del tabaco contribuye al desarrollo de enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC), y las enfermedades cardiovasculares, adem\u00e1s de que la enfermedad cardiovascular es una de las causas m\u00e1s com\u00fan de muerte en el mundo. (16,19)<\/sup> El uso de un modelo multi<\/p>\n

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variado de los factores de riesgo significativos para la muerte en la enfermedad cardiaca al igual que en la EPOC, demostr\u00f3 que la edad y el g\u00e9nero masculino, eran fundamentales, sin embargo, cuando se agreg\u00f3 el h\u00e1bito de fumar al modelo existieron cambios importantes. (25) <\/sup>Los fumadores casi doblaron el riesgo de muerte mientras el g\u00e9nero masculino y la enfermedad del coraz\u00f3n amentaron el riesgo en un nivel aproximado del 40%. La alteraci\u00f3n de la funci\u00f3n pulmonar es un factor de riesgo conocido para la muerte (26)<\/sup>, y seg\u00fan sus resultados el riesgo de muerte en los pacientes con EPOC, puede llegar a un 75%. Quiz\u00e1 el impacto del tratamiento actual para la enfermedad cardiovascular haya reducido la mortalidad, lo que contribuye a la disminuci\u00f3n de la enfermedad del coraz\u00f3n como un factor de riesgo, mientras se encuentra la EPOC y la disfunci\u00f3n pulmonar como un fuerte factor de riesgo para la muerte. (27,29)<\/sup><\/p>\n

Adem\u00e1s del tabaquismo, el \u00edndice de masa corporal (IMC) es un factor pron\u00f3stico poco conocido en la enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC), y el aument\u00f3 o la p\u00e9rdida de peso est\u00e1 asociada con una mayor mortalidad. (27,28)<\/sup> Aunque Prescott et al (28)<\/sup> en su estudio sobre \u00edndice de masa corporal (IMC), no pudo predecir mortalidad; los datos longitudinales acerca de la p\u00e9rdida de peso no estuvieron incluidos. Un mensaje importante es el beneficio secundario a la suspensi\u00f3n del h\u00e1bito tab\u00e1quico, es decir un ex-fumador no difiriere significativamente de las personas que no fuman con respecto al riesgo para la muerte, mientras los fumadores actuales doblaron el riesgo para la muerte. Seg\u00fan un estudio continuado por 9 a\u00f1os, los adultos j\u00f3venes asintom\u00e1ticos no \u2013fumadores con EPOC ligero a moderado tienen un pron\u00f3stico similar al grupo sin EPOC. (23)<\/sup> El seguimiento de la cohorte dio datos interesantes sobre los pacientes de mediana edad y ancianos, portadores de EPOC, ligero a moderado (GOLD), donde no se encontr\u00f3 ninguna diferencia en el predominio de enfermedad del coraz\u00f3n en los casos con y sin EPOC, sin embargo.<\/p>\n

Comorbilidades<\/strong><\/p>\n

Los pacientes portadores de enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC) con inusitada frecuencia presentan comorbilidades unidas a la enfermedad cr\u00f3nica del pulm\u00f3n con etiolog\u00edas o mecanismos comunes (ejemplo, habito de fumar, el s\u00edndrome de inflamaci\u00f3n sist\u00e9mica, y el stress oxidativo). (1, 29,30)<\/sup> Un estudio de pacientes portadores de EPOC, ha revelado varias comorbilidades (comorbidome) que aparecen muy frecuente, \u00e9stos se agruparon en: poca co morbilidad (cuadros febriles transitorios), y alta morbilidad, enfermedad cardiovascular, hipertensi\u00f3n pulmonar, c\u00e1ncer, caquexia, da\u00f1o metab\u00f3lico y psicol\u00f3gico. (30,32)<\/sup> Las comorbilidades espec\u00edficas del llamado \u201ccomorbidome\u201d ha demostrado que aumentan la mortalidad en la enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC). (29) <\/sup>Los biomarcadores, cl\u00ednicos y moleculares, pueden ser \u00fatiles para predecir y supervisar estas co morbilidades. Los ejemplos incluyen biomarcador para la Hipertensi\u00f3n Pulmonar (el PH), enfermedad card\u00edaca, fragilidad y c\u00e1ncer pulmonar como se discute a continuaci\u00f3n. (32) <\/sup><\/p>\n

