{"id":32544,"date":"2015-03-20T07:02:51","date_gmt":"2015-03-20T06:02:51","guid":{"rendered":"http:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=32544"},"modified":"2015-03-20T07:14:49","modified_gmt":"2015-03-20T06:14:49","slug":"feocromocitoma-avances-diagnostico-tratamiento","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/feocromocitoma-avances-diagnostico-tratamiento\/","title":{"rendered":"Nuevos avances diagn\u00f3sticos y terap\u00e9uticos en el feocromocitoma"},"content":{"rendered":"

Nuevos avances diagn\u00f3sticos y terap\u00e9uticos en el feocromocitoma<\/strong><\/h3>\n

INTRODUCCI\u00d3N<\/strong><\/p>\n

El feocromocitoma es un tumor neuroendocrino productor de catecolaminas y sus metabolitos, que procede de las c\u00e9lulas cromafines del sistema nervioso simp\u00e1tico, localizado en la m\u00e9dula suprarrenal. Los feocromocitomas de localizaci\u00f3n extraadrenal se denominan paragangliomas, y pueden originarse en cualquier lugar donde exista tejido cromaf\u00edn: cadena ganglionar simp\u00e1tica paraa\u00f3rtica, \u00f3rgano de Zuckerkandl (en el origen de la arteria mesent\u00e9rica inferior), vejiga urinaria, cadena ganglionar para-simp\u00e1tica de cuello y mediastino (1)<\/sup>.<\/p>\n

<\/p>\n

Nuevos avances diagn\u00f3sticos y terap\u00e9uticos en el feocromocitoma<\/strong><\/p>\n

(1) <\/sup>Francisco Javier G\u00f3mez Alfonso*<\/sup><\/p>\n

(1) <\/sup>\u00c1lvaro Garc\u00eda-Manzanares V\u00e1zquez de Agredos<\/p>\n

(1) <\/sup>Julia Silva Fern\u00e1ndez<\/p>\n

(1) <\/sup>Mar\u00eda L\u00f3pez Iglesias<\/p>\n

(2) <\/sup>M\u00aaCarmen Conde Garc\u00eda<\/p>\n

(1) <\/sup>In\u00e9s G\u00f3mez Garc\u00eda<\/p>\n

1 <\/sup>Servicio de Endocrinolog\u00eda y Nutrici\u00f3n. Hospital Mancha Centro. Alc\u00e1zar de San Juan. Ciudad Real. Espa\u00f1a<\/p>\n

2 <\/sup>Servicio de Farmacia Hospitalaria. Hospital Mancha Centro. Alc\u00e1zar de San Juan. Ciudad Real. Espa\u00f1a<\/p>\n

Palabras clave: feocromocitoma; catecolaminas; metanefrinas; hipertensi\u00f3n arterial.<\/p>\n

El feocromocitoma debe su nombre a que sus gr\u00e1nulos adquieren color caf\u00e9 (pheo-) con la tinci\u00f3n de \u00e1cido cr\u00f3mico, que oxida las catecolaminas (2)<\/sup>.<\/p>\n

EPIDEMIOLOG\u00cdA<\/strong><\/p>\n

Los feocromocitomas son neoplasias raras, con una incidencia estimada entre 0.8-1.0 por 100.000 habitantes y a\u00f1o (3)<\/sup>. Representa entre 0.5-1% de las causas secundarias de hipertensi\u00f3n arterial en la poblaci\u00f3n general, y aproximadamente el 6.5% de los incidentalomas suprarrenales (4)<\/sup>.<\/p>\n

Aunque los feocromocitomas se pueden presentar a cualquier edad, son m\u00e1s prevalentes en la 4\u00aa-5\u00aa d\u00e9cada y no existe diferencia entre sexos (5)<\/sup>. Son tumores raros en ni\u00f1os, y cuando ocurren, pueden ser m\u00faltiples y asociados a s\u00edndromes hereditarios.<\/p>\n

Es importante diagnosticar y tratar el feocromocitoma por varios motivos:<\/p>\n

– La hipertensi\u00f3n arterial (HTA) asociada es potencialmente curable con la resecci\u00f3n del tumor.<\/p>\n

– Existe riesgo de muerte s\u00fabita.<\/p>\n

– Al menos un 10% de los tumores son malignos.<\/p>\n

– La detecci\u00f3n en los casos de afecci\u00f3n familiar puede resultar en el diagn\u00f3stico precoz de otros miembros de la familia.<\/p>\n

PRESENTACI\u00d3N CL\u00cdNICA<\/strong><\/p>\n

La triada cl\u00e1sica de s\u00edntomas consiste en cefalea, diaforesis y palpitaciones. La mayor\u00eda de los pacientes con feocromocitoma no presentan los tres s\u00edntomas cl\u00e1sicos (6,7)<\/sup>.<\/p>\n

La cefalea puede ser de intensidad ligera o severa, de duraci\u00f3n variable, y afecta a > 90% de los pacientes sintom\u00e1ticos (8)<\/sup>. La diaforesis ocurre en > 60-70% de los pacientes sintom\u00e1ticos. Otros s\u00edntomas incluyen palpitaciones, temblor, disnea, debilidad muscular generalizada, crisis de p\u00e1nico ( particularmente en los feocromocitomas productores de adrenalina) (9)<\/sup>.<\/p>\n

La hipertensi\u00f3n arterial (HTA) sostenida o parox\u00edstica es el signo m\u00e1s frecuente del feocromocitoma, pero aproximadamente un 5-15% de los pacientes presentan normotensi\u00f3n arterial. En ocasiones se manifiestan los s\u00edntomas parox\u00edsticos (taquicardia, hipertensi\u00f3n arterial (HTA)) durante la inducci\u00f3n anest\u00e9sica, procedimientos diagn\u00f3sticos (ej. colonoscopia), cirug\u00eda, con la toma de comidas ricas en tiramina (ej. queso curado) o ciertos f\u00e1rmacos tales como los inhibidores de la enzima monoaminooxidasa (IMAO).<\/p>\n

