{"id":31348,"date":"2015-01-10T18:53:21","date_gmt":"2015-01-10T17:53:21","guid":{"rendered":"http:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=31348"},"modified":"2020-11-25T11:40:41","modified_gmt":"2020-11-25T10:40:41","slug":"inmunopotenciacion-lisados-bacterianos-alergologia","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/inmunopotenciacion-lisados-bacterianos-alergologia\/","title":{"rendered":"Inmunopotenciaci\u00f3n con lisados bacterianos en Alergolog\u00eda"},"content":{"rendered":"<h3 style=\"text-align: left;\"><strong>Inmunopotenciaci\u00f3n con lisados bacterianos en Alergolog\u00eda. Respuesta en la inmunidad de mucosas<\/strong><\/h3>\n<p style=\"text-align: justify;\">Las barreras de mucosas tienen funci\u00f3n en la defensa contra agentes bacterianos, virales y mic\u00f3ticos. Se ha descrito la supremac\u00eda del sistema inmune en aprender a reconocer lo propio de lo ajeno logrando una defensa \u00f3ptima contra elementos da\u00f1inos. Las bacterias son potentes agentes inmunomoduladores, la adyuvancia con vacunas espec\u00edficas asociadas a intervenciones terap\u00e9uticas o profil\u00e1cticas, y la inmunomodulaci\u00f3n general, determina el beneficio de su utilizaci\u00f3n.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><!--more--><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Inmunopotenciaci\u00f3n con lisados bacterianos en Alergolog\u00eda. Respuesta en la inmunidad de mucosas<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Revisiones cl\u00ednicas<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Por:<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><sup>(1) <\/sup>Ms.C. Dr. Daniel Ram\u00f3n Guti\u00e9rrez Rodr\u00edguez, (<sup>2)<\/sup> Ms.C. Dr. Jos\u00e9 S. Rodr\u00edguez Canosa, (3) Dr. Adri\u00e1n Montes de Oca Bruno, (4) Ms.C. Iliana Gonz\u00e1les Valdivieso.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><sup>1<\/sup> Especialista de primer grado en Alergolog\u00eda. Especialista de primer y segundo grado en Medicina General Integral. M\u00e1ster en Ciencias en Longevidad Satisfactoria. Profesor Asistente. Hospital Gral. Calixto Gracia. .<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><sup>2<\/sup> Especialista de segundo grado en Alergolog\u00eda. Especialista de primer grado en Medicina General Integral. M\u00e1ster en Ciencias en Enfermedades Infecciosas. Profesor Auxiliar. Hospital Gral. Calixto Gracia.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><sup>3<\/sup> Especialista de primer grado en Alergolog\u00eda. Especialista de primer grado en Medicina General Integral. Profesor instructor. Hospital Gral. Calixto Gracia.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><sup>4<\/sup> Especialista de primer grado en Alergolog\u00eda. Especialista de primer grado en Medicina General Integral. M\u00e1ster en Atenci\u00f3n Integral al ni\u00f1o. Profesor asistente. Hospital Gral. Calixto Garc\u00eda.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Facultad De Ciencias M\u00e9dicas General Calixto Garc\u00eda I\u00f1iguez<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Hospital Universitario Cl\u00ednico Quir\u00fargico \u00abGral. Calixto Garc\u00eda.\u00bb<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La Habana.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Resumen<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La vacunaci\u00f3n alergol\u00f3gica espec\u00edfica es el tratamiento m\u00e1s eficaz para las enfermedades al\u00e9rgicas. Las superficies mucosas son altamente vulnerables a la penetraci\u00f3n, colonizaci\u00f3n e invasi\u00f3n de microorganismos particularmente pat\u00f3genos lo que es capaz de inducir respuestas.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Estas respuestas son acompa\u00f1adas por la producci\u00f3n de anticuerpos para la s\u00edntesis de IgA secretoria, las cuales proveen una primera l\u00ednea de defensa. Ser\u00eda esta la respuesta al uso de vacunas bacterianas intestinales en alergolog\u00eda, donde la salmonella mantiene un pilar cardinal en la inducci\u00f3n de la misma.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La Salmonella con actividad patog\u00e9nica produce efectos citot\u00f3xicos, al administrar una lisado de esta bacteria en forma de vacuna alergol\u00f3gica, los ant\u00edgenos bacterianos, en los que los de la salmonella no quedan eximidos, son presentados a c\u00e9lulas T v\u00edrgenes por c\u00e9lulas presentadoras de ant\u00edgenos luego de su procesamiento intracelular. La Inmunoterapia bacteriana crea un estado defensivo del organismo frente a los microorganismos, o sus productos t\u00f3xicos, mediante la inducci\u00f3n de anticuerpos de tipo IgA, IgG e IgM y al estimular la respuesta celular defensiva por activaci\u00f3n del sistema de linfocitos T cooperadores y macr\u00f3fagos.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Palabras clave: <\/strong>Inmunidad de mucosas.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>DESARROLLO<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Recientemente se ha reconsiderado que las superficies mucosas constituyen la mayor y m\u00e1s importante barrera entre el organismo y el ambiente. Esta afirmaci\u00f3n responde a considerar a las c\u00e9lulas epiteliales como responsables no solo en los procesos de absorci\u00f3n, digesti\u00f3n y secretorios, sino que se encuentran vinculadas de forma activa a la respuesta inmune. Desde el punto de vista del alerg\u00f3logo, las barreras de mucosas tiene funci\u00f3n clave en la defensa contra agentes bacterianos, virales y mic\u00f3ticos, la patogenicidad de los g\u00e9rmenes alcanza horizontes muy dilatados, tanto que, todo germen adopta dos funciones biol\u00f3gicas importantes: una, la de su patogenicidad intr\u00ednseca y la otra, la de ser pat\u00f3geno a trav\u00e9s del mecanismo de creaci\u00f3n de la hipersensibilidad o alergia. Ambas funciones pueden o no manifestarse en un mismo individuo, o lo que es m\u00e1s frecuente, determinados g\u00e9rmenes pueden ser alergo-pat\u00f3genos sin poner de manifiesto la patogenicidad intr\u00ednseca de los mismos.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Para que un germen desarrolle en un individuo el proceso o s\u00edndrome infeccioso espec\u00edfico de su g\u00e9nero, deben coincidir, en determinado momento, ciertas premisas sin las cuales no es factible la creaci\u00f3n de un estado morboso. Entre otras, el germen debe presentar una virulencia apropiada capaz de vencer la resistencia e inmunidad natural o adquirida del individuo a quien ataca. Y por otra parte, el individuo a quien el germen ataca debe tener susceptibilidad a la invasi\u00f3n por dicho germen. <sup>(1)<\/sup><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En los sujetos con predisposici\u00f3n al\u00e9rgica pueden darse todos los casos de invasi\u00f3n, inmunidad adquirida, saprofitismo condicionado, individuos portadores, etc. Pero el m\u00e1s importante es la facilidad o virtud por la cual, una persona con predisposici\u00f3n al\u00e9rgica puede hacerse sensible a cualquier elemento extra\u00f1o como son las bacterias. En este caso, una persona al\u00e9rgica podr\u00e1 ser invadida por un germen cualquiera, ya sea pat\u00f3geno o banal, y, o bien se desencadena el proceso infeccioso espec\u00edfico, o bien se ponen en marcha el complicado proceso de la hipersensibilidad. <sup>(2)<\/sup><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Basados en todo lo expuesto, es de se\u00f1alar la supremac\u00eda del sistema inmune en aprender a reconocer lo propio de lo ajeno, y con este aprendizaje es capaz de lograr un sistema de defensa \u00f3ptimo contra elementos da\u00f1inos, de ah\u00ed que la inmunomodulaci\u00f3n con vacunas bacterianas consiste en administrar dosis crecientes de un extracto espec\u00edfico que contenga microorganismos muertos con el objetivo de disminuir y\/o atenuar la respuesta del sistema inmune ante exposiciones ulteriores a este.