{"id":36832,"date":"2016-03-20T10:26:46","date_gmt":"2016-03-20T09:26:46","guid":{"rendered":"http:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=36832"},"modified":"2016-03-20T10:27:15","modified_gmt":"2016-03-20T09:27:15","slug":"lisados-bacterianos-inmunoterapia-tratamiento-oncologico","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/lisados-bacterianos-inmunoterapia-tratamiento-oncologico\/","title":{"rendered":"Lisados bacterianos como inmunoterapia en el tratamiento oncol\u00f3gico. Asunto en revisi\u00f3n"},"content":{"rendered":"

Lisados bacterianos como inmunoterapia en el tratamiento oncol\u00f3gico. Asunto en revisi\u00f3n<\/strong><\/h1>\n

Las consecuencias del fracaso del sistema inmunitario, inmunodeficiencia, son evidentes: las m\u00e1s obvias son un mayor riesgo de infecciones, pero el paciente tambi\u00e9n es m\u00e1s vulnerable a un c\u00e1ncer, a las enfermedades autoinmunes y a las reacciones de hipersensibilidad. (Peakman & Vergani, 2011)<\/p>\n

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\u00a0Lisados bacterianos como inmunoterapia en el tratamiento oncol\u00f3gico. Asunto en revisi\u00f3n<\/strong><\/p>\n

Comentarios bibliogr\u00e1ficos<\/em><\/p>\n

Ms.C. Dr. Daniel Ram\u00f3n Guti\u00e9rrez Rodr\u00edguez1<\/sup>, Robert Augusto Ortega Villamagua2<\/sup><\/p>\n

1<\/sup> Especialista de primer grado en Alergolog\u00eda. Especialista de primer y segundo grado en Medicina General Integral. M\u00e1ster en Ciencias en Longevidad Satisfactoria. Profesor Asistente. Hospital Gral. Calixto Gracia. .<\/p>\n

2<\/sup> Doctor en Medicina y Cirug\u00eda.<\/p>\n

FACULTAD DE CIENCIAS M\u00c9DICAS GENERAL. Policl\u00ednico docente Universitario \u201cChiqui G\u00f3mez Lubi\u00e1n\u201d<\/p>\n

Santa Clara<\/p>\n

UNIVERSIDAD NACIONAL DE LOJA. Postgrado de Medicina Familiar Y Comunitaria<\/p>\n

RESUMEN:<\/strong><\/em><\/p>\n

Desde hace mucho tiempo se ha sospechado que los tumores son capaces de inducir respuestas inmunitarias. Algunas observaciones, como la regresi\u00f3n de tumores tras la administraci\u00f3n de vacunas bacterianas o de forma espont\u00e1nea, se consideraron pruebas que demostraban una respuesta inmunitaria eficaz. Por tanto, se pens\u00f3 que la que la respuesta inmunitaria frente a un tumor constituye un acontecimiento precoz que da lugar a la destrucci\u00f3n de la mayor\u00eda de los tumores antes de que se manifiesten cl\u00ednicamente. Tambi\u00e9n se propuso que el sistema inmunitario desempe\u00f1a un papel importante al reducir la velocidad de crecimiento y promover la regresi\u00f3n de tumores consolidados. Las vacunas contra el c\u00e1ncer han empleado c\u00e9lulas tumorales enteras administradas con adyuvantes o infectadas con virus, para incrementar su inmunogenicidad.<\/p>\n

Las vacunas de c\u00e9lulas enteras, las vacunas de ant\u00edgenos y ep\u00edtopos son m\u00e1s espec\u00edficas y f\u00e1ciles de producir en grandes cantidades, pero pueden ser menos inmunog\u00e9nicas o pueden conducir a una selecci\u00f3n in vivo de variantes tumorales que no contengan esos ant\u00edgenos o ep\u00edtopos.<\/p>\n

El progreso hacia este objetivo se ha acelerado recientemente por la identificaci\u00f3n de ant\u00edgenos de c\u00e1ncer, y por una mejor comprensi\u00f3n de los mecanismos de escape tumoral y de la respuesta inmune mediada por c\u00e9lulas T. Las estructuras bacterianas constituyen la principal fuente de inmunoadyuvantes. Incluso, se conoce que copias sint\u00e9ticas de bajo peso molecular como el p\u00e9ptidoglicano de la pared celular o el l\u00edpido A de bacterias gram-negativas, son capaces de alterar el sistema inmune sin ser ellas mismas inmunog\u00e9nicas.<\/p>\n

Palabras Clave: <\/strong><\/em>tumores, inmunogenicidad, inmuno-adyuvantes<\/p>\n