Raramente el feocromocitoma se asocia a miocardiopat\u00eda atribuida al exceso de catecolaminas, cl\u00ednicamente similar a la enfermedad de Takotsubo (10)<\/sup>. Estos pacientes pueden presentar edema agudo de pulm\u00f3n y empeoramiento cl\u00ednico con el inicio de beta-bloqueantes (11)<\/sup>.<\/p>\n

Las anomal\u00edas en el metabolismo hidrocarbonado (resistencia insul\u00ednica, intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus) est\u00e1n estrechamente relacionadas con el incremento en la producci\u00f3n de las catecolaminas (12)<\/sup>.<\/p>\n

Existe tambi\u00e9n una extra\u00f1a presentaci\u00f3n cl\u00ednica (hipotensi\u00f3n epis\u00f3dica) que ocurre en pacientes portadores de feocromocitomas que secretan s\u00f3lo adrenalina (13)<\/sup>.<\/p>\n

Cuando el feocromocitoma se asocia a neoplasia endocrina m\u00faltiple tipo 2 (MEN2), los s\u00edntomas est\u00e1n presentes s\u00f3lo en la 1\/2 de los enfermos, y s\u00f3lo 1\/3 sufren hipertensi\u00f3n arterial (HTA) (14)<\/sup>. Similares hallazgos se han observado en pacientes con feocromocitoma asociado a enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL) (15)<\/sup>.<\/p>\n

Aproximadamente el 95% de los tumores secretores de catecolaminas est\u00e1n localizados en el abdomen, el 85-90% de los cuales son intraadrenales (feocromocitoma) y entre un 5-10% son m\u00faltiples (16)<\/sup>. Aproximadamente un 10-15% de los tumores secretores de catecolaminas son extraadrenales (tambi\u00e9n llamados paragangliomas).<\/p>\n

Cerca del 10% de los feocromocitomas son malignos (17,18)<\/sup>. La malignidad viene definida como la invasi\u00f3n local en tejidos y \u00f3rganos adyacentes, o met\u00e1stasis a distancia (18)<\/sup>, sin existir diferencias histol\u00f3gicas o bioqu\u00edmicas con el de comportamiento benigno. Los pacientes portadores de la mutaci\u00f3n succinato deshidrogenasa tipo B (SHDB) pueden presentar met\u00e1stasis en el 40% o m\u00e1s de los casos (19)<\/sup>.<\/p>\n

La sospecha de feocromocitoma estar\u00eda justificada por la presencia de uno o m\u00e1s de los siguientes hallazgos:<\/p>\n

– Cascada hiperadren\u00e9rgica (episodios autolimitados de palpitaciones, diaforesis, cefalea, temblor y\/o palidez).<\/p>\n

– Hipertensi\u00f3n arterial (HTA) resistente.<\/p>\n

– S\u00edndrome familiar predisponente (ej. MEN 2, VHL).<\/p>\n

– Historia familiar de feocromocitoma.<\/p>\n

– Masa adrenal descubierta casualmente (incidentaloma).<\/p>\n

– hipertensi\u00f3n arterial (HTA) y diabetes mellitus at\u00edpica o de reciente diagn\u00f3stico.<\/p>\n

<\/p>\n

– Respuesta presora durante la inducci\u00f3n anest\u00e9sica, cirug\u00eda o angiograf\u00eda.<\/p>\n

– Hipertensi\u00f3n arterial (HTA) de inicio en pacientes j\u00f3venes (< 20 a\u00f1os de edad).<\/p>\n

– Miocardiopat\u00eda dilatada idiop\u00e1tica.<\/p>\n

– Historia de tumor estromal g\u00e1strico o condromas pulmonares (triada de Carney).<\/p>\n

DIAGN\u00d3STICO BIOQU\u00cdMICO<\/strong><\/p>\n

El diagn\u00f3stico de sospecha de feocromocitoma se ha confirmado t\u00edpicamente con la determinaci\u00f3n bioqu\u00edmica de catecolaminas y metanefrinas plasm\u00e1ticas y\/o urinarias. La mayor sensibilidad diagn\u00f3stica de las metanefrinas urinarias sobre las catecolaminas y \u00e1cido vanilmand\u00e9lico fue la conclusi\u00f3n obtenida de un metaan\u00e1lisis (20)<\/sup>.<\/p>\n

No hay en la actualidad consenso acerca de qu\u00e9 prueba bioqu\u00edmica debe ser el test inicial. No existe ning\u00fan estudio que haya comparado la determinaci\u00f3n de metanefrinas fraccionadas en orina vs metanefrinas libres en plasma, empleando espectrometr\u00eda de masa (gold standard); por lo tanto, no se puede recomendar un test sobre otro. La Cl\u00ednica Mayo sugiere inicialmente la medici\u00f3n de catecolaminas y metanefrinas fraccionadas en orina de 24 horas (S 98% y E 97%) (21)<\/sup>; si la sospecha cl\u00ednica es alta, simult\u00e1neamente deber\u00eda determinarse las metanefrinas libres en plasma (S 98%, E 89%) (22)<\/sup>. La determinaci\u00f3n de catecolaminas y metanefrinas en orina de 24 horas debe ir acompa\u00f1ada de la determinaci\u00f3n de la creatinina en orina para confirmar una recogida adecuada.<\/p>\n