<sup> (3-5)<\/sup>Logrado un adyuvancia con lisados bacterianos.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Las bacterias son potentes agentes inmunomoduladores capaces de producir una importante producci\u00f3n de interfer\u00f3n (INF-\u03b3), lo cual resulta interesante para la prevenci\u00f3n y tratamiento de las enfermedades al\u00e9rgicas. Dado que muchas vacunas derivadas de ant\u00edgenos acelulares no inducen una respuesta adaptativa lo suficientemente fuerte, a la mayor\u00eda de vacunas bacterianas se les a\u00f1aden coadyuvantes que activan las c\u00e9lulas del sistema inmunitario innato presentadoras de ant\u00edgenos para potenciar la inmunogenicidad. <sup>(6,7) <\/sup>En esta direcci\u00f3n se ha descripto el importante campo de la acci\u00f3n inmunomoduladora de las vacunas con extractos orales bacterianos. Se ha destacado el mecanismo de acci\u00f3n inmunoestimulante de estos productos a trav\u00e9s de la activaci\u00f3n de los efectores de la inmunidad innata, v\u00eda receptores Toll-like, como en macr\u00f3fagos y c\u00e9lulas Natual Killer (NK), y el aumento de la producci\u00f3n de citoquinas tipo IFN-\u03b3 que favorecen las respuestas Th<sub>1<\/sub>. Tambi\u00e9n se ha resaltado que la estimulaci\u00f3n y maduraci\u00f3n de c\u00e9lulas dendr\u00edticas (CDs) desempe\u00f1a un papel fundamental en la respuesta inmune adaptativa para la diferenciaci\u00f3n de linfocitos T (LT) y la inducci\u00f3n de una respuesta humoral provenientes de linfocitos B y celular (LT), espec\u00edfica contra los ep\u00edtopes bacterianos. Entonces la acci\u00f3n antiinfecciosa se puede explicar no solo por el est\u00edmulo policlonal inespec\u00edfico de los lisados y paredes bacterianas, sino tambi\u00e9n por la activaci\u00f3n de una respuesta inmune m\u00e1s espec\u00edfica predominantemente por la acci\u00f3n a trav\u00e9s del sistema inmune de mucosas, que se conecta entre s\u00ed y que permite inmunizar por la v\u00eda oral-gastrointestinal al sistema inmune de la mucosa respiratoria.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La amplia evidencia cient\u00edfica con los estudios de inmunolog\u00eda b\u00e1sica y cl\u00ednica demuestran la eficacia y seguridad de los extractos orales bacterianos para la terap\u00e9utica en ni\u00f1os y adultos. Esto se comprueba con la utilizaci\u00f3n global de vacunas bacterianas preventivas especialmente de infecciones respiratorias altas y bajas, e intestinales como la E. Coli y las salmonellas.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La inmunomodulaci\u00f3n con los extractos y ep\u00edtopes bacterianos tambi\u00e9n tiene un campo de aplicaci\u00f3n promisorio en enfermedades donde se produce una alteraci\u00f3n de la regulaci\u00f3n inmune por disbalance del sistema, como sucede en las enfermedades al\u00e9rgicas. A trav\u00e9s del efecto de pre-priming sobre el sistema inmune innato y la capacidad de modular la funci\u00f3n de las c\u00e9lulas T (est\u00edmulo preferencial Th<sub>1<\/sub>), estos lisados bacterianos como inmun\u00f3genos selectivos tienen un potencial auxiliar muy importante en vacunas alergol\u00f3gicas.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La ubicaci\u00f3n de extractos orales bacterianos en la prevenci\u00f3n precoz, la adyuvancia junto con vacunas espec\u00edficas asociadas a intervenciones terap\u00e9uticas o profil\u00e1cticas, y la inmunomodulaci\u00f3n general, determina el beneficio de su utilizaci\u00f3n en la medicina de atenci\u00f3n primaria y especializada. Estudios epidemiol\u00f3gicos y experimentales han conducido a elaborar la llamada hip\u00f3tesis de la higiene, que plantea que la estimulaci\u00f3n del sistema inmune, llevada a cabo por determinados productos bacterianos, tales como endotoxinas, lipopolisac\u00e1ridos (LPS), o infecciones por virus, bacterias o par\u00e1sitos en la primera infancia, pudiera prevenir el desarrollo de las enfermedades al\u00e9rgicas. <sup>(8) <\/sup><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Datos recientes sugieren que el papel protector de estas infecciones en edades tempranas radica en la estimulaci\u00f3n de un sistema regulador de c\u00e9lulas T que incluye a los linfocitos CD4+CD25+, los cuales modulan ambas respuestas efectoras, Th<sub>1<\/sub> y Th<sub>2<\/sub>. Esta ser\u00eda la denominada hip\u00f3tesis de la contrarregulaci\u00f3n.<sup> (9) <\/sup>Ahora bien, se ha descrito en los \u00faltimos a\u00f1os que el principal objetivo de la inmunoterapia espec\u00edfica en las enfermedades al\u00e9rgicas ha sido reorientar la respuesta espec\u00edfica de las c\u00e9lulas T de los pacientes desde un perfil Th<sub>2<\/sub> hacia uno Th<sub>1<\/sub>. M\u00e1s recientemente se ha demostrado que la inmunoterapia se correlaciona de forma m\u00e1s directa con la inducci\u00f3n de c\u00e9lulas T reguladoras de fenotipo CD4+CD25+ y la producci\u00f3n de IL-10. <sup>(10,11)<\/sup><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La respuesta inmune asociada a vacunas depende de la inmunogenicidad inherente a los ant\u00edgenos y de la disponibilidad de adyuvantes eficientes. La captura, procesamiento y presentaci\u00f3n de un ant\u00edgeno por las c\u00e9lulas presentadoras de ant\u00edgenos (CPA) del sistema inmune innato, son los pasos cruciales en la iniciaci\u00f3n de la respuesta inmune competente y espec\u00edfica contra los pat\u00f3genos o los ant\u00edgenos vacunales. Los mecanismos del sistema inmune innato se desencadenan por el reconocimiento de patrones moleculares que se asocian a pat\u00f3genos, los llamados PAMPs, que son sustancias que al ser compartidas por numerosos pat\u00f3genos, en las que se incluyen LPS, \u00e1cidos teicoicos, peptidoglicanos, ARN de doble cadena, etc. se caracterizan por su capacidad de activar directamente la respuesta inmune innata a trav\u00e9s de los denominados receptores de reconocimiento de estos patrones (PPRs). Entre estos receptores destacan los Toll (TLR). Tras la interacci\u00f3n PAMP\/PPR se activa directamente la respuesta inmune innata. Esta respuesta se caracteriza por la producci\u00f3n de interferones (INFs), IL-6, IL-12, IL-18, quimioquinas y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-\u03b1), los cuales, a su vez, estimulan a los linfocitos T a secretar otras citocinas y las c\u00e9lulas NK a secretar INF-\u03b3 e inducen la proliferaci\u00f3n de linfocitos B y la producci\u00f3n de anticuerpos.<sup> (12)<\/sup><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Entre los mecanismos de acci\u00f3n de las vacunas bacterianas alergol\u00f3gicas podr\u00edan citar los cambios en las c\u00e9lulas presentadoras de ant\u00edgeno, modificaciones en las inmunoglobulinas, con un aumento del nivel de IgG, cambios en el \u00f3rgano de choque, reducci\u00f3n de la respuesta inflamatoria y disminuci\u00f3n global de Linfocitos T CD<sub>4<\/sub>+ con aumento de los Linfocitos T CD<sub>8<\/sub>+ y NK y correcci\u00f3n del desbalance de las subpoblaciones linfocitarias con disminuci\u00f3n de linfocitos de patr\u00f3n Th<sub>2<\/sub> y aumento de aquellos con patr\u00f3n Th<sub>1<\/sub>. <sup>(13)<\/sup><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La vacunaci\u00f3n alergol\u00f3gica espec\u00edfica es el tratamiento m\u00e1s eficaz y econ\u00f3mico a mediano y largo plazo para las enfermedades al\u00e9rgicas. A diferencia del tratamiento farmacol\u00f3gico, los efectos de este tipo de inmunoterapia perduran una vez descontinuado el tratamiento, por varios a\u00f1os. <sup>(33,35) <\/sup>La efectividad de la misma en la modalidad de inmunoterapia espec\u00edfica ha sido reconocida ampliamente por organismos internacionales, incluyendo la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud.<sup> (14)<\/sup><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Ahora, cuando se enfoca el asunto hacia la vacunaci\u00f3n con lisados bacterianos intestinales, se puede decir, primero, que en el colon humano residen m\u00e1s de 200 especies de bacterias, algunas de las cuales est\u00e1n siendo estudiadas para analizar sus efectos y su papel en la salud del intestino. La flora intestinal est\u00e1 compuesta en un 99.9% por microorganismos anaerobios en su mayor parte bacteroides y menos por <em>clostridium, peptoestreptococos<\/em> y peptococos. Los aerobios est\u00e1n formados por Escherichia coli y en menor proporci\u00f3n por <em>klebsiella, proteus y enterococos<\/em>. Una persona adulta es portadora de m\u00e1s de 1 Kg de bacterias intestinales, y excreta su propio peso en bacterias fecales cada a\u00f1o.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Se cree que algunas de estas bacterias como los lactobacilos y la b\u00edfidobacteria, son beneficiosas para la salud. Los estudios iniciales indican que estas bacterias buenas o \u00abprobi\u00f3ticas\u00bb ayudan a mantener un equilibrio bacteriano saludable, estimulan la inmunidad intestinal y evitan la aparici\u00f3n de organismos pat\u00f3genos que causan las alteraciones estomacales e intestinales y la diarrea. Adem\u00e1s, se est\u00e1n llevando a cabo otros estudios sobre el posible papel de las sustancias probi\u00f3ticas en la prevenci\u00f3n de alergias, la mejora de la evacuaci\u00f3n intestinal y la formaci\u00f3n de ciertas vitaminas.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La microflora ent\u00e9rica normal desempe\u00f1a un papel relevante en la protecci\u00f3n frente a la invasi\u00f3n por g\u00e9rmenes pat\u00f3genos y en el mantenimiento de las funciones fisiol\u00f3gicas del intestino. La vacunaci\u00f3n mucosal ha ganado en atenci\u00f3n r\u00e1pidamente por cuatro razones fundamentales. Primeramente, la mayor\u00eda de las infecciones ocurre en las mucosas, o tienen en ellas una puerta de entrada. Se ha visto adem\u00e1s que la c\u00e9lulas inmunocompetentes estimuladas a nivel de v\u00edas respiratorias o tracto gastrointestinal se pueden diseminar a otras mucosas interviniendo en la resoluci\u00f3n de un amplio espectro de infecciones mucosales. Adem\u00e1s, no obstante a trav\u00e9s de las rutas mucosales se generan importantes respuestas a este nivel, es posible inducir fuertes respuestas de anticuerpos en suero, y en muchos casos respuestas proliferativas y citot\u00f3xicas. Por \u00faltimo, y de modo pr\u00e1ctico, existe la potencialidad de una fabricaci\u00f3n y control de calidad m\u00e1s sencillos y de una administraci\u00f3n potencialmente m\u00e1s segura y barata. <sup>(15)<\/sup><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La existencia de un sistema inmune para las mucosas ha sido ampliamente estudiado y actualmente se desarrollan vacunas para la inmunizaci\u00f3n a trav\u00e9s de ella hacia otros sitios distantes del organismo. <sup>(16-18) <\/sup>Las superficies mucosas son altamente vulnerables a la penetraci\u00f3n, colonizaci\u00f3n e invasi\u00f3n de microorganismos particularmente pat\u00f3genos. Cuando penetra un agente nocivo se desencadena un proceso a nivel de las mucosas, donde la adherencia bacteriana constituye un paso clave en el desarrollo del proceso de enfermedad; el agente infeccioso permanece en el hospedero, ganando acceso a los nutrientes a trav\u00e9s de este mecanismo de adherencia.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La infecci\u00f3n de las mucosas producidas por pat\u00f3genos intracelulares induce a la inmunidad mediada por c\u00e9lulas, como es la que se pone de manifiesto en las c\u00e9lulas T tipo 1 (CD4+, CD8+) y en los linfocitos citot\u00f3xicos. Estas respuestas son acompa\u00f1adas normalmente por la producci\u00f3n de anticuerpos para la s\u00edntesis de IgA secretoria (s-IgA), las cuales proveen una primera l\u00ednea de defensa muy importante contra la invasi\u00f3n de agentes pat\u00f3genos hacia los tejidos. <sup>(19) <\/sup>Es predominante en la saliva y secreciones intestinales en forma de IgA secretoria, la mayor\u00eda se produce como resultado de una s\u00edntesis y no del torrente circulatorio. Entre sus funciones est\u00e1n la de inhibir la adherencia bacteriana y la neutralizaci\u00f3n de enzimas, virus y toxinas. Puede unirse de forma espec\u00edfica a mol\u00e9culas presentes en la superficie bacteriana mediadora de la uni\u00f3n de esta c\u00e9lula epitelial, y su uni\u00f3n a la bacteria aumenta la afinidad de este complejo a la mucina, lo cual facilita la inmovilizaci\u00f3n del microorganismo a la capa mucosa con la consiguiente eliminaci\u00f3n. Cuando se une a la part\u00edcula viral, no solo previene la uni\u00f3n de esta a la c\u00e9lula hu\u00e9sped mediante el bloqueo de receptores espec\u00edficos, sino que este encuentro puede ocurrir dentro de la c\u00e9lula epitelial en el momento del transporte de IgA.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La neutralizaci\u00f3n de enzimas y toxinas puede ocurrir por bloqueo del sitio de uni\u00f3n de la toxina con un receptor, o por modificaci\u00f3n conformacional de este sitio.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">As\u00ed se explica que la respuesta inmune a nivel mucosal sea muy activa e importante, pero en cambio la aplicaci\u00f3n parenteral de una vacuna puede producir una respuesta inmune insuficiente para inducir inmunidad en la mucosa digestiva. Radica aqu\u00ed el inter\u00e9s de la administraci\u00f3n oral de vacunas bacterianas para el tratamiento de enfermedades digestivas. <sup>(7) <\/sup>Ser\u00eda esta la respuesta al uso de vacunas bacterianas intestinales en alergolog\u00eda donde el papel potenciador de una din\u00e1mica inmunol\u00f3gica a nivel de mucosas est\u00e1 influenciado por los diferentes productos bacterianos de la vacuna, donde la salmonella mantiene un pilar cardinal en la inducci\u00f3n de la misma.<sup> (20)<\/sup><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>\u00bfEntonces se puede preguntar por el papel juega la salmonella typhi en la inmunidad de mucosas durante la vacunaci\u00f3n alergol\u00f3gica?<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En un recuento general de la bacteria, se puede decir que la Salmonella es un bacilo Gram negativo que se comporta como pat\u00f3geno intracelular facultativo, se divide en dos especies Salmonella bongori y Salmonella enterica, tomando en cuenta sus caracter\u00edsticas bioqu\u00edmicas generales. Esta \u00faltima se subdivide en seis subespecies: enterica, salamae, arizonae, diarizonae, indica y houtenae; las salmonelas de mayor importancia m\u00e9dica pertenecen a las subespecies enterica y arizonae y son consideradas serovars. Por lo que la nomenclatura que se est\u00e1 manejando actualmente es Salmonella enterica serovar Typhi, S. enterica serovar Paratyphi, S. enterica serovar Typhimurium. Seg\u00fan el esquema cl\u00e1sico de Kauffman-White basado en ant\u00edgenos som\u00e1ticos, flagelares y ocasionalmente capsular (Vi), las salmonelas se clasifican en m\u00e1s de 2,500 serotipos, que pueden ser m\u00f3viles o inm\u00f3viles. <sup>(21)<\/sup> Ahora bien, se sabe que la defensa del hu\u00e9sped requiere una apropiada recepci\u00f3n del medioambiente luminal, con el objetivo de detectar y diferenciar bacterias comensales de bacterias pat\u00f3genas. Esta interacci\u00f3n est\u00e1 mediada por distintas c\u00e9lulas en diversos niveles: Las c\u00e9lulas epiteliales (enterocitos) act\u00faan como receptores de da\u00f1o potencial a nivel luminal mediante la secreci\u00f3n de citoquinas y quimioquinas, iniciando las respuestas innatas y adaptativas del sistema inmune mucoso. Las