INTRODUCCI\u00d3N.<\/strong><\/p>\n

Hace alg\u00fan tiempo se hablado que la terapia contra el c\u00e1ncer con lisados bacterianos no es nada novedoso ni invento actualizado de nadie que pretende beneficios propios, sino m\u00e1s bien coadyuvar a terapias que aunque protocolizadas y establecidas en la realidad del asunto no cura el c\u00e1ncer. Desde hace mucho tiempo se ha sospechado que los tumores son capaces de inducir respuestas inmunitarias. A principios de siglo Paul Ehrlich sugiri\u00f3 que los seres humanos pose\u00edan diversidad de tumores que pod\u00edan provoca efectos destructivos si no eran controlados continuamente por el sistema inmunitario.<\/p>\n

Esta afirmaci\u00f3n llev\u00f3 a considerar a los tumores como an\u00e1logos de tejidos injertados, capaces de ser reconocidos por el sistema inmunitario. Por ello, se llevaron a cabo intentos para eliminarlos mediante la estimulaci\u00f3n de dicho sistema. Algunas observaciones, como la regresi\u00f3n de tumores tras la administraci\u00f3n de vacunas bacterianas (toxina de Coley) o de forma espont\u00e1nea, se consideraron pruebas que demostraban una respuesta inmunitaria eficaz. Burnett y Thomas propusieron que el sistema inmune vigila continuamente al organismo en busca de c\u00e9lulas anormales que son destruidas en caso de ser localizadas. Por tanto, se pens\u00f3 que la que la respuesta inmunitaria frente a un tumor constituye un acontecimiento precoz que da lugar a la destrucci\u00f3n de la mayor\u00eda de los tumores antes de que se manifiesten cl\u00ednicamente. Tambi\u00e9n se propuso que el sistema inmunitario desempe\u00f1a un papel importante al reducir la velocidad de crecimiento y promover la regresi\u00f3n de tumores consolidados. (Roitt & Brostoff, 2004)<\/p>\n

Tradicionalmente, las vacunas contra el c\u00e1ncer han empleado c\u00e9lulas tumorales enteras administradas con adyuvantes o infectadas con virus, para incrementar su inmunogenicidad. Con la identificaci\u00f3n de ant\u00edgenos asociados a tumores y espec\u00edficos de tumores, se han dise\u00f1ado vacunas de ep\u00edtopos espec\u00edficos. Comparadas con las vacunas de c\u00e9lulas enteras, las vacunas de ant\u00edgenos y ep\u00edtopos son m\u00e1s espec\u00edficas y f\u00e1ciles de producir en grandes cantidades, pero pueden ser menos inmunog\u00e9nicas o pueden conducir a una selecci\u00f3n in vivo de variantes tumorales que no contengan esos ant\u00edgenos o ep\u00edtopos. Las vacunas \u00f3ptimas deben generar una inmunidad tanto humoral como celular, y ambos par\u00e1metros se han correlacionado positivamente con la inducci\u00f3n de respuestas cl\u00ednicas beneficiosas. La selecci\u00f3n del adyuvante, la coestimulaci\u00f3n y el modo de administraci\u00f3n, determinan el \u00e9xito de las vacunaciones y pueden favorecer la inducci\u00f3n de respuestas celulares de tipo Th1 o Th2, o de ambos. Varias vacunas formadas por ant\u00edgenos tumorales, ant\u00edgenos asociados a tumores y anticuerpos antiidiot\u00edpicos que imitan ant\u00edgenos asociados a tumores, han entrado recientemente en evaluaci\u00f3n cl\u00ednica de fase III.<\/p>\n

El aumento de la capacidad para mediar la regresi\u00f3n tumoral, ha sido una meta fundamental en la inmunolog\u00eda tumoral. El progreso hacia este objetivo se ha acelerado recientemente por la identificaci\u00f3n de ant\u00edgenos de c\u00e1ncer, y por una mejor comprensi\u00f3n de los mecanismos de escape tumoral y de la respuesta inmune mediada por c\u00e9lulas T.<\/p>\n

La posibilidad de<\/p>\n

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generaci\u00f3n in vitro de c\u00e9lulas dendr\u00edticas a partir de precursores de la sangre, ha iniciado una nueva era en la inmunoterapia del c\u00e1ncer. El uso de las c\u00e9lulas dendr\u00edticas como adyuvantes de vacunas contra el c\u00e1ncer, ha permitido que se obtengan respuestas inmunes medibles y, en unos pocos casos, respuestas completas en pacientes con linfomas de c\u00e9lulas B y melanomas. En el caso del desarrollo de vacunas contra el c\u00e1ncer de mama, ciertos gangli\u00f3sidos son ant\u00edgenos asociados a tumores y constituyen blancos potenciales para la inmunoterapia de este tipo de c\u00e1ncer.<\/p>\n