Se considera positivo el test de orina de 24 horas cuando incluye uno o m\u00e1s de los siguientes hallazgos \u00f3 > 2 veces el l\u00edmite superior del rango de referencia:<\/p>\n

– Norepinefrina > 170 ug\/24 horas<\/p>\n

– Epinefrina > 35 ug\/24 horas.<\/p>\n

– Dopamina > 700 ug\/d\u00eda<\/p>\n

– Normetanefrina > 900 ug\/d\u00eda o metanefrina > 400 ug\/d\u00eda<\/p>\n

Para la determinaci\u00f3n de metanefrinas libres plasm\u00e1ticas se sugiere la extracci\u00f3n de sangre en posici\u00f3n supina. Mayores concentraciones de metanefrinas plasm\u00e1ticas se obtienen en bipedestaci\u00f3n o sedestaci\u00f3n pudiendo dar lugar a falsos positivos (23,24)<\/sup>. Se sugiere asimismo realizar ajustes asociados a la edad en el l\u00edmite superior del rango de referencia, minimizando los falsos positivos asociados con mayores concentraciones de normetanefrina en pacientes a\u00f1osos (25)<\/sup>.<\/p>\n

Se considera que la sospecha de feocromocitoma es alta en las siguientes circunstancias:<\/p>\n

– Historia familiar de feocromocitoma.<\/p>\n

– S\u00edndrome gen\u00e9tico predisponente (ej. MEN 2).<\/p>\n

– Sospecha de recidiva en pacientes intervenidos de feocromocitoma.<\/p>\n

– Incidentaloma adrenal con caracter\u00edsticas radiol\u00f3gicas consistentes para feocromocitoma (alta intensidad en T2 de resonancia nuclear magn\u00e9tica, cambios qu\u00edsticos y hemorr\u00e1gicos, bilateralidad o tama\u00f1o > 4 cm).<\/p>\n

En estas circunstancias, se recomienda de elecci\u00f3n la medici\u00f3n de metanefrinas libres plasm\u00e1ticas. Tambi\u00e9n se recomienda de primera l\u00ednea en ni\u00f1os, debida la dificultad que entra\u00f1a la recolecci\u00f3n completa de orina de 24 horas.<\/p>\n

La medici\u00f3n de dopamina o metoxitiramina urinaria puede ser de utilidad en la detecci\u00f3n de raros tumores secretores selectivos de dopamina, dado que las metanefrinas no son metabolitos directos de la dopamina y pueden ser normales en este tipo de casos (21)<\/sup>.<\/p>\n

Aunque de forma general se prefiere que los pacientes no reciban ning\u00fan tratamiento m\u00e9dico durante la evaluaci\u00f3n diagn\u00f3stica, el tratamiento con antihipertensivos no es necesario interrumpirlo. Los antidepresivos tric\u00edclicos interfieren m\u00e1s frecuentemente en la medici\u00f3n de catecolaminas y metabolitos urinarios, y deber\u00edan interrumpirse al menos dos semanas antes de la determinaci\u00f3n hormonal. La levodopa es el \u00fanico y m\u00e1s com\u00fan principio activo que causa elevaci\u00f3n anormal de dopamina. Hay que tener en cuenta adem\u00e1s, que en determinadas situaciones cl\u00ednicas la secreci\u00f3n de catecolaminas est\u00e1 incrementado (ver tablas 1 y 2).<\/p>\n

Otras pruebas bioqu\u00edmicas diagn\u00f3sticas<\/strong><\/p>\n

Catecolaminas plasm\u00e1ticas: se desaconseja su utilizaci\u00f3n por su escasa precisi\u00f3n para el diagn\u00f3stico de feocromocitoma.<\/p>\n

\u00c1cido vanilmand\u00e9lico: su determinaci\u00f3n en orina de 24 horas tiene poca sensibilidad y especificidad respecto a las metanefrinas urinarias.<\/p>\n

Cromogranina A (CgA): es almacenada y liberada desde los gr\u00e1nulos densos secretores de las c\u00e9lulas neuroendocrinas, y se eleva en el 80% de los pacientes con feocromocitoma (26)<\/sup>. Elevaciones s\u00e9ricas de CgA no son espec\u00edficas para feocromocitoma, y pueden ser vistas en otros tumores neuroendocrinos o condiciones diversas (ver tabla 3).<\/p>\n

Neurop\u00e9ptido Y (NPY): sus concentraciones est\u00e1n elevadas en el 87% de los pacientes con feocromocitoma, pero carece tambi\u00e9n de la fiabilidad que ofrecen las determinaciones de catecolaminas y metanefrinas. Los paragangliomas no suelen producir NPY generalmente.<\/p>\n

Enolasa neuroespec\u00edfica (NSE): es un marcador de tumor neuroendocrino con menor S y E que la CgA.<\/p>\n

Metoxitiramina: es un metabolito de la dopamina. Se ha descrito la utilidad de su determinaci\u00f3n s\u00e9rica en tumores productores de dopamina en comparaci\u00f3n con la dopamina urinaria.<\/p>\n

Prueba de supresi\u00f3n con clonidina (S 97%; E 100%): se utiliza con el fin de detectar falsos positivos en las determinaciones plasm\u00e1ticas de metanefrinas y catecolaminas fraccionadas. La clonidina es un agonista alfa-2 adren\u00e9rgico de acci\u00f3n central, que en condiciones normales suprime la liberaci\u00f3n de catecolaminas de las neuronas, pero no afecta a la autonom\u00eda del feocromocitoma. Se considera una respuesta normal 3 horas tras una dosis de 0.3 mg oral, una disminuci\u00f3n respecto a la basal en la concentraci\u00f3n de norepinefrina plasm\u00e1tica > 50% o de la normetanefrina > 40% (27)<\/sup>. Deben suprimirse con anterioridad los tratamientos con diur\u00e9ticos, beta-bloqueantes y antidepresivos tric\u00edclicos. El tratamiento con alfa-bloqueantes no interfiere con el resultado de la prueba (28)<\/sup>. Esta prueba no debe realizarse en pacientes hipovol\u00e9micos, con el fin de evitar un cuadro de hipotensi\u00f3n severa.<\/p>\n