c\u00e9lulas M presentes en el epitelio del domo de las placas de Peyer son capaces de captar ant\u00edgenos particulados y bacterias para su posterior pasaje a las regiones subd\u00f3micas, donde ser\u00e1n reconocidos por macr\u00f3fagos, c\u00e9lulas dendr\u00edticas y linfocitos B. <sup>(22)<\/sup><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La Salmonella con actividad patog\u00e9nica produce efectos citot\u00f3xicos que resultan en la destrucci\u00f3n de las c\u00e9lulas M y la invasi\u00f3n de enterocitos adyacentes tanto por la cara apical como por la basolateral, induce apoptosis de macr\u00f3fagos activados mediante la prote\u00edna efectora SipB (Salmonella invasion protein) y fagocitosis inducida en macr\u00f3fagos no activados, para poder ser transportada a h\u00edgado y bazo. <sup>(23)<\/sup> El anticuerpo contra la capsula de la salmonella typhi no es protector, esto refleja la propiedad de las salmonellas para radicar dentro de las c\u00e9lulas del sistema ret\u00edculo-endotelial, y pueden sobre vivir al ambiente acido del est\u00f3mago. La inmunidad contra salmonella incluye como bien se ha inferido activaci\u00f3n de macr\u00f3fagos por linfocitos T sensibilizados a trav\u00e9s de la secreci\u00f3n de linfocinas. Los anticuerpos circulantes no penetran en las c\u00e9lulas para erradicar las bacterias intracelulares. Por tanto, el anticuerpo circulante representa un marcador de infecci\u00f3n pero no de inmunidad.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Durante todo este proceso se ponen en marcha mecanismos donde las c\u00e9lulas dendr\u00edticas captan y retienen bacterias comensales vivas que ser\u00e1n presentadas a linfocitos T en los ganglios linf\u00e1ticos mesent\u00e9ricos. Las c\u00e9lulas dendr\u00edticas act\u00faan como inmunosensores que monitorean el contenido luminar intestinal a trav\u00e9s de sus prolongaciones que atraviesan el espacio intersticial entre enterocitos o a trav\u00e9s de brechas superficiales entre las uniones ocluyentes. <sup>(24)<\/sup><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">As\u00ed, la captaci\u00f3n de p\u00e9ptidos bacterianos juega un rol crucial en la mediaci\u00f3n de la respuesta innata del hu\u00e9sped y la respuesta inmune adaptativa. La activaci\u00f3n de los mecanismos de defensa innatos est\u00e1n basado en un r\u00e1pido reconocimiento de patentes moleculares microbianas mediante receptores celulares preformados (receptores Toll Like y receptores de la familia NOD). <sup>(25-28)<\/sup><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Tras la entrada de un p\u00e9ptido antig\u00e9nico en el tracto intestinal pueden ocurrir tres tipos de respuestas inmunes: 1- Tolerancia sist\u00e9mica para inmunidad celular y humoral, como respuesta normal. 2- Respuesta inmune local en la mucosa, con la producci\u00f3n de IgA secretora. 3- Activaci\u00f3n sist\u00e9mica que puede afectar a ambos brazos del sistema inmune (humoral y celular). El desaf\u00edo antig\u00e9nico, como el de un ep\u00edtope bacteriano, en una mucosa, resulta en inmunidad protectora hacia el mismo ant\u00edgeno en mucosas distantes por la migraci\u00f3n de los precursores de LB a los sitios efectores de la inmunidad de mucosa (homing en l\u00e1mina propia). Se ha comprobado que los p\u00e9ptidos bacterianos de extractos bacterianos orales y ribosomas son capturados por las c\u00e9lulas M y presentados a c\u00e9lulas dendr\u00edticas y linfocitos de las placas de Peyer de la mucosa intestinal. Tras la exposici\u00f3n al ant\u00edgeno, los linfocitos activados dejan las placas de Peyer y migran a los tejidos mucosos como: intestino, pulm\u00f3n, mucosa nasal y tracto urogenital. Estos linfocitos activados sufren homing hacia la l\u00e1mina propia, o epitelio de la mucosa y en esos tejidos ejercer\u00e1n sus funciones efectoras como la s\u00edntesis de anticuerpos especialmente de tipo IgA. Esto explica la eficacia cl\u00ednica de las vacunas orales bacterianas en la prevenci\u00f3n de infecciones de mucosa respiratoria. Estudios previos in vitro e in vivo con p\u00e9ptidos bacterianos de vacunas orales han demostrado propiedades inmunoestimulantes de c\u00e9lulas fagoc\u00edticas. Esta activaci\u00f3n de la capacidad macrof\u00e1gica se logra no solo por un incremento en los niveles de IL-12 sino tambi\u00e9n por un aumento en la expresi\u00f3n de mol\u00e9culas de adhesi\u00f3n. Los procesos de adhesi\u00f3n son muy importantes tanto para el tr\u00e1fico como para la funcionalidad de estas c\u00e9lulas. Este proceso involucra muchos ligandos y receptores expresados en fagocitos y c\u00e9lulas endoteliales. Se ha comprobado que los extractos bacterianos orales aumentan la actividad NK e incrementan la producci\u00f3n espont\u00e1nea, e inducida por PHA (Fitohemaglutinina) en c\u00e9lulas mononucleares in vitro, de TNF-\u03b1, IL-2, e IFN-\u0263; y la expresi\u00f3n de mol\u00e9culas de adhesi\u00f3n (LFA-1, MAC-1, ICAM-1) en fagocitos. Extractos orales bacterianos de salmonella typhi han demostrado inducir una respuesta inmune T helper 1 (Th<sub>1<\/sub>) a trav\u00e9s del est\u00edmulo de c\u00e9lulas dendr\u00edticas.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Por ejemplo, se ha comprobado la inducci\u00f3n de la expresi\u00f3n en membrana de CD83, CD86, y mol\u00e9culas HLAII como marcadores de maduraci\u00f3n de c\u00e9lulas dendr\u00edticas (CDs). Las CDs son fundamentales en el enlace entre inmunidad innata y adaptativa. Como se ha mencionado antes, expresan en su superficie receptores Toll-like que reconocen patrones moleculares asociados a bacterias. LPS bacterianos son reconocidos por TLR-4, y proteoglicanos bacterianos son reconocidos por TLR-2. Estos receptores cuando se activan generan una se\u00f1al transductora al n\u00facleo celular para la s\u00edntesis de citoquinas. Esta inmunoestimulaci\u00f3n ha demostrado incrementar la s\u00edntesis de citoquinas, quimioquinas y anticuerpos. En voluntarios humanos, los extractos bacterianos orales inducen in vitro aumento de la s\u00edntesis de IL-6 e IL-8 en fibroblastos de pulm\u00f3n, e incremento de IFN-\u0263, IgA, e IL-2 en el BAL (l\u00edquido de lavado bronco-alveolar).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Se destaca que en varios estudios cl\u00ednicos, tambi\u00e9n se observ\u00f3 incremento de IgG s\u00e9rica policlonal y disminuci\u00f3n de los niveles de IgE Total, como consecuencia de esta estimulaci\u00f3n de la inmunidad innata global. <sup>(29)<\/sup> Adem\u00e1s, las bacterias no pat\u00f3genas tambi\u00e9n generan una estimulaci\u00f3n de las c\u00e9lulas inmunocompetentes de la mucosa subyacente que involucra a citoquinas reguladoras, fundamentalmente inhibidoras como TGF-\u03b2 o IL-10. Algunas bacterias, como los Lactobacilos, pueden inhibir la secreci\u00f3n espont\u00e1nea de TNF-\u03b1 en tejidos inflamados y la respuesta inflamatoria inducida por Escherichia coli o por los propios p\u00e9ptidos bacterianos provenientes de las salmonellas. <sup>(30)<\/sup> Donde las se\u00f1ales generadas en la superficie mucosa promueven la liberaci\u00f3n de diferentes citoquinas asociadas a cambios en la expresi\u00f3n de marcadores de activaci\u00f3n en que se expresan en el fenotipo de LT de la l\u00e1mina propia. <sup>(31)<\/sup><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En este mismo sentido se sabe que cuando se administra una lisado de bacterias en forma de vacuna alergol\u00f3gica, los ant\u00edgenos bacterianos, en los que los de la salmonella no quedan eximidos, son presentados a c\u00e9lulas T v\u00edrgenes por c\u00e9lulas presentadoras de ant\u00edgenos (CPA) luego de su procesamiento intracelular. Existe, adem\u00e1s, una ruta alternativa de presentaci\u00f3n antig\u00e9nica v\u00eda c\u00e9lulas epiteliales capaces de expresar CMH