Se ha reportado recientemente la obtenci\u00f3n de proteoliposomas de tama\u00f1o muy peque\u00f1o a partir de la membrana externa de Neisseria meningitidis, en los que se han podido incorporar varios gangli\u00f3sidos. Esto ha aumentado significativamente la inmunogenicidad, incluso de gangli\u00f3sidos altamente tolerados. Las estrategias vacunales dirigidas contra HER-2\/neu, autoant\u00edgeno que se sobreexpresa en 15-30% de los adenocarcinomas humanos, as\u00ed como contra otros autoant\u00edgenos tumorales, tambi\u00e9n requieren el desarrollo de m\u00e9todos que sobrepongan un estado de respuesta a la tolerancia inmunol\u00f3gica. Ya se desarrollaron candidatos vacunales basados en p\u00e9ptidos que han sido adyuvados satisfactoriamente con GM-CSF. Hasta el momento, todos los pacientes inmunizados con los p\u00e9ptidos HER-2\/neu desarrollaron respuestas espec\u00edficas de c\u00e9lulas T, existiendo progresos en la terapia biol\u00f3gica del c\u00e1ncer colorrectal.<\/p>\n

Los descubrimientos continuos relacionados con la respuesta inmunol\u00f3gica contra los tumores, aseguran el camino de los progresos futuros. Entre las estrategias vacunales, tambi\u00e9n se ha utilizado el GM-CSF para reclutar CPA. El aumento del conocimiento sobre los ant\u00edgenos apropiados para la vacunaci\u00f3n, as\u00ed como el desarrollo de estrategias que sobrepongan un estado de respuesta inmunol\u00f3gica al estado de tolerancia, ser\u00e1n pasos cr\u00edticos en el \u00e9xito de estas estrategias.\u00a0(Aguilar Rubido & Leal Angulo, 2000)<\/p>\n

Las estructuras bacterianas constituyen la principal fuente de inmunoadyuvantes. Incluso, se conoce que copias sint\u00e9ticas de bajo peso molecular como el p\u00e9ptidoglicano de la pared celular o el l\u00edpido A de bacterias gramnegativas, son capaces de alterar el sistema inmune sin ser ellas mismas inmunog\u00e9nicas. Esto se puede deber a que imitan las estructuras microbianas que proporcionan la se\u00f1al de peligro para el inicio de las defensas del hospedero. (Audibert & Lise, 1993)<\/p>\n

Un concepto similar ha sido desarrollado recientemente por Rook (Rook, 1993), quien postul\u00f3 que la base para el efecto adyuvante podr\u00eda ser el reconocimiento de componentes microbianos definidos por receptores presentes en las c\u00e9lulas accesorias. Este reconocimiento induce a dichas c\u00e9lulas a producir citocinas que determinan la activaci\u00f3n de las subpoblaciones de linfocitos Th1 o Th2.<\/p>\n

Las estructuras microbianas conservadas tambi\u00e9n pueden inducir la activaci\u00f3n directa de c\u00e9lulas B o macr\u00f3fagos que expresan una potente actividad coestimulatoria de la expansi\u00f3n clonal de las c\u00e9lulas T CD4+ (Janeway, 1992). Entre las bacterias usadas como adyuvantes se incluyen: Mycobacterium spp., Corynebacterium parvum o C. granulosum, y B. pertussis. Lamentablemente, estos microorganismos o sus productos son considerados muy t\u00f3xicos para ser usados como adyuvantes en humanos. Se ha trabajado mucho en la purificaci\u00f3n de los componentes activos de Mycobacterium spp., B. pertussis y C. granulosum. En la actualidad, se presta atenci\u00f3n a la purificaci\u00f3n de los componentes con poder adyuvante presentes en la micobacteria. (Gupta, y otros, Adjuvants- a balance between toxicity and adjuvanticity, 1993)<\/p>\n

El poder adyuvante del N-acetilmuramil-L-alanil-Disoglutamina o el muramildip\u00e9ptido (MDP) \u2014el componente con actividad inmunopotenciadora m\u00e1s estudiado del ACF\u2014 depende de la forma en que se administre. (Kotani, y otros, 1975) En soluci\u00f3n salina aumenta principalmente la inmunidad humoral contra un n\u00famero de ant\u00edgenos naturales y sint\u00e9ticos de bacterias, virus y par\u00e1sitos, (Audibert, Chedid , Lefrancier, & Choay , 1976) mientras que incorporado a liposomas o mezclado con micolato de glicerol induce inmunidad mediada por c\u00e9lulas (Parant, y otros, Immunostimulant activities of a lipophilic muramyl dipeptide derivative and of a desmuramyl peptidolipid analogue, 1980).<\/p>\n