Hipertensi\u00f3n pulmonar<\/strong><\/p>\n

El desarrollo de hipertensi\u00f3n pulmonar (HP) es com\u00fan en la enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC), la incidencia de hipertensi\u00f3n pulmonar y la hipertrofia del ventr\u00edculo derecho en los pacientes con EPOC mayores de 50 a\u00f1os se observa en por lo menos 50%. (32) <\/sup>\u00a0La hipertensi\u00f3n pulmonar severa que complica la EPOC es una se\u00f1al de mal pron\u00f3stico. El remodelado observado en las peque\u00f1as arterias pulmonares est\u00e1 asociado con hipoxia alveolar, siendo diferente de las observadas en otras formas de hipertensi\u00f3n pulmonar, la circulaci\u00f3n pulmonar tiene una reserva vascular grande y por consiguiente los pacientes con hipertensi\u00f3n pulmonar no presentan s\u00edntomas hasta las fases m\u00e1s tard\u00edas de la enfermedad, cuando el proceso de remodelado vascular est\u00e1 muy adelantado. (31)<\/sup> Kessler et al (30)<\/sup> sugirieron que La HP en la enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC) comienza en las fases moderadas de la EPOC, cuando aun la hipoxemia no es un contribuyente mayor al desarrollo de la HP. La terapia de ox\u00edgeno a largo plazo ha mostrado retardar la progresi\u00f3n de la hipertensi\u00f3n pulmonar y el Cor pulmonale en los pacientes con EPOC; sin embargo, la presi\u00f3n de la arteria pulmonar no regresa a los valores normales y el remodelado vascular pulmonar se mantiene inalterado. (33)<\/sup><\/p>\n

El tono vascular pulmonar y la estructura pulmonar normalmente est\u00e1n bajo el control de m\u00faltiples factores moleculares y celulares que act\u00faan rec\u00edprocamente. Las c\u00e9lulas endoteliales y las c\u00e9lulas del m\u00fasculo liso vascular de los vasos pulmonares secretan mol\u00e9culas que son los vaso activas (causando vaso dilataci\u00f3n o vaso constricci\u00f3n) y mol\u00e9culas que controlan el crecimiento celular alrededor de la pared del vaso. (32)<\/sup> La variaci\u00f3n gen\u00e9tica en estas mol\u00e9culas puede influir en la patog\u00e9nesis de la hipertensi\u00f3n pulmonar en la enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC). Se ha estudiado la asociaci\u00f3n del polimorfismo simple del nucle\u00f3tido (SNPs) en genes candidatos espec\u00edficos relacionados con los mediadores vasculares pulmonares en 580 pacientes con EPOC de los cuales a 341 se le realiz\u00f3 un eco cardiograma trans tor\u00e1cico, con una presi\u00f3n sist\u00f3lica del ventr\u00edculo derecho (RVSP) elevada en 278 pacientes. (31)<\/sup><\/p>\n

El intron 4 (31)<\/sup>, variando el n\u00famero de entradas repite el polimorfismo del endotelio del gene sintetasa del oxido n\u00edtrico (NOS3-VNTR) que estaba asociado con un incremento de la presi\u00f3n sist\u00f3lica del ventr\u00edculo derecho (RVSP) para los genotipos a\/a y a\/b, significativamente superior que para el genotipo del b\/b. (31)<\/sup> No se encontr\u00f3 ninguna asociaci\u00f3n entre presi\u00f3n sist\u00f3lica del ventr\u00edculo derecho (RVSP) y NOS3 Glu298Asp, angiotensina que convierte la inserci\u00f3n\/delecci\u00f3n de la enzima (ACE I\/D), endothelin-1 (EDN1) Lys198Asn, prostaciclina (PTGIS) C1117A, transportador de la serotonina (SLC6A4) L\/S y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFA) + polimorfismos 405 de G\/C. (31)<\/sup> Sin embargo los genotipos de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE) si estaban asociados con los cambios del FEV1<\/sub>, y los genotipos de NOS3 estaban asociados con el transporte de gas (KCO%) en estos pacientes. En conjunto, el estudio de la asociaci\u00f3n gen\u00e9tica ha identificado el polimorfismo de NOS3 como un marcador gen\u00e9tico potencial relacionado a la RVSP en los pacientes con EPOC. (31)<\/sup><\/p>\n