clase II, a distintas subpoblaciones de linfocitos T intraepiteliales y mucosos. <sup>(32)<\/sup><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Lo que conduce irremediablemente a la producci\u00f3n de anticuerpos protectores de la mucosa intestinal, con una movilizaci\u00f3n en alerta de todo el sistema de defensa tanto de car\u00e1cter humoral como celular a nivel de la l\u00e1mina propia y mucosal. No obstante las funciones de la microflora de car\u00e1cter protector generan una efectiva barrera contra la invasi\u00f3n de microbios ex\u00f3genos o pat\u00f3genos oportunistas presentes en la luz pero restringidos en su crecimiento. El equilibrio entre las especies de bacterias residentes brindan estabilidad a las poblaciones microbianas. El contacto inicial en la mucosa o en ganglios mesent\u00e9ricos de ant\u00edgenos bacterianos, procedentes de salmonellas entre ellas la typhi, genera una expansi\u00f3n de clones de LT, hecho que caracteriza la vertiente inductora de la respuesta inmune en el GALT. Estos LT pueden diferenciarse hacia Th<sub>1<\/sub>, Th<sub>2<\/sub> o c\u00e9lulas T reguladoras con distintas capacidades efectoras. Los mecanismos que determinan la diferenciaci\u00f3n de los LT helper son dependientes del perfil de citoquinas del microambiente luminal mucoso, fuertemente relacionado con las caracter\u00edsticas de la flora bacteriana. <sup>(33)<\/sup><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Corrobora esto los conocimientos referidos a la relaci\u00f3n entre flora natural intestinal y sistema inmune de mucosas surgen del estudio de modelos animales (ratones) libres de g\u00e9rmenes. En estos animales se observan peque\u00f1os fol\u00edculos linf\u00e1ticos escasamente desarrollados, menor n\u00famero de plasmocitos productores de IgA, LT CD4+ submucosos y LT CD8+ intraepiteliales. Los defectos observados en la inmunidad celular estar\u00edan en parte originados en la falta de la inducci\u00f3n microbiana de la IL-12 por c\u00e9lulas presentadoras de ant\u00edgeno. <sup>(34)<\/sup> Por tanto se puede inferir que un producto de lisados de Salmonella en forma de vacuna alergol\u00f3gica por v\u00eda oral induce la migraci\u00f3n de neutr\u00f3filos y macr\u00f3fagos (PMN) as\u00ed la liberaci\u00f3n de citocinas proinflamatorias como IL8, GM-CSF, IFN-\u03b3, TNF-\u03b1, GCP-2 (prote\u00edna 2 quimiot\u00e1ctica de granulocitos) GRO-\u03b1 (gen \u03b1 relacionado a crecimiento), GRO-\u03b2 y GRO-\u03b3 que reclutan c\u00e9lulas fagoc\u00edticas, tambi\u00e9n se habla de un quimioatrayente, a\u00fan no caracterizado, conocido como PEEC (pathogen-elicited epithelial chemoattractant). En la cara apical y lateral de los enterocitos sobreexpresa ICAM-1, que colabora en el movimiento fagoc\u00edtico de los neutr\u00f3filos. <sup>(35)<\/sup><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><em>Las vacunas bacterianas elaborados de especies, que <\/em>involucran<em> las v\u00edas a\u00e9reas superiores, inferiores y\/o las infecciones del tracto urinario y digestivo, con millones de bacterias de especie\/ml al ser incorporadas al adyuvante incompleto de Freud, le confieren al mismo las caracter\u00edsticas inmunopotenciadoras de la respuesta inmune, convirti\u00e9ndose entonces en el adyuvante completo de Freud. En la mayor\u00eda de los casos los ant\u00edgenos bacterianos se obtiene de suspensiones de bacterias muertas, libres, de medios de cultivos del cual han sido separadas por centrifugaci\u00f3n. <\/em><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><em>Es un hecho interesante que las estructuras bacterianas proporcionen la fuente principal de inmuno-adyuvantes, quiz\u00e1s porque otorgan se\u00f1ales de peligros de infecci\u00f3n, y no es accidental que pueda ser tan efectiva la incorporaci\u00f3n del \u201ctrasportador\u201d del gen que codifica un inmun\u00f3geno en una salmonella atenuada. En cierto sentido, las base de la capacidad del adyuvante a menudo es el reconocimiento de estas se\u00f1ales por los receptores filogen\u00e9ticamente ancestrales en la c\u00e9lulas accesorias. Estudios han usado lisados bacterianos o las prote\u00ednas de la pared de la superficie bacteriana, mientras se administren de forma subcut\u00e1nea o sublingual. La composici\u00f3n de la pared celular es distinta en las bacterias gram-positivas y en las gram-negativas, y tiene una estructura que por su antigenicidad les confiere especificidad en cada caso. En consideraci\u00f3n con el efecto de la aplicaci\u00f3n de inmunoterapia, se ha observado, que las mismas, v\u00eda sublingual inducen un aumento de las concentraciones de IFN-\u03b1, IgA, e IL-2 en el lavado bronco-alveolar, aumentado los niveles en el suero de IgG totales y disminuido la IgE total, estos lisados bacterianos inducen la presencia en c\u00e9lulas de las am\u00edgdalas productoras de anticuerpos espec\u00edficos para los ant\u00edgenos contenidos en el propio lisado. <sup>(36)<\/sup> <\/em><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><em>El uso de los extractos bacterianos v\u00eda sublingual contra las alergias, se han propuesto principalmente como moduladores en la organizaci\u00f3n de la respuesta inmune local. Se cree que aumentan la resistencia de la mucosa del tracto respiratorio a las infecciones bacterianas y por consiguiente previenen y curan las infecciones de este tipo.<\/em><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><em>En consideraci\u00f3n con la eficacia cl\u00ednica, se ha visto que los extractos bacterianos prueban la eficacia contra las enfermedades infecciosas respiratorias. La reducci\u00f3n de los s\u00edntomas se confirm\u00f3 en el 75% de pacientes asm\u00e1ticos, tratados durante 3 a\u00f1os con la inmunoterapia bacteriana v\u00eda oral; <sup>(37) <\/sup>adem\u00e1s se describi\u00f3 una respuesta favorable a la inmunoterapia bacteriana oral en 86% de los ni\u00f1os entre 2\u201310 a\u00f1os de edad, y para tratar las enfermedades al\u00e9rgicas se ha prescrito ampliamente durante d\u00e9cadas, <sup>(38)<\/sup> dando buenos resultados en situaciones muy concretas en que otras formas terap\u00e9uticas han fracasado. <sup>(39)<\/sup><\/em><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><em>En esta direcci\u00f3n, no solo se administran los lisados bacterianos, tambi\u00e9n entran en el juego las toxinas bacterianas, las cuales pierden su toxicidad y mantienen su antigenicidad al ser tratadas con formol 6 en mil convirti\u00e9ndose entonces en toxoides, los que estimulan la producci\u00f3n de anticuerpos, sobre todo en vacunas bacterianas mixtas. La administraci\u00f3n de endotoxinas demostraron tambi\u00e9n un aumento precoz, pero transitorio (d\u00edas), de la resistencia a infecciones despu\u00e9s de su administraci\u00f3n sistem\u00e1tica. <sup>(35) <\/sup>Las endotoxinas bacterianas son lipopolisac\u00e1ridos complejos de las paredes celulares de bacterias gram-negativas, compuestos de tres porciones qu\u00edmica principales: un polisac\u00e1rido especifico (O), un polisac\u00e1rido central y un l\u00edpido A. <\/em><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><em>Los polisac\u00e1ridos son antig\u00e9nicos, y el polisac\u00e1rido O aporta a la mol\u00e9cula la mayor especificidad antig\u00e9nica. El l\u00edpido A es responsable de todos los dem\u00e1s efectos biol\u00f3gicos de la endotoxina incluido la toxicidad principal, los efectos mit\u00f3genos y los adyuvantes. Entre los mecanismos de acci\u00f3n est\u00e1 la estimulaci\u00f3n directa de los linfocitos B, as\u00ed como la activaci\u00f3n de macr\u00f3fagos secundaria al efecto sobre las c\u00e9lulas B, inhibiendo las retroalimentaci\u00f3n negativa de estas c\u00e9lulas, aumentando la producci\u00f3n de anticuerpos, adem\u00e1s puede aumentar de manera transitoria la resistencia a la infecci\u00f3n. El efecto adyuvante requiere de c\u00e9lulas T, al menos para muchos ant\u00edgenos dependientes del timo, e induce la formaci\u00f3n del factor de necrosis tumoral (TNF). Son muchos los componentes celulares desencadenar\u00edan una respuesta inmune, pero son los componentes de superficies de la membrana los que parecen tener m\u00e1s importancia como ant\u00edgenos. <sup>(40) <\/sup><\/em><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><em>Teniendo en cuenta que los extractos de lisados bacterianos son r\u00e1pidamente identificados y procesados por los mecanismos de los fagocitos, (neutr\u00f3filos, monocitos y macr\u00f3fagos h\u00edsticos), expresando su especificidad como c\u00e9lulas presentadoras de ant\u00edgenos de car\u00e1cter profesional, favorece entonces una cascada de activaci\u00f3n de c\u00e9lulas hacia la producci\u00f3n de anticuerpos espec\u00edficos. Hay un peque\u00f1o n\u00famero de sustancias, conocidas como ant\u00edgenos T-independientes, que son capaces de inducir la respuesta de anticuerpos sin necesidad de la cooperaci\u00f3n de los linfocitos T, entre ellos est\u00e1n.