Se ha demostrado que el muramildip\u00e9ptido activa varios tipos celulares (macr\u00f3fagos, leucocitos polimorfonucleares, mastocitos, plaquetas, c\u00e9lulas endoteliales y fibroblastos, entre otros) e induce la secreci\u00f3n de una variedad de citocinas, incluidos la interleuquina 1 (IL-1), el factor de crecimiento de c\u00e9lulas B y el factor de activaci\u00f3n de fibroblastos, provoca, adem\u00e1s, un incremento en la producci\u00f3n de super\u00f3xidos, prostaglandinas y colagenasa. (Parant, y otros, 1980; Leclerc & Vogel, 1986) Se han obtenido algunos derivados del MDP para retener el poder adyuvante con un m\u00ednimo de toxicidad. De ellos, uno de los m\u00e1s prometedores es el treonil-MDP, un adyuvante potente y apirog\u00e9nico. (Gupta, y otros, 1993) Los lipopolisacaridos y sus derivados son componentes de la pared celular de bacterias gramnegativas. Sus derivados son compuestos mitog\u00e9nicos para las c\u00e9lulas B, estimulan a las c\u00e9lulas T para que produzcan interfer\u00f3n gamma (IFN-g) y median las respuestas de hipersensibilidad tard\u00eda (DTH, seg\u00fan sus siglas en ingl\u00e9s). La estructura de estos compuestos consiste en un polisac\u00e1rido hidrof\u00edlico unido a una porci\u00f3n hidrof\u00f3bica de naturaleza lip\u00eddica: el l\u00edpido A, que es el responsable de la toxicidad y el efecto adyuvante de los LPS. Por hidr\u00f3lisis del l\u00edpido A en condiciones de mediana acidez, se puede obtener el l\u00edpido A monofosforilado, compuesto que retiene la actividad adyuvante pero muestra una menor letalidad y pirogenicidad que el l\u00edpido A. (Tomai & Johnson, 1989)<\/p>\n

Otros compuestos derivados de bacterias son los dimicolatos de trehalosa (TDM, por sus siglas en ingl\u00e9s). Procedentes de la pared celular, son insolubles en agua, de naturaleza anfip\u00e1tica, y capaces de potenciar la actividad presentadora de ant\u00edgenos por mediaci\u00f3n de respuestas DTH, y un incremento en los t\u00edtulos de anticuerpos espec\u00edficos contra el ant\u00edgeno coinoculado. (Lemaire, Tenu , Petit, & Lederer , 1986) Hace relativamente poco tiempo, se demostr\u00f3 el efecto adyuvante del ADN micobacteriano \u2014compuesto presente en el lisado de micobacterias mezclado con aceite de parafina que Freund ensay\u00f3 hace 60 a\u00f1os. Se demostr\u00f3 que la actividad adyuvante estaba relacionada a la existencia de motivos CpG en el<\/p>\n

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ADN presente en las bacterias. Este efecto inmunoestimulatorio s\u00f3lo era desarrollado por el ADN bacteriano y no por el de vertebrados, hecho que se relacion\u00f3 con la baja metilaci\u00f3n de aqu\u00e9l.<\/p>\n

En los \u00faltimos a\u00f1os, se ha incrementado la cantidad de datos referidos al efecto inmunoestimulatorio del ADN bacteriano y de los oligodesoxinucle\u00f3tidos que contienen dichas secuencias inmunoestimuladoras. Ambos han demostrado que pueden inducir la proliferaci\u00f3n de c\u00e9lulas B y la producci\u00f3n de inmunoglobulinas. Adem\u00e1s, estimulan la secreci\u00f3n de IL-6, IFN-g, IL-12 e IL-18, que a su vez induce la producci\u00f3n de IFN-g por las c\u00e9lulas asesinas profesionales (NK). Se ha reportado que los oligodesoxinucle\u00f3tidos sint\u00e9ticos que contienen motivos CpG en los que se ha introducido un \u00e1tomo de azufre en el enlace fosfodi\u00e9ster, muestran una actividad inmunoestimulatoria mucho mayor que los naturales. (Weiner, Hsin Ming , Wooldridge, Dahle, & Krieg, 1997)<\/p>\n