Pruebas de provocaci\u00f3n: hoy en d\u00eda en desuso debido a los avances en las t\u00e9cnicas de laboratorio y al riesgo intr\u00ednseco que entra\u00f1an (29)<\/sup>.<\/p>\n

Es de rese\u00f1ar tambi\u00e9n, que para cualquiera de los tests bioqu\u00edmicos, la sensibilidad ser\u00e1 menor, y la<\/p>\n

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especificidad ser\u00e1 mayor en las formas hereditarias en comparaci\u00f3n con el feocromocitoma espor\u00e1dico. Eso es debido a que los tumores detectados en pacientes con disposici\u00f3n familiar tienden a ser peque\u00f1os y liberan catecolaminas en cantidades a menudo bastante bajas como para ser detectadas. En contraposici\u00f3n, los feocromocitomas espor\u00e1dicos tienden a ser m\u00e1s grandes y se manifiestan con signos y s\u00edntomas t\u00edpicos de exceso de catecolaminas.<\/p>\n

DIAGN\u00d3STICO DE LOCALIZACI\u00d3N <\/strong><\/p>\n

Debe realizarse una vez confirmado el diagn\u00f3stico bioqu\u00edmico. La tomograf\u00eda computerizada (TC) y la resonancia magn\u00e9tica (RM) deben ser utilizadas como t\u00e9cnicas de localizaci\u00f3n en primer lugar.<\/p>\n

La TC se recomienda como prueba de imagen de primera l\u00ednea en t\u00f3rax, abdomen y pelvis por su excelente resoluci\u00f3n espacial (S 98%; E 70%) (ver figura 1). El feocromocitoma suele mostrar un valor de atenuaci\u00f3n precontraste mayor que los adenomas (30)<\/sup>, junto con un marcado realce tras la administraci\u00f3n de contraste, y a menudo la imagen es heterog\u00e9nea, con \u00e1reas de necrosis y hemorragia (31)<\/sup>.<\/p>\n

La resonancia magn\u00e9tica es la t\u00e9cnica de elecci\u00f3n en la detecci\u00f3n de paragangliomas de cabeza y cuello o met\u00e1stasis (excepto las pulmonares) (S 95%; E 67%) (ver figura 2). Tambi\u00e9n es de elecci\u00f3n en ni\u00f1os y mujeres gestantes y otras situaciones que requieran la m\u00ednima exposici\u00f3n a radiaci\u00f3n (32)<\/sup>. La resonancia magn\u00e9tica no deber\u00eda realizarse en pacientes portadores de clips de aneurismas intracraneales. De forma caracter\u00edstica el tumor aparece hiperintenso en la secuencia potenciada en T2, respecto a h\u00edgado y m\u00fasculo (15)<\/sup>.<\/p>\n

La gammagraf\u00eda con 123<\/sup>I-metayodobencilguanidina (MIBG) es una prueba funcional recomendada en pacientes con met\u00e1stasis conocida cuando se planifique terapia con 131<\/sup>I-MIBG, o bien en pacientes con riesgo aumentado de met\u00e1stasis por tumor primario de gran tama\u00f1o (> 10 cm) , localizaci\u00f3n extraadrenal o multifocal (excepto cabeza y cuello) (ver figura 3). La utilizaci\u00f3n de 123<\/sup>I-MIBG es preferible a la de 131<\/sup>I-MIBG, puesto que la vida media es m\u00e1s corta y la S es mayor (83% frente al 77%). Con ambos is\u00f3topos la E es cercana al 100% (33)<\/sup>. Se precisa realizar bloqueo tiroideo previo y suspender 2 semanas previas a la realizaci\u00f3n ciertos f\u00e1rmacos que pueden reducir la captaci\u00f3n del radiois\u00f3topo (simpaticomim\u00e9ticos, antagonistas del calcio, bloqueantes alfa y beta como el labetalol).<\/p>\n

La tomograf\u00eda por emisi\u00f3n de positrones con 18<\/sup>F-fluorodesoxiglucosa (18<\/sup>F-FDG PET) o 18<\/sup>F-fluorodopa (18<\/sup>F-DOPA) asociado a TC se sugiere en el rastreo de pacientes con enfermedad metast\u00e1sica 34,35<\/sup>, paragangliomas, o pacientes con mutaci\u00f3n de la enzima succinato deshidrogenasa (SDHx). Adem\u00e1s de ser m\u00e1s sensible que la escintigraf\u00eda con 123<\/sup>I-MIBG, ofrece una serie de ventajas tales como menor radiaci\u00f3n, mayor rapidez en la prueba, y no es necesario el bloque tiroideo. El uso del PET est\u00e1 contraindicado en mujeres gestantes.<\/p>\n

Se ha descrito que hasta el 73% de las c\u00e9lulas del feocromocitoma expresan receptores para la somatostatina (predominantemente tipos 2 y 4)36<\/sup>, al igual que otros tumores neuroendocrinos. La interpretaci\u00f3n del 111<\/sup>In-pentetreotide gammagraf\u00eda (Octreoscan) se complica por la presencia de receptores de somatostatina en una amplia variedad de tejidos. Las infecciones y los procesos inflamatorios pueden dar lugar a falsos positivos (37)<\/sup>. En general se ha mostrado m\u00e1s eficaz en la localizaci\u00f3n de la enfermedad metast\u00e1sica (38)<\/sup>. La realizaci\u00f3n de PET o de Octreoscan no est\u00e1 recomendada como estudio de localizaci\u00f3n inicial.<\/p>\n