<\/em><\/p>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li><em> Lipopolisac\u00e1rido (LPS) de la endotoxina bacteriana de Gram (-).<\/em><\/li>\n<li><em> Flagelina polim\u00e9rica microbiana.<\/em><\/li>\n<li><em> Polisac\u00e1ridos: dextrano, levano, etc.<\/em><\/li>\n<li><em> Pol\u00edmeros de D-amino\u00e1cidos. <\/em><\/li>\n<\/ul>\n<p style=\"text-align: justify;\"><em>Se caracterizan por ser estructuras polim\u00e9ricas en las que los determinantes antig\u00e9nicos se repiten muchas veces y por ser resistentes a la degradaci\u00f3n metab\u00f3lica. <sup>(41)<\/sup>\u00a0 <\/em><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><em>Es posible incrementar la inmunogenicidad de los ant\u00edgenos polisac\u00e1ridos conjug\u00e1ndose con un carrier proteico de modo que se consiga una respuesta T-dependiente, esta estrategia es la que siguen las nuevas vacunas actuales. Frente a estos ant\u00edgenos, la respuesta siempre tiene caracter\u00edsticas de respuesta primaria, aunque se hayan tenido contactos previos con el <\/em><em>ant\u00edgeno: se producen s\u00f3lo anticuerpos IgM y no existe memoria inmune. La mayor parte de los linfocitos B productores de anticuerpos contra ant\u00edgenos T independientes se encuentran en el bazo, tras una esplenectom\u00eda se producen respuestas de\ufb01cientes frente a ese tipo de ant\u00edgenos. <sup>(42)<\/sup><\/em><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><em>La resistencia de las bacterias a la fagocitosis y a la destrucci\u00f3n dentro de los macr\u00f3fagos es un importante determinante de virulencia. La activaci\u00f3n del sistema del complemento, en ausencia de anticuerpos, desempe\u00f1a tambi\u00e9n un importante papel en la eliminaci\u00f3n de estas bacterias. Las bacterias grampositivas contienen un peptidoglucano en su pared celular, que activa la v\u00eda alterna del complemento, promoviendo la formaci\u00f3n de la C3 convertasa. Los LPS de la pared de los gram-negativos fueron las primeras sustancias que demostraron capacidad para la activaci\u00f3n de la v\u00eda alterna del complemento en ausencia de anticuerpos. Las bacterias que expresan manosa en su superficie pueden unirse a prote\u00ednas hom\u00f3logas a C1q; esta uni\u00f3n puede activar el complemento por la v\u00eda cl\u00e1sica, sin la participaci\u00f3n de anticuerpos. <sup>(42)<\/sup><\/em><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><em>Uno de los resultados de la activaci\u00f3n del complemento es la generaci\u00f3n de C3b, que act\u00faa como opsonina, facilitando la fagocitosis de las bacterias. Estas citoquinas incluyen el factor de necrosis tumoral (TNF), la interleuquina 1 (IL-1), la interleuquina 6 (IL-6) y las quimoquinas. La funci\u00f3n principal de las citoquinas derivadas de los macr\u00f3fagos es estimular la inflamaci\u00f3n. Inducen, adem\u00e1s, la adhesi\u00f3n de los neutr\u00f3filos y monocitos al endotelio vascular en el sitio de la infecci\u00f3n, la que es seguida por la migraci\u00f3n, acumulaci\u00f3n local y activaci\u00f3n de las c\u00e9lulas inflamatorias<strong>. <\/strong>El da\u00f1o h\u00edstico adyacente es un efecto patol\u00f3gico colateral de este mecanismo de defensa.\u00a0 Las citoquinas, a su vez, inducen fiebre y estimulan la s\u00edntesis de prote\u00ednas de fase aguda. Algunas de estas citoquinas pueden, tambi\u00e9n, estimular los linfocitos T y B, propiciando la amplificaci\u00f3n de la respuesta, con la incorporaci\u00f3n de los mecanismos inmunes espec\u00edficos. <sup>(43)<\/sup><\/em><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><em>En relaci\u00f3n con la respuesta inmune espec\u00edfica la inmunidad humoral es la principal respuesta protectora contra bacterias extracelulares. Algunos de los componentes m\u00e1s inmunog\u00e9nicos de las paredes celulares de las bacterias y de sus c\u00e1psulas son polisac\u00e1ridos, los cuales son prototipos de ant\u00edgenos timo-independientes. Estos ant\u00edgenos estimulan de forma directa las c\u00e9lulas B, y dan lugar a una fuerte respuesta de IgM, pudiendo producirse, adem\u00e1s, otros isotipos de inmunoglobulinas, probablemente como resultado de la producci\u00f3n de citoquinas que promueven el cambio o sustituci\u00f3n entre isotipos de cadenas pesadas. El ejemplo mejor documentado, quiz\u00e1s, es la respuesta inmune humoral contra el polisac\u00e1rido capsular de neumococo, que est\u00e1 predominantemente caracterizada por la producci\u00f3n de anticuerpos IgG<sub>2<\/sub>. La principal respuesta de c\u00e9lulas T frente a bacterias extracelulares consiste en la producci\u00f3n de c\u00e9lulas T cooperadoras CD4+, que son estimuladas por inmun\u00f3genos proteicos, asociados con mol\u00e9culas del sistema o complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase II.<\/em><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><em>Como se conoce, los microorganismos extracelulares y los ant\u00edgenos solubles son fagocitados por las c\u00e9lulas presentadoras de ant\u00edgenos (CPAs); los ant\u00edgenos son procesados y los fragmentos de las prote\u00ednas se asocian, principalmente, con las mol\u00e9culas de MHC clase II. <sup>(44) <\/sup>Las c\u00e9lulas presentadoras de ant\u00edgenos (CPAs) m\u00e1s definidas son los fagocitos mononucleares, linfocitos B, c\u00e9lulas dendr\u00edticas, c\u00e9lulas de Langerhans de la piel y c\u00e9lulas endoteliales. La presentaci\u00f3n antig\u00e9nica de las c\u00e9lulas B a las c\u00e9lulas T-CD4+ y la liberaci\u00f3n de citoquinas estimula tres tipos de mecanismos efectores:<\/em><\/p>\n<ol style=\"text-align: justify;\">\n<li><em> Producci\u00f3n de anticuerpos de clase IgG, que opsonizan las bacterias y favorecen la fagocitosis, mediante uni\u00f3n a los receptores Fc-\u03b3 de monocitos, macr\u00f3fagos y neutr\u00f3filos. Ambos anticuerpos, IgM e IgG, activan el complemento, generando C3b e iC3b que se unen a los receptores tipos 1 y 3, promoviendo la fagocitosis.<\/em><\/li>\n<li><em> Anticuerpos IgM e IgG, que neutralizan las toxinas bacterianas y evitan su uni\u00f3n a las c\u00e9lulas diana o blanco. Los anticuerpos IgA presentes en varias secreciones (tractos gastrointestinal y respiratorio) son muy importantes para neutralizar las toxinas bacterianas y prevenir la colonizaci\u00f3n en \u00f3rganos extraluminales. La IgA tiene poca importancia en la inmunidad humoral sist\u00e9mica, pero desempe\u00f1a un papel clave en la inmunidad de la mucosa, debido a que puede ser selectivamente transportada a trav\u00e9s de esta y neutralizar diferentes g\u00e9rmenes y toxinas.