Otros estudios tambi\u00e9n han encontrado marcadores gen\u00e9ticos de presi\u00f3n sist\u00f3lica del ventr\u00edculo derecho (RVSP) y\/o la hipertensi\u00f3n pulmonar en la EPOC, incluso la asociaci\u00f3n de polimorfismo simple del nucle\u00f3tido (SNPs) con la prote\u00edna del surfactante B (SFTPB), interleuquina 6 (IL6) y genes de SLC6A4 con la presi\u00f3n sist\u00f3lica en la arteria pulmonar. (32)<\/sup> El conocimiento sobre los factores de riesgo gen\u00e9ticos para la HP en la EPOC nos ayudar\u00e1 a entender la progresi\u00f3n inconstante de la HP en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC) y proporcionar valiosos datos pron\u00f3sticos y herramientas adecuadas para el tratamiento, al poder comprender las sendas involucradas en el desarrollo de la HP en la EPOC. Adem\u00e1s, un marcador radiol\u00f3gico de severidad de la hipertensi\u00f3n pulmonar (la<\/p>\n

<\/p>\n

proporci\u00f3n de la arteria pulmonar con el di\u00e1metro de la aorta) es predictivo de la frecuencia de exacerbaciones severas (33)<\/sup>, indicando as\u00ed la importancia de supervisar la presi\u00f3n pulmonar en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC).<\/p>\n

Enfermedad cardiovascular<\/strong><\/p>\n

La enfermedad cardiovascular es una co morbilidad muy frecuente en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC). Existe una evidencia considerable de una estrecha asociaci\u00f3n entre EPOC y enfermedad cardiovascular, donde es bien conocida la relaci\u00f3n con el tabaquismo. (34)<\/sup> Un eslab\u00f3n patog\u00e9nico mutuo puede unir la EPOC con la ateroesclerosis y podr\u00eda explicar los mecanismos como el stress oxidativo, la inflamaci\u00f3n sist\u00e9mica, hipoxia, envejecimiento y la lesi\u00f3n del tejido conjuntivo. (34)<\/sup> La presencia de mecanismos subyacentes est\u00e1 sustentada por las asociaciones entre la enfermedad cardiovascular y los marcadores cl\u00ednicos y radiol\u00f3gicos de severidad de la enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC). El enfisema ha sido asociado con la dureza arterial y ha mostrado correlaci\u00f3n con la ateroesclerosis sub cl\u00ednica de la circulaci\u00f3n perif\u00e9rica. (35) <\/sup>La obstrucci\u00f3n moderada de la corriente de aire, con un FEV 1<\/sub> reducido, y proporci\u00f3n de FEV1<\/sub>\/FVC disminuida se muestra como un marcador independiente de enfermedad cardiovascular y mortalidad. (34,35)<\/sup> Colectivamente, estos resultados apoyan una uni\u00f3n gen\u00e9tica y mec\u00e1nica entre la enfermedad cardiovascular y la EPOC.<\/p>\n