La ecograf\u00eda en el feocromocitoma tiene una utilidad muy limitada, y no se recomienda excepto en casos en que no se pueda realizar TC o resonancia magn\u00e9tica (33)<\/sup>.<\/p>\n

La punci\u00f3n aspiraci\u00f3n con aguja fina (PAAF) del feocromocitoma deber\u00eda evitarse debido a la alta tasa de complicaciones relacionadas con la misma (39)<\/sup>. Las complicaciones incluyen hipertensi\u00f3n arterial severa, hematoma, dolor intenso y retraso en el tratamiento quir\u00fargico (39)<\/sup>.<\/p>\n

En los ANEXOS 1 y 2 se muestran el algoritmo diagn\u00f3stico y el diagn\u00f3stico diferencial de feocromocitoma.<\/p>\n

TRATAMIENTO<\/strong><\/p>\n

Tratamiento m\u00e9dico<\/strong><\/p>\n

El tratamiento de elecci\u00f3n del feocromocitoma es la cirug\u00eda. La preparaci\u00f3n farmacol\u00f3gica preoperatoria (ver tabla 4) es un factor clave en la reducci\u00f3n de la morbilidad y ha sido ampliamente demostrada (40)<\/sup>. El objetivo del tratamiento preoperatorio consiste en controlar la hipertensi\u00f3n y aumentar el volumen circulante.<\/p>\n

Se recomienda el bloqueo alfa-adren\u00e9rgico como el tratamiento de primera elecci\u00f3n 10-14 d\u00edas previos a la cirug\u00eda. La fenoxibenzamina es un alfa -bloqueante no selectivo utilizado en el procedimiento habitual. En ausencia de estudios controlados, estudios retrospectivos han demostrado que los alfa -bloqueantes se asocian con menor presi\u00f3n diast\u00f3lica preoperatoria, menor frecuencia card\u00edaca intraoperatoria y mejor recuperaci\u00f3n hemodin\u00e1mica postoperatoria (41)<\/sup>. Los alfa-bloqueantes selectivos (ej. doxazosina, prazosina) no producen bloqueo de los receptores alfa 2, por lo que no producen taquicardia refleja y disminuyen la duraci\u00f3n de la hipotensi\u00f3n postoperatoria (42)<\/sup>. Sin embargo, otro estudio no demostr\u00f3 diferencias entre bloqueadores alfa selectivos y no selectivos (43)<\/sup>.<\/p>\n

Una vez que se ha establecido el bloqueo alfa, puede iniciarse el tratamiento con beta -bloqueantes si el paciente presenta taquicardia. No debe invertirse el orden de administraci\u00f3n, puesto que se podr\u00eda producir una crisis hipertensiva debido a la vasoconstricci\u00f3n inducida por la adrenalina, al estar inhibido su componente vasodilatador (11)<\/sup>. No hay evidencia actual que apoye la preferencia de beta-bloqueantes selectivos sobre los beta-bloqueantes no selectivos. El labetalol es un f\u00e1rmaco con acci\u00f3n mixta alfa y beta -bloqueante que no deber\u00eda usarse como terapia inicial porque podr\u00eda producir hipertensi\u00f3n parad\u00f3jica o incluso crisis hipertensiva (44)<\/sup>.<\/p>\n

Los antagonistas del calcio se usan como drogas de segunda l\u00ednea para el control de la hipertensi\u00f3n arterial en el feocromocitoma (45,46)<\/sup>; sin embargo hay alg\u00fan estudio sugiere que pueden ser usado de primera l\u00ednea (13)<\/sup>. Los antagonistas del calcio tienen propiedades vasodilatadoras arteriolares, y en consecuencia se reduce la resistencia vascular perif\u00e9rica. La monoterapia con antagonistas del calcio no se recomienda, a menos que los pacientes padezcan hipertensi\u00f3n leve preoperatoria o<\/p>\n

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hipotensi\u00f3n ortost\u00e1tica severa con los alfa-bloqueantes.<\/p>\n

La metirosina es un f\u00e1rmaco que inhibe la enzima tirosina hidroxilasa, que es el paso limitante en la s\u00edntesis end\u00f3gena de catecolaminas. Puede ser usado en combinaci\u00f3n con alfa-bloqueantes durante un corto espacio de tiempo para estabilizar la tensi\u00f3n arterial y reducir la depleci\u00f3n de volumen durante la cirug\u00eda (47)<\/sup>. Este f\u00e1rmaco atraviesa la barrera hematoencef\u00e1lica y puede producir efectos secundarios importantes, por lo que debe utilizarse con cuidado y s\u00f3lo cuando otros agentes hayan resultado ineficaces.<\/p>\n

Se recomienda durante los 7-14 d\u00edas previos a la cirug\u00eda incluir una dieta rica en sodio e hidrataci\u00f3n abundante con vistas a prevenir una hipotensi\u00f3n severa postquir\u00fargica. Varios estudios retrospectivos apoyan lo mencionado anteriormente (48,49)<\/sup>. Asimismo, la administraci\u00f3n continua de suero salino intravenoso (1-2 litros) 24-48 horas antes de la cirug\u00eda aportar\u00eda beneficio en este sentido, teniendo precauci\u00f3n en pacientes con antecedentes de insuficiencia card\u00edaca. Un objetivo de control razonable precirug\u00eda ser\u00eda: presi\u00f3n arterial < 130\/80 mmHg en sedestaci\u00f3n, > 90 mmHg de sist\u00f3lica en bipedestaci\u00f3n, frecuencia card\u00edaca entre 60-70 latidos por minuto (lpm) sentado, y entre 70-80 lpm de pie (48,49)<\/sup>.<\/p>\n