<\/em><\/li>\n<li><em> Anticuerpos IgM e IgG, que activan el complemento y llevan a la producci\u00f3n del complejo de ataque a la membrana (CAM), de acci\u00f3n microbicida, y a la liberaci\u00f3n de productos que son mediadores en la inflamaci\u00f3n aguda (C3a, C4a, C5a) y de opsoninas (C3b). Sin embargo, la funci\u00f3n l\u00edtica del CAM es m\u00e1s importante en algunas bacterias. Por ejemplo, las deficiencias en los \u00faltimos componentes del complemento, C5 al C8 (que forman parte del CAM), est\u00e1n asociadas a una alta susceptibilidad a las infecciones por Neisseria, pero no a otras infecciones bacterianas.<\/em><\/li>\n<\/ol>\n<p style=\"text-align: justify;\"><em>La funci\u00f3n efectora de los linfocitos T-CD4+ est\u00e1 mediada por citoquinas que estimulan la secreci\u00f3n de anticuerpos, inducen inflamaci\u00f3n local e incrementan la actividad fagoc\u00edtica y microbicida de los macr\u00f3fagos. El interfer\u00f3n-\u03b3 y el TNF son las principales citoquinas responsables de la activaci\u00f3n de los macr\u00f3fagos y el proceso inflamatorio. Otras citoquinas son importantes para la secreci\u00f3n y el cambio de clase de anticuerpos. <sup>(44)<\/sup><\/em><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><em>Recientemente, se han descrito algunas toxinas bacterianas que pueden estimular la activaci\u00f3n de grandes cantidades de T-CD4+. Cualquiera de esas toxinas puede estimular todas las c\u00e9lulas T en un individuo que expresen un \u00bb juego\u00bb particular de genes relacionados con los receptores de c\u00e9lulas T. Dichas toxinas han sido denominadas superant\u00edgenos. Su importancia radica en la capacidad para estimular la producci\u00f3n de grandes cantidades de c\u00e9lulas T, con la consecuente cantidad de citoquinas y la subsiguiente aparici\u00f3n de anormalidades cl\u00ednico-patol\u00f3gicas, que pueden semejar un shock s\u00e9ptico.<\/em><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><em>Una complicaci\u00f3n tard\u00eda de la respuesta humoral frente a las infecciones bacterianas puede ser la generaci\u00f3n de anticuerpos productores de enfermedad por mecanismos de hipersensibilidad. Los ejemplos mejor estudiados son las manifestaciones tard\u00edas de infecciones estreptoc\u00f3cicas (fiebre reum\u00e1tica y glomerulonefritis). En el primer caso, ciertos serotipos de estreptococo \u03b2-hemol\u00edtico inducen la producci\u00f3n de anticuerpos contra la prote\u00edna M de la pared de la bacteria. Algunos de estos anticuerpos reaccionan cruzadamente con las prote\u00ednas del sarcolema del miocardio y la <\/em><em>miosina, conduciendo a la deposici\u00f3n de anticuerpos con la consecuente inflamaci\u00f3n (carditis). <sup>(45)<\/sup><\/em><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><em>En consideraci\u00f3n con la inmunidad frente a bacterias intracelulares se puede decir que muchas bacterias y hongos, as\u00ed como todos los virus, sobreviven y se replican dentro de las c\u00e9lulas del hospedero. Entre las bacterias m\u00e1s patog\u00e9nicas se encuentran aquellas que resisten la degradaci\u00f3n dentro de los macr\u00f3fagos y son, por tanto, capaces de sobrevivir dentro de estos fagocitos. Dos de las mejor conocidas son las micobacterias y Listeria monocytogenes. Teniendo en cuenta que estos microorganismos han sido capaces de hallar un nicho donde se hacen inaccesibles a los anticuerpos circulantes, su eliminaci\u00f3n requiere de mecanismos inmunes bien diferentes a los utilizados contra bacterias extracelulares. Cuando se enfoca desde la respuesta inmune espec\u00edfica, se puede decir que la principal respuesta inmune protectora contra bacterias intracelulares es la inmunidad mediada por c\u00e9lulas. Los individuos con deficiencias en la inmunidad mediada por c\u00e9lulas (como los pacientes con SIDA), son extremadamente susceptibles a las infeccione por microorganismos intracelulares. Esta forma de inmunidad, identificada en los a\u00f1os 50, puede transferirse en animales mediante c\u00e9lulas linfoides, pero no a trav\u00e9s del suero de animales infectados. La inmunidad mediada por c\u00e9lulas consiste en dos tipos de reacciones:<\/em><\/p>\n<ol style=\"text-align: justify;\">\n<li><em> Activaci\u00f3n de los macr\u00f3fagos por las citoquinas producidas por las c\u00e9lulas T, sobre todo IFN-\u03b3, con la consiguiente muerte de los microorganismos fagocitados.<\/em><\/li>\n<li><em> Lisis de las c\u00e9lulas infectadas por los linfocitos T citol\u00edticos CD8+.<\/em><\/li>\n<\/ol>\n<p style=\"text-align: justify;\"><em>Los inmun\u00f3genos proteicos de las bacterias intracelulares estimulan los linfocitos T, tanto CD4+ como CD8+. Los CD4+ responden a los ant\u00edgenos presentados por las c\u00e9lulas presentadoras en el contexto del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II.<\/em><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><em>Un ejemplo de estos ant\u00edgenos es el derivado proteico purificado (PPD) de Mycobacterium tuberculosis. Estos microorganismos son potentes inductores de la diferenciaci\u00f3n de los linfocitos T cooperadores CD4+ en el fenotipo Th<sub>1<\/sub>, debido a que estimulan la producci\u00f3n de IFN-\u03b3\u00a0\u00a0 por las c\u00e9lulas NK, as\u00ed como la producci\u00f3n de IL-12 por los macr\u00f3fagos.<\/em><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><em>Las c\u00e9lulas Th<sub>1<\/sub> secretan IFN-\u03b3, el cual activa los macr\u00f3fagos estimulando la lisis dependiente de ox\u00edgeno y enzimas que matan a las bacterias fagocitadas. El IFN-\u03b3 estimula tambi\u00e9n el cambio de isotipo de anticuerpos que activan el complemento y opsonizan bacterias para la fagocitosis, de modo que ayuda a las funciones efectoras de los macr\u00f3fagos.\u00a0 Los linfocitos Th<sub>1<\/sub> tambi\u00e9n producen factor de necrosis tumoral (TNF), que induce inflamaci\u00f3n local. La importancia de estas citoquinas en la inmunidad frente a bacterias intracelulares ha sido demostrada en varios modelos experimentales. <sup>(43)<\/sup><\/em><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><em>Si la bacteria sobrevive dentro de las c\u00e9lulas y libera sus ant\u00edgenos en el citoplasma, estos son procesados y presentados en asociaci\u00f3n con mol\u00e9culas clase I del sistema o complejo mayor de histocompatibilidad a las poblaciones linfocitarias citol\u00edticas CD8-.<\/em><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><em>Estos linfocitos se activan, lisan las c\u00e9lulas infectadas y producen interfer\u00f3n \u03b3. Los dos mecanismos efectores de la inmunidad mediada por c\u00e9lulas (activaci\u00f3n macrof\u00e1gica y citotoxicidad linfocitaria) se complementan entre s\u00ed y act\u00faan juntos. Se ha demostrado que se requiere de los linfocitos T-CD4+ y T-CD8+ para eliminar la infecci\u00f3n. Por ejemplo, la Listeria monocytogenes produce una prote\u00edna llamada hemolisina, que le permite escapar de los fagolisosomas hacia el citoplasma, donde se protege de los mecanismos microbicidas dependientes del ox\u00edgeno; sin embargo, las c\u00e9lulas T-CD8+ son capaces de matar cualquier macr\u00f3fago que aloje esta bacteria en su citoplasma. La activaci\u00f3n de los macr\u00f3fagos, que ocurre como respuesta a la presencia de bacterias intracelulares, es tambi\u00e9n capaz de causar da\u00f1o h\u00edstico. Este se manifiesta como reacciones de hipersensibilidad de tipo retardada contra las prote\u00ednas del microorganismo. <\/em><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><em>Las bacterias intracelulares han evolucionado hacia la resistencia a la fagocitosis, y a menudo persisten largos per\u00edodos dentro de los fagocitos, provocando la estimulaci\u00f3n antig\u00e9nica cr\u00f3nica y la activaci\u00f3n de las c\u00e9lulas T y macr\u00f3fagos. Esto puede resultar en la formaci\u00f3n de granulomas alrededor de los microorganismos. La lesi\u00f3n histol\u00f3gica t\u00edpica