La enfermedad cardiovascular es por consiguiente una causa importante de hospitalizaci\u00f3n y muerte en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC). En un estudio realizado en el Reino Unido, se encontr\u00f3 que en los pacientes con EPOC existe un qu\u00edntuplo de riesgo de enfermedad cardiovascular. (36)<\/sup> En el estudio de tres a\u00f1os de duraci\u00f3n Towards a Revolution in COPD Health (Hacia una Revoluci\u00f3n en la Salud en EPOC) aleatorizado a forma de ensayo cl\u00ednico con grupo control, donde se us\u00f3 la terapia de salmeterol\/fluticasone en 6 112 pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC), y la mayor causa de muerte fueron respiratorias (35%), cardiovascular (26%) y c\u00e1ncer, especialmente pulmonar (21%). (36)<\/sup> En el estudio Understanding Potential Long-Term Impacts on Function with Tiotropium RCT of tiotropium therapy (Conocer el Impacto A largo plazo de los Potenciales en la Funci\u00f3n con la terapia de Tiotropium) en 5 993 pacientes con EPOC, durante 4 a\u00f1os, la principal causa de muerte fue respiratorio (39%), c\u00e1ncer (22%) y cardiovascular (16%). (37)<\/sup> Estos estudios poblacionales basados en grandes poblaciones demuestran la importancia del diagn\u00f3stico y manejo de las manifestaciones cardiovasculares de la EPOC.<\/p>\n

La falta de un cribado adecuado en la b\u00fasqueda de la enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC), puede contribuir al bajo diagn\u00f3stico e inadecuado manejo de la enfermedad cardiovascular en la EPOC. Entonces debido tambi\u00e9n a la falta de un escrutinio razonable para el diagn\u00f3stico de la enfermedad coronaria (CAD) en pacientes con EPOC, el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares en general no se ha enfatizado en estos pacientes. El electrocardiograma es en estos momentos es la \u00fanica investigaci\u00f3n card\u00edaca espec\u00edfica propuesta en las gu\u00edas GOLD para la enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC) (nivel de evidencia basado en consenso general). Las dificultades con las pruebas diagn\u00f3sticas tanto anat\u00f3micas como funcionales para la coronaria (CAD), requieren pruebas especializadas e invasivas. Una investigaci\u00f3n que combine f\u00e1cilmente la valoraci\u00f3n de la EPOC, con el CAD, ser\u00eda muy alentadora. La detecci\u00f3n de la calcificaci\u00f3n de la arteria coronaria realizada por tomograf\u00eda computarizada es un marcador patognom\u00f3nico de coronaria (CAD), y un predictor independiente de morbilidad y mortalidad cardiovascular. (38)<\/sup><\/p>\n

Esto comenz\u00f3 con las investigaciones del c\u00e1ncer pulmonar donde se demostr\u00f3 el valor de las im\u00e1genes de la tomograf\u00eda computarizada en las calcificaciones coronarias de la coronaria (CAD), que eran predictivas de muerte cardiovascular en fumadores, aunque debe notarse que no se ha estudiado en la profundidad adecuada en los pacientes portadores de enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC). Junto a esto, la identificaci\u00f3n de la elevaci\u00f3n de los marcadores inflamatorios sist\u00e9micos ha llevado a la investigaci\u00f3n del uso de estatinas y la inhalaci\u00f3n de esteroides como intervenciones terap\u00e9uticas para disminuir el riesgo cardiovascular en la EPOC. Se necesitan sin embargo extensos estudios, para identificar si estas propuestas que pueden mejorar la detecci\u00f3n y manejo de la enfermedad cardiovascular en la EPOC, puedan por consiguiente mejorar tambi\u00e9n los resultados de salud en la enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC). (23,24)<\/sup><\/p>\n

Fragilidad<\/strong><\/p>\n

La \u201cfragilidad\u201d o \u201cdebilidad\u201d (Frailty) es un concepto geri\u00e1trico que juega un importante papel en los cambios de la personalidad adem\u00e1s de adecuar el tratamiento en los pacientes ancianos portadores de EPOC. El fenotipo de fragilidad se describe como un estado vulnerable a todo tipo de stress, secundario a una reserva fisiol\u00f3gica disminuida. (39)<\/sup> Ha sido demostrado que este estado de debilidad en pacientes portadores de enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC), conlleva una elevada y precoz mortalidad. Es probable que la debilidad y la EPOC tengan rasgos fisiopatol\u00f3gicos en com\u00fan e interrelaci\u00f3n con las secuelas cl\u00ednicas. Las investigaciones sistem\u00e1ticas en busca de mejorar el diagn\u00f3stico y el tratamiento en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC), de mayor edad, puede ayudar en detectar los fenotipos de alto riesgo. (40,41)<\/sup><\/p>\n