Tratamiento quir\u00fargico<\/strong><\/p>\n

Se recomienda la adrenalectom\u00eda m\u00ednimamente invasiva (ej. laparoscopia) para la mayor\u00eda de los feocromocitomas. Se recomienda la cirug\u00eda abierta en tumores grandes > 6 cm, cuando existe dificultades en la disecci\u00f3n, invasi\u00f3n, adherencias o inexperiencia del cirujano en realizar resecciones laparosc\u00f3picas.<\/p>\n

En la actualidad no existen estudios randomizados que comparen laparoscopia versus adrenalectom\u00eda abierta para feocromocitomas. Varias series de instituciones muestran que la laparoscopia se asocia a menos dolor, menos p\u00e9rdida sangu\u00ednea, menos estancia media hospitalaria y menos morbilidad quir\u00fargica que la cirug\u00eda abierta (50,51)<\/sup>. No existen datos acerca de cualquier diferencia en la tasa de recurrencia despu\u00e9s de adrenalectom\u00eda abierta o laparosc\u00f3pica. La tasa de mortalidad es aproximadamente del 1-1.5%.<\/p>\n

Los dos enfoques laparosc\u00f3picos m\u00e1s comunes son el transabdominal\/transperitoneal lateral y el retroperitoneal posterior. El primero permite evaluaci\u00f3n intraabdominal y tiene m\u00e1s espacio para disecar tumores grandes (50)<\/sup>. Esta v\u00eda laparosc\u00f3pica requiere de cirujanos con habilidad y con experiencia en cirug\u00eda laparosc\u00f3pica avanzada, as\u00ed como de centros dotados de personal y material t\u00e9cnico adecuados. La asistencia manual o robotizada puede ser de ayuda en algunos pacientes con tumores grandes que son dif\u00edciles de resecar (52)<\/sup>.<\/p>\n

La adrenalectom\u00eda debe ser completa. Se sugiere adrenalectom\u00eda parcial (con preservaci\u00f3n de la cortical adrenal) en pacientes seleccionados, como aquellos con feocromocitoma hereditario, con tumores peque\u00f1os, quienes ya han completado una adrenalectom\u00eda contralateral previa, con vistas a prevenir hipocortisolismo permanente. La adrenalectom\u00eda parcial es segura, sin incremento del riesgo quir\u00fargico sobre la adrenalectom\u00eda completa (53)<\/sup>.<\/p>\n

Tratamiento intraoperatorio<\/strong><\/p>\n

El tratamiento quir\u00fargico de los feocromocitomas conlleva un alto riesgo de complicaciones perioperatorias. La manipulaci\u00f3n del tumor, as\u00ed como de otros est\u00edmulos, puede dar lugar a crisis hipertensivas o arritmias, y tras la resecci\u00f3n tumoral puede aparecer un cuadro de hipotensi\u00f3n arterial severa.<\/p>\n

Las crisis hipertensivas acaecidas durante la cirug\u00eda se han tratado cl\u00e1sicamente con nitroprusiato s\u00f3dico, por ser de acci\u00f3n r\u00e1pida y su efecto de corta duraci\u00f3n (29)<\/sup>. Se trata de un potente vasodilatador arterial y venoso, que produce disminuci\u00f3n de la presi\u00f3n arterial sist\u00f3lica y diast\u00f3lica. Se administra en forma intravenosa a una dosis de 0.5-1 \u00b5g\/kg\/min y se ajusta la dosis en funci\u00f3n de la respuesta presora. Produce aumento reflejo de la frecuencia card\u00edaca, por lo que hasta un 60% de los pacientes requieren agregar un beta-bloqueante durante la cirug\u00eda, frente a un 20% cuando se utilizan antagonistas del calcio (54)<\/sup>.<\/p>\n

La fentolamina es un alfa-bloqueante no selectivo y de acci\u00f3n corta que se administra en forma de bolo intravenoso en la crisis hipertensiva (dosis de 1mg, seguido si es necesario de bolos de 5 mg. La respuesta m\u00e1xima se alcanza a los 2-3 minutos y dura 10-15 minutos.<\/p>\n

El nicardipino es un antagonista del calcio que puede utilizarse tambi\u00e9n en forma intravenosa para control de las crisis hipertensivas.<\/p>\n

La utilizaci\u00f3n de lidoca\u00edna o esmolol puede ser de ayuda en caso de aparici\u00f3n de arritmias.<\/p>\n

Seguimiento postoperatorio<\/strong><\/p>\n

Las complicaciones postoperatorias inmediatas engloban la hipertensi\u00f3n, hipo-tensi\u00f3n e hipoglucemia. Basado en estudios retrospectivos, se recomienda monitorizar las 24-48 horas postcirug\u00eda la tensi\u00f3n arterial, la frecuencia card\u00edaca y los niveles plasm\u00e1ticos de glucosa (55)<\/sup>. Debido a la potencial aparici\u00f3n de un cuadro de insuficiencia adrenal, se debe prestar especial atenci\u00f3n en los siguientes casos:<\/p>\n

– adrenalectom\u00eda bilateral.<\/p>\n

– adrenalectom\u00eda bilateral con preservaci\u00f3n de la cortical.<\/p>\n

– adrenalectom\u00eda unilateral con preservaci\u00f3n de la cortical de un solo remanente glandular.<\/p>\n

Se recomienda la determinaci\u00f3n de metanefrinas en plasma u orina 2-4 semanas despu\u00e9s de la cirug\u00eda.<\/p>\n