de bacterias y hongos intracelulares es la inflamaci\u00f3n granulomatosa. Este tipo de reacci\u00f3n inflamatoria puede servir para localizar y prevenir la diseminaci\u00f3n de los microorganismos, aunque est\u00e1 tambi\u00e9n asociada con da\u00f1o funcional severo, debido a necrosis y fibrosis de los tejidos. De este modo, la respuesta inmune del hospedero es la principal causa del da\u00f1o h\u00edstico y la enfermedad en las infecciones por bacterias intracelulares. La inmunidad protectora y la hipersensibilidad patol\u00f3gica pueden coexistir, ya que son manifestaciones de una misma respuesta inmune espec\u00edfica frente a determinados pat\u00f3genos. <sup>(44)<\/sup><\/em><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En cuanto a las endotoxinas y la exposici\u00f3n ambiental, se sabe que las exposiciones microbianas tambi\u00e9n ocurren en ausencia de infecci\u00f3n. G\u00e9rmenes viables y partes no viables de organismos microbianos son ubicados en la naturaleza y se encuentran en concentraciones variables en ambientes tanto externos como dentro del hogar. Estas sustancias microbianas son reconocidas por el sistema inmunitario innato en ausencia de infecci\u00f3n e inducen una potente respuesta inflamatoria. En este contexto, es particularmente interesante la exposici\u00f3n a las endotoxinas, fragmentos de LPS (lipopolisac\u00e1ridos) que rodean la membrana externa de las bacterias gram-negativas.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Las endotoxinas est\u00e1n en el ambiente y producen un gran espectro de manifestaciones agudas y cr\u00f3nicas de las v\u00edas respiratorias. Sin embargo existen pruebas de que la exposici\u00f3n durante \u00e9pocas precoces de la vida a las endotoxinas ambientales puede proteger del desarrolla de alergia o asma. Esta heterogenicidad de la respuesta a la endotoxina ha desarrollado importantes retos en el estudio de la interacci\u00f3n hu\u00e9sped-ambiente. Estos productos microbianos son especialmente abundantes en los ambientes donde existen animales como por ejemplo en las granjas, en lo \u00e1caros y en el aire de ambiente dom\u00e9sticos y ocupacionales, como los almacenes de grano y textiles, donde se ha descubierto cantidades altamente variables y significativas de endotoxinas, si bien tambi\u00e9n existen concentraciones significativas en las casas que tiene animales dom\u00e9sticos, alfombras, sistemas de aires acondicionados, tambi\u00e9n se han encontrado endotoxinas en el humo del tabaco y part\u00edculas aerocontaminantes. En los establos se encuentra una gran variedad de g\u00e9rmenes gram-positivos y gram-negativos al igual que esporas de hongos. Adem\u00e1s, en el interior de las casas, se encuentran tambi\u00e9n de forma abundante partes no viables de microbios, tales como endotoxinas y \u00e1cido mur\u00e1mico (un componente de los peptidoglucanos). Se ha demostrado que los ni\u00f1os que crecen en estos ambientes tienen una prevalencia menor de sensibilizaci\u00f3n at\u00edpica, fiebre del heno y asma, comparados con ni\u00f1os otros ni\u00f1os del mismo ambiente que conviven con animales. Recientes art\u00edculos han publicado que la exposici\u00f3n a las endotoxinas, determinada como niveles de \u00e1caros, disminuye de forma significativa el riesgo de padecer rinitis, sensibilizaci\u00f3n at\u00f3pica y asma at\u00f3pica en los ni\u00f1os. Otros estudios difieren de esto, exponen que la mayor exposici\u00f3n a las endotoxinas bacterianas en edades tempranas de la vida puede incrementar el resigo de desarrollar enfermedades al\u00e9rgicas. <sup>(46)<\/sup><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En opini\u00f3n de todos los autores de este trabajo, se expone que la Inmunoterapia bacteriana posibilita la creaci\u00f3n de un estado defensivo del organismo frente a los microorganismos, o sus productos t\u00f3xicos, presentes en las vacunas, fundamentalmente mediante la inducci\u00f3n de anticuerpos de tipo IgA, IgG e IgM, donde son las armas inmunol\u00f3gicas que permiten vivir de manera competente desde que se nace, donde la IgA es la patrocinadora en las primeras etapas de la vida sin dejar de cumplir su funci\u00f3n de defensa en la mucosa hasta los \u00faltimos d\u00edas de la vida humana.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Est\u00e1 presente en suero y secreciones. Es la IG predominante en las secreciones externas, incluyendo leche, bilis\u2026 Existen dos subclases de IgA: IgA1 e IgA2. La IgA2 constituye s\u00f3lo el 10% de la IgA s\u00e9rica, mientras que en las secreciones es algo superior al 50%. La IgA s\u00e9rica es en su mayor parte monom\u00e9rica (m\u00e1s del 80%). La mayor parte de la IgA de las secreciones es dim\u00e9rica, est\u00e1 formada por dos mol\u00e9culas de IgA unidas covalentemente (puente disulfuro) con la cadena J y de forma no covalente con un polip\u00e9ptido conocido por componente secretor (CS). El CS es sintetizado por las c\u00e9lulas epiteliales y aparece expuesto en el polo basal de la membrana de \u00e9stas, donde act\u00faa como un receptor de gran afinidad para el d\u00edmero de IgA. Una vez secretada al l\u00edquido intersticial, la IgA dim\u00e9rica se une al receptor para inmunoglobulinas de la membrana de las c\u00e9lulas epiteliales, el d\u00edmero IgA-receptor es endocitado y transportado hacia la parte apical de la membrana celular, pasa a la luz del epitelio, donde el receptor es escindido quedando un fragmento unido a la IgA, que a partir de ahora se llama componente secretor, y el otro en la membrana celular. La uni\u00f3n del CS a la IgA confiere una mayor resistencia al ataque de enzimas proteol\u00edticas presentes en el medio extracelular, componente que no lo presenta la IgG, la cual solo predomina en el en el suero y en el espacio extravascular, con una difusi\u00f3n muy bien a trav\u00e9s de las membranas y es tambi\u00e9n la que predomina en las secreciones internas.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Es la \u00fanica IG que atraviesa la placenta: la IgG procedente de la madre es la principal inmunoglobulina del feto y reci\u00e9n nacido, y persiste en la circulaci\u00f3n del ni\u00f1o durante los primeros 6-8 meses de vida, pero no est\u00e1 en la leche materna. Toda esta din\u00e1mica tanto de la respuesta humoral como celular es el sistema estructurado creado por la naturaleza para mantener y tambi\u00e9n estimular la respuesta celular defensiva por activaci\u00f3n del sistema de linfocitos T cooperadores y macr\u00f3fagos.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Toda esta din\u00e1mica activada por la adyuvancia bacteriana es el pilar fundamental en mantener un sistema inmune competente tanto en la defensa contra lo no propio como la mantenci\u00f3n del equilibrio interno para poder sobrevivir, una dinamia activa equilibra las subpoblaciones linfocitarias y las activaci\u00f3n de la necesaria ante la agresi\u00f3n inmediata, por muchos a\u00f1os y con la llegada de las nuevas tecnolog\u00edas este tema de los tratamientos con p\u00e9ptidos y lisados bacterianos se desech\u00f3, pero hoy d\u00eda en la experiencia de los autores no existe nada que la supere en el logro de un equilibrio y una activaci\u00f3n del sistema inmune, es lo que la naturaleza estableci\u00f3 como mecanismo natural para la supervivencia de la especie humana, es la reprogramaci\u00f3n de las c\u00e9lulas del organismo para el vencimiento a diario de las agresiones de los dos medios, el externo y el interno, es logro entre lo que se debe quitar o lo que debe dejar, es en pocas palabras\u2026 poder vivir.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Referencias Bibliogr\u00e1ficas<\/strong><\/p>\n<ol style=\"text-align: justify;\">\n<li>Collet JP, Ducruet T, Kramer MS, et al. 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