La definici\u00f3n del fenotipo de fragilidad est\u00e1 basada en la presencia de al menos tres de los siguientes signos: debilidad, andar lento, agotamiento, poca actividad f\u00edsica y p\u00e9rdida de peso. (28,31)<\/sup> Estos rasgos no son raros en los pacientes con EPOC, y algunos han demostrado predecir un mal pron\u00f3stico; por ejemplo, la actividad f\u00edsica baja es un fuerte predictor de mortalidad en la EPOC. (41)<\/sup> La fragilidad afecta 11% de adultos mayores de 65 a\u00f1os y puede estar muy unida a la enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC), d\u00f3nde la edad es un fuerte factor de riesgo. El estado de fragilidad ayuda a predecir la mortalidad en presencia de diabetes y ciertas comorbilidades que representan una carga a la comunidad de adultos mayores. (40)<\/sup> La fragilidad tambi\u00e9n aumenta los riesgos de complicaciones despu\u00e9s de la cirug\u00eda y el infarto agudo del miocardio (36,39)<\/sup> as\u00ed, tambi\u00e9n es probable que la fragilidad tenga un papel significativo en determinadas comorbilidades en los pacientes con EPOC. (41)<\/sup><\/p>\n

M\u00faltiples estudios han demostrado que la fragilidad concomitante con la enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC) aumenta la mortalidad a largo plazo, en proporci\u00f3n a su severidad. En un gran estudio cruzado de 1.288 adultos mayores, con 12 a\u00f1os de seguimiento, se encontr\u00f3 que el aumento de la fragilidad estuvo asociado con un incremento en la mortalidad. (41) \u00a0<\/sup>As\u00ed el impacto de la fragilidad es mayor en la mortalidad de pacientes portadores de EPOC que en la poblaci\u00f3n en general. (40)<\/sup> En el Cardiovascular Health Study (Estudio de salud cardiovascular)<\/p>\n

<\/p>\n

(42)<\/sup>, se demostr\u00f3 que la fragilidad junto a la insuficiencia respiratoria aument\u00f3 la mortalidad en cuatro veces a largo plazo. Esto fue m\u00e1s elevado que la mortalidad asociada exclusivamente a la insuficiencia respiratoria.<\/p>\n

La presencia de fragilidad parece aumentar el riesgo de desarrollar enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC) y viceversa. En el an\u00e1lisis del Estudio de Salud Cardiovascular se demostr\u00f3 que los individuos fr\u00e1giles eran m\u00e1s propensos a desarrollar insuficiencia respiratoria obstructiva. (42)<\/sup> En la direcci\u00f3n inversa, en los individuos fr\u00e1giles sin enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC) era frecuente que desarrollaran deterioro respiratorio en 4 a\u00f1os. Esto hace pensar en una fisiopatolog\u00eda com\u00fan entre estas dos condiciones.<\/p>\n

Se requieren m\u00e1s investigaciones antes de que se pueda declarar a la fragilidad como un componente cl\u00ednico de la enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC), actualmente, los estudios investigan la carga gen\u00e9tica, aspectos epigen\u00e9ticos y factores medio ambientales que contribuyen al trastorno multi sist\u00e9mico y el agotamiento de las reservas homeost\u00e1ticas que ocurre en la fragilidad. (39)<\/sup> Un adecuado conocimiento de la fisiopatolog\u00eda ayudar\u00eda en la b\u00fasqueda de una herramienta de valoraci\u00f3n para la fragilidad cl\u00ednica. La investigaci\u00f3n actual est\u00e1 dirigida a buscar herramientas costo\/efectivas para lograr una estimaci\u00f3n multidisciplinaria e intervencionista del impacto de la fragilidad en la frecuencia, severidad y evoluci\u00f3n de la enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC), lo que en la actualidad aun requiere de amplios estudios. Es probable que la apreciaci\u00f3n y manejo de la fragilidad en el cuidado de los pacientes ancianos con EPOC, mejoren la estratificaci\u00f3n de riesgo y ayude a personalizar el tratamiento.<\/p>\n