Se recomienda la determinaci\u00f3n bioqu\u00edmica anual de por vida, debido a la alta tasa de recurrencia o enfermedad metast\u00e1sica despu\u00e9s de la cirug\u00eda (56,57)<\/sup>.<\/p>\n

FEOCROMOCITOMA EN S\u00cdNDROMES GEN\u00c9TICOS<\/strong><\/p>\n

Se recomienda que se considere la posibilidad de realizar test gen\u00e9tico a todos los pacientes (ver tabla 5). Esto es as\u00ed por varias razones:<\/p>\n

– Aproximadamente un 1\/3 de los pacientes con feocromocitoma presentan mutaciones en las l\u00edneas germinales de los genes asociados con la enfermedad.<\/p>\n

– Mutaciones de la enzima succinatodeshidrogenasa tipo B (SHDB) implica enfermedad metast\u00e1sica en > 40% de los pacientes afectos (19)<\/sup>.<\/p>\n

– Facilita un diagn\u00f3stico precoz en familiares en el caso de s\u00edndromes hereditarios establecidos.<\/p>\n

En la pr\u00e1ctica cl\u00ednica, existen manifestaciones que pueden indicar alta probabilidad de causa hereditaria. Tales manifestaciones incluyen historia familiar positiva, multifocalidad,<\/p>\n

<\/p>\n

bilateralidad, aparici\u00f3n a edades tempranas o enfermedad metast\u00e1sica (58)<\/sup>.<\/p>\n

Las mutaciones que se identifican con m\u00e1s frecuencia en pacientes con feocromocitoma est\u00e1n en los genes asociados con la enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL), MEN1, MEN2 y neurofibromatosis tipo 1 (NF1). Todos ellos se heredan con car\u00e1cter autos\u00f3mico dominante (59)<\/sup>.<\/p>\n

Se recomienda que el test gen\u00e9tico para feocromocitoma hereditario se gestione en un marco de salud general y se realicen por laboratorios acreditados.<\/p>\n

Enfermedad de Von Hippel-Lindau<\/strong><\/p>\n

Causada por mutaciones del gen VHL, un gen supresor que codifica una prote\u00edna pVHL, que regula la angiog\u00e9nesis. La alteraci\u00f3n del gen VHL afecta a la degradaci\u00f3n de los factores inducibles por la hipoxia.<\/p>\n

El fenotipo incluye feocromocitoma, frecuentemente bilateral (50%), paraganglioma (10%), angiomas retinales, hemangioblastoma cerebeloso, quistes renales y pancre\u00e1ticos, y carcinoma renal. La frecuencia del feocromocitoma en este s\u00edndrome es del 10-20%. El riesgo de padecer feocromocitoma determina la clasificaci\u00f3n de VHL en tipo 1 (no feocromocitoma) y tipo 2 (feocromocitoma) en asociaci\u00f3n con otras manifestaciones de la enfermedad.<\/p>\n

Neoplasia endocrina m\u00faltiple<\/strong><\/p>\n

MEN 1<\/strong><\/p>\n

Se caracteriza por hiperparatiroidismo primario, tumores pancre\u00e1ticos y adenomas hipofisarios. Causados por mutaciones del locus MEN1 que codifica una prote\u00edna supresora llamada menina. Puede asociarse a feocromocitoma pero es extremadamente rara (60)<\/sup>.<\/p>\n

MEN 2<\/strong><\/p>\n

Causado por mutaciones activadoras del protooncog\u00e9n RET, que codifica un receptor de tirosincinasa implicado en la regulaci\u00f3n de la proliferaci\u00f3n celular y apoptosis.<\/p>\n

El MEN 2A incluye feocromocitoma, carcinoma medular de tiroides e hiperparatiroidismo.<\/p>\n

El MEN 2B incluye feocromocitoma, carcinoma medular de tirioides, neuromas mucosos, ganglioneuromatosis intestinal y h\u00e1bito marfanoide. Representa el 5% de todos los MEN 2.<\/p>\n

El feocromocitoma aparece de forma asincr\u00f3nica, con una separaci\u00f3n de hasta 15 a\u00f1os, despu\u00e9s del carcinoma medular de tiroides. Suele ser bilateral en el 50% de los pacientes y casi siempre se localiza en las suprarrenales. Sin embargo, hay una gran variabilidad en la penetrancia del feocromocitoma en las distintas familias (61)<\/sup>. Bas\u00e1ndose en el seguimiento de 206 portadores con mutaciones en el RET durante 27 a\u00f1os, se concluy\u00f3 que se debe cribar de feocromocitoma a los pacientes con mutaciones del RET en los codones 918, 634 y 630 anualmente desde los 10 a\u00f1os de edad; a los portadores de otras mutaciones desde los 20 a\u00f1os (62)<\/sup>.<\/p>\n

Las caracter\u00edsticas cl\u00ednicas del MEN y el s\u00edndrome VHL son algo diferentes. Los pacientes con MEN 2 son m\u00e1s sintom\u00e1ticos, y cursan con concentraciones m\u00e1s elevadas de metanefrinas, mientras que los pacientes con VHL presentan concentraciones m\u00e1s elevadas de normetanefrinas (63)<\/sup>.<\/p>\n

Neurofibromatosis tipo 1<\/strong><\/p>\n

En la NF 1 la frecuencia del feocromocitoma var\u00eda entre el 0.1 y 5.7%, seg\u00fan las series (64)<\/sup>. Es bilateral en un 10% y extraadrenal en el 6%. El cuadro cl\u00ednico comprende adem\u00e1s neurofibromas cut\u00e1neos, manchas \u00a8caf\u00e9 con leche\u00a8 y hamartomas en el iris. Causado por mutaciones inactivadores de la neurofibromina, un gen supresor de tumo-res que codifica una prote\u00edna activadora GTP-asa.<\/p>\n

FEOCROMOCITOMA EN EL EMBARAZO<\/strong><\/p>\n

El feocromocitoma representa una causa excepcional de hipertensi\u00f3n en el embarazo, y suele cursar con un cuadro cl\u00ednico similar a la poblaci\u00f3n general. El diagn\u00f3stico se basa en la determinaci\u00f3n de metanefrinas y catecolaminas fraccionadas en orina, as\u00ed como metanefrinas plasm\u00e1ticas. En cuanto al diagn\u00f3stico de localizaci\u00f3n se refiere, la t\u00e9cnica de elecci\u00f3n es la resonancia magn\u00e9tica (65)<\/sup>.<\/p>\n

Dado que hay pocos casos descritos, no existe un tratamiento \u00f3ptimo, pero se recomienda iniciar la preparaci\u00f3n quir\u00fargica con fenoxibenzamina (66)<\/sup>. La fenoxibenzamina cruza la placenta y puede producir depresi\u00f3n perinatal e hipotensi\u00f3n transitoria. El uso de beta-bloqueantes no es aconsejable, ya que puede producir retraso de crecimiento intrauterino. Tambi\u00e9n est\u00e1n contraindicados los IECAS y ARA-II. El tratamiento debe ser quir\u00fargico y la cirug\u00eda laparosc\u00f3pica es la t\u00e9cnica recomendada. La cirug\u00eda debe realizarse en el segundo trimestre, aunque la indicaci\u00f3n no est\u00e1 realmente clara (67)<\/sup>. En las pacientes diagnosticadas el tercer trimestre se debe tratar con tratamiento m\u00e9dico y realizar una ces\u00e1rea y la resecci\u00f3n del tumor cuando el embarazo est\u00e9 pr\u00e1cticamente a t\u00e9rmino. La ces\u00e1rea es preferible a la v\u00eda vaginal, ya que parece conllevar menor riesgo de mortalidad materna (68)<\/sup>.<\/p>\n

PRON\u00d3STICO<\/strong><\/p>\n

La cirug\u00eda del feocromocitoma no siempre conduce a la curaci\u00f3n de los pacientes, incluso en tumores benignos. Se han descrito recidivas en el 16% de los pacientes en algunas series, siendo m\u00e1s frecuente en pacientes j\u00f3venes, enfermedad familiar, bilateral o extraadrenal, y tumores localizados en la suprarrenal derecha (el 62% frente al 7%). As\u00ed pues, el seguimiento cl\u00ednico y bioqu\u00edmico de estos pacientes debe ser indefinido, realizando controles anuales a lo largo de la vida. En la enfermedad maligna la tasa de supervivencia a los 5 a\u00f1os es < 50%.<\/p>\n

Tabla 1. F\u00e1rmacos que pueden aumentar los niveles de catecolaminas y metanefrinas.<\/strong><\/p>\n

Antidepresivos tric\u00edclicos<\/p>\n

Antipsic\u00f3ticos<\/p>\n

Levodopa<\/p>\n

F\u00e1rmacos que contienen agonistas de receptores adren\u00e9rgicos (descongestivos nasales, antitus\u00edgenos, broncodilatadores)<\/p>\n

Anfetaminas<\/p>\n

Buspirona<\/p>\n

Proclorperazina<\/p>\n

Etanol<\/p>\n

Paracetamol<\/p>\n

Supresi\u00f3n brusca del tratamiento con clonidina<\/p>\n

Tabla 2. Situaciones que pueden aumentar las concentraciones de catecolaminas y metanefrinas.<\/strong><\/p>\n

Cirug\u00eda<\/p>\n

Situaciones de estr\u00e9s grave<\/p>\n

Infarto de miocardio<\/p>\n

Cetoacidosis<\/p>\n

Apnea obstructiva del sue\u00f1o<\/p>\n

<\/p>\n

Infarto cerebral<\/p>\n

Insuficiencia card\u00edaca congestiva<\/p>\n

Tabla 3. Condiciones asociadas con elevaci\u00f3n de CgA.<\/strong><\/p>\n

Tumores gastroenteropancre\u00e1ticos: <\/strong>tumores carcinoides, otros tumores neuroendocrinos.<\/p>\n

Patolog\u00eda endocrina:<\/strong> hiperparatiroidismo, hipertiroidismo, feocromocitoma, tumores hipofisarios, carcinoma medular tiroideo.<\/p>\n

Trastornos gastrointestinales:<\/strong> gastritis cr\u00f3nica atr\u00f3fica, hepatitis cr\u00f3nica, cirrosis, enfermedad inflamatoria intestinal, colon irritable, pancreatitis, etc.<\/p>\n

Enfermedad cardiovascular:<\/strong> s\u00edndrome coronario agudo, HTA, insuficiencia card\u00edaca.<\/p>\n

F\u00e1rmacos:<\/strong> inhibidores de la bomba de protones, anti-H2.<\/p>\n

Enfermedad inflamatoria:<\/strong> bronquitis cr\u00f3nica, artritis reumatoidea, s\u00edndrome de respuesta inflamatoria sist\u00e9mica.<\/p>\n

Patolog\u00eda renal: <\/strong>insuficiencia renal.<\/p>\n

Otras neoplasias:<\/strong> c\u00e1ncer de mama, c\u00e1ncer de ovario, c\u00e1ncer de pr\u00f3stata, c\u00e1ncer de pulm\u00f3n de c\u00e9lulas peque\u00f1as, neuroblastoma.<\/p>\n

Anexos – Nuevos avances diagn\u00f3sticos y terap\u00e9uticos en el feocromocitoma<\/strong><\/p>\n