C\u00e1ncer de pulm\u00f3n<\/strong><\/p>\n

La enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC) y el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n comparten mecanismos patog\u00e9nicos comunes. La presencia de EPOC puede ser considerada un biomarcador para el c\u00e1ncer pulmonar, debido a su asociaci\u00f3n al mismo, independiente de edad y el h\u00e1bito de fumar. La disminuci\u00f3n del FEV (1)<\/sub> est\u00e1 asociado con mayor riesgo de EPOC y c\u00e1ncer pulmonar inclusive cuando es solo ligera. (Ejemplo, FEV (1)<\/sub> \u2264 80%). El enfisema descubierto por el examen de resonancia magn\u00e9tica (CT) tambi\u00e9n est\u00e1 asociado con mayor riesgo, independiente del h\u00e1bito de fumar o la obstrucci\u00f3n al flujo de aire. (43)<\/sup><\/p>\n

La tomograf\u00eda axial a bajas dosis en el cribado del c\u00e1ncer pulmonar ha mostrado reducir la mortalidad entre los fumadores y los ex -fumadores, seg\u00fan los resultados obtenidos en el National Lung Screening Trial (Ensayo Nacional de Cribado Pulmonar). (44)<\/sup> Controlando la asociaci\u00f3n entre enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC) y c\u00e1ncer del pulm\u00f3n, a trav\u00e9s de un diagn\u00f3stico cl\u00ednico de EPOC o de las alteraciones de la funci\u00f3n pulmonar, para seleccionar la poblaci\u00f3n de alto riesgo. Esto podr\u00eda mejorar la eficacia en el diagn\u00f3stico precoz del c\u00e1ncer pulmonar. (45)<\/sup> Adem\u00e1s, el an\u00e1lisis de aliento por la \u201crespiraci\u00f3n exhalado\u201d ofrece un m\u00e9todo no invasivo muy atractivo de biomarcadores para detectar c\u00e1ncer pulmonar. (46)<\/sup> el examen de aliento exhalado condensado (EBC) y el estudio de los compuestos org\u00e1nicos vol\u00e1tiles tienen un enorme potencial pero todav\u00eda necesitan de mayor comprobaci\u00f3n.<\/p>\n

Otras comorbilidades<\/strong><\/p>\n

Deben estudiarse otras comorbilidades en la valoraci\u00f3n y manejo de los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC), incluyendo el estado nutritivo (29)<\/sup> y el musculo esquel\u00e9tico (Ejemplo, sobrepeso o bajo peso; la osteoporosis; la debilidad muscular perif\u00e9rica; y el estado psicosocial (ej., ansiedad y depresi\u00f3n). (47)<\/sup> De gran importancia, seria la debilidad del m\u00fasculo esquel\u00e9tico que lleva a la intolerancia al ejercicio, no s\u00f3lo en los pacientes ancianos, o fr\u00e1giles sino tambi\u00e9n en los que sufren EPOC. La valoraci\u00f3n de biomarcadores nutritivos y metab\u00f3licos son cl\u00ednicamente pertinentes en la enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC), desde que se han identificado los perfiles de cada biotipo y su relaci\u00f3n con la EPOC, para detectar una disminuci\u00f3n del ejercicio f\u00edsico y un mayor riesgo cardio – metab\u00f3lico. Cre\u00e1ndose nuevos objetivos nutritivos y de ejercicio, basado en los biomarcadores metab\u00f3licos, que podr\u00edan mejorar los aspectos sist\u00e9micos de la EPOC y mejora de la calidad de vida de estos pacientes. (47)<\/sup><\/p>\n

En los momentos actuales se reconoce a la inflamaci\u00f3n de las v\u00edas a\u00e9reas como un rasgo de vital importancia en la enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC). Es m\u00e1s, la inflamaci\u00f3n de la v\u00eda a\u00e9rea persiste muchos a\u00f1os incluso despu\u00e9s del abandono del h\u00e1bito de fumar, y se ha demostrado que los esteroides ni cualquier otro agente antiinflamatorio conocido inhibe la inflamaci\u00f3n continuada de la EPOC. (47,48)<\/sup><\/p>\n

Recientes estudios sobre las estatinas, aunque solo aprobadas como agentes antilipemiantes, han mostrado evidencia de la actividad antiinflamatoria de las mismas, a juzgar por su actividad sobre los marcadores sist\u00e9micos de inflamaci\u00f3n, como son la interleukina 6 y los niveles de alta sensibilidad a la prote\u00edna C-reactiva (el hs-CRP). (48)<\/sup> Un grupo Holanda dirigi\u00f3 un ensayo cl\u00ednico para investigar la acci\u00f3n de las estatinas en la mortalidad de los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC), y, en ese caso, la reducci\u00f3n estuvo asociada con la disminuci\u00f3n del hs-CRP en suero, como un biomarcador v\u00e1lido de inflamaci\u00f3n sist\u00e9mica, el que est\u00e1 asociado a la elevada mortalidad en la EPOC. Las causas m\u00e1s importantes de muerte entre los participantes del estudio incluyeron la enfermedad cardiovascular (38%), c\u00e1ncer (24%), y la enfermedad pulmonar (20%). (48, 49)<\/sup><\/p>\n

Sin embargo el uso de estatinas durante dos o m\u00e1s a\u00f1os demostr\u00f3 una disminuci\u00f3n significativa (39%) en el riesgo de muerte debido a cualquier causa en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC). Este resultado era independiente de edad, el sexo, otras medicaciones, la duraci\u00f3n de la EPOC, a\u00f1os de fumador, nivel de colesterol en suero, \u00edndice de masa corporal, y las co variables cardiovasculares. (49) <\/sup><\/p>\n

Conclusiones<\/strong><\/p>\n

Existen dificultades en el diagn\u00f3stico a tiempo de la enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC) en la inmensa mayor\u00eda de casos, la cual debe ser vista como un grupo heterog\u00e9neo de manifestaciones de la enfermedad pulmonar y extra-pulmonares en lugar de una sola enfermedad con variadas complicaciones y comorbilidades.<\/p>\n

La enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC), se presenta en la gran mayor\u00eda de los casos en los estadios I y II de la clasificaci\u00f3n de GOLD, siendo la edad y el h\u00e1bito de fumar los principales factores de riesgo para la muerte. El g\u00e9nero masculino y la enfermedad del coraz\u00f3n tambi\u00e9n se encuentran en un nivel similar, en su asociaci\u00f3n a la mortalidad, aunque la enfermedad cardiovascular no presenta significaci\u00f3n estad\u00edstica. Es de extrema importancia en todo paciente portador de enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC), determinar el da\u00f1\u00f3 de la funci\u00f3n pulmonar, expresada por la FEV(1)<\/sub>, lo que es un factor de riesgo importante para medir<\/p>\n

<\/p>\n

el pron\u00f3stico de estos enfermos.<\/p>\n

Es de se\u00f1alar el enorme valor de los biomarcadores para ciertos aspectos muy espec\u00edficos de la enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC), como son; la susceptibilidad, progresi\u00f3n y aparici\u00f3n de complicaciones, donde pueden muy precozmente identificar y monitorear los aspectos cl\u00ednicos de la enfermedad, su fenotipo y los mecanismos de protecci\u00f3n y manejo. Al aumentar los estudios cl\u00ednicos y moleculares, se reconoce cada vez m\u00e1s la necesidad de un grupo de biomarcadores para poder enfrentar la complejidad de esta entidad. Nosotros sugerimos un mayor acercamiento cl\u00ednico a todo paciente mayor de 40 a\u00f1os con diagn\u00f3stico de asma bronquial, fumadores, con manifestaciones pulmonares, especialmente si son del sexo masculino para poder alcanzar un diagn\u00f3stico precoz de estos enfermos, y buscar con mucho esmero todas las co- morbilidades que lo puedan acompa\u00f1ar, valorando dentro de su estado cl\u00ednico las inflamaci\u00f3n sist\u00e9mica y el uso de las estatinas.<\/p>\n

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