\u00bfC\u00f3mo funcionar\u00eda todo esto en el c\u00e1ncer?<\/strong><\/p>\n

El sistema inmune tiene mecanismos de vigilancia y destrucci\u00f3n de c\u00e9lulas anormales, que si fallan, pueden dar lugar a que algunas de esas mutaciones den origen a la formaci\u00f3n de un tumor. El deterioro que sufre el sistema inmune con la edad, es causa de una disminuci\u00f3n en la respuesta antitumoral. Los tumores, en los cuales hay un infiltrado de linfocitos, suelen evolucionar m\u00e1s lentamente que aquellos carentes de ellos y ocasionalmente algunos de estos tumores regresan espont\u00e1neamente. Las c\u00e9lulas tumorales desarrollan mecanismos de evasi\u00f3n a la respuesta inmune. Los principales son:<\/p>\n

    \n
  1. a) disminuci\u00f3n de la inmunogenicidad de los ant\u00edgenos tumorales;<\/li>\n
  2. b) enmascaramiento de los ant\u00edgenos HLA-I;<\/li>\n
  3. c) secreci\u00f3n de factores inhibitorios de la actividad inmune normal. Cualquiera que sea el mecanismo responsable de la aparici\u00f3n de un tumor, permite una serie de interrelaciones entre la iniciaci\u00f3n y el desarrollo de este y los mecanismos inmunes. Veamos los principales. Las c\u00e9lulas malignas expresan en su membrana celular una serie de mol\u00e9culas antig\u00e9nicas, que al ser vistas como extra\u00f1as por el sistema inmune, dan origen a reacciones inmunes contra ellas.<\/li>\n<\/ol>\n

    El organismo responde a la presencia de c\u00e9lulas tumorales con mecanismos de inmunidad, tanto innata como adquirida, y de tipo humoral y celular. Las C\u00e9lulas asesinas naturales (NK) atacan en forma natural, sin previa estimulaci\u00f3n antig\u00e9nica, y en ausencia de anticuerpos, a las c\u00e9lulas que se apartan de la estructura normal. La inmunidad adquirida produce anticuerpos contra los ant\u00edgenos propios de los tumores malignos. Si activan el complemento da\u00f1an la c\u00e9lula maligna, o act\u00faan como opsoninas que facilitan la uni\u00f3n de los macr\u00f3fagos facilitando su acci\u00f3n antitumoral.\u00a0(Whiteside, 2010) Tambi\u00e9n sirven de puente de uni\u00f3n para los linfocitos T citot\u00f3xicos.<\/p>\n

    En los melanomas, la hipeproducci\u00f3n de anticuerpos es ben\u00e9fica porque impide la aparici\u00f3n de met\u00e1stasis. En algunos casos, la regresi\u00f3n cl\u00ednica de un tumor se acompa\u00f1a de la aparici\u00f3n de Anticuerpos contra los ant\u00edgenos de la c\u00e9lula maligna.<\/p>\n

    En consideraci\u00f3n con la citotoxicidad por linfocitos T-CD8 se puede decir que la interacci\u00f3n de estos linfocitos con los ant\u00edgenos de membrana de la c\u00e9lula tumoral permite su acci\u00f3n directa sobre la c\u00e9lula maligna a la que destruyen por lisis. Los tumores infiltrados con un mayor n\u00famero de linfocitos T-CD8 tienen un mejor pron\u00f3stico y son menos propensos a desarrollar met\u00e1stasis. La transferencia de linfocitos T manipulados gen\u00e9ticamente est\u00e1 ofreciendo resultados dram\u00e1ticos, potentes y duraderos. Ya han sido aprobados para tratamiento de diferentes tumores, anticuerpos contra CTLA4 (ipilumimab) que proporciona excelentes resultados en un buen n\u00famero de pacientes.<\/p>\n

    La activaci\u00f3n selectiva de linfocitos T citot\u00f3xicos se logra con el empleo de alfa-galactosilceramida. Si los linfocitos T-CD8 se hacen resistentes a los ant\u00edgenos tumorales pueden ser reactivadas con el empleo de IL-15. (Kroemer, Galluzzi, Kepp, & Zitvogel, 2013)<\/p>\n

    Ya la activaci\u00f3n de los interferones\u03b3\u03b4 Se logra con el empleo de compuestos de difosfanato, y el empleo de citoquinas. Varias citoquinas tienen actividad antitumoral porque act\u00faan directamente contra las c\u00e9lulas malignas incrementando en ellas la expresi\u00f3n de mol\u00e9culas de adhesi\u00f3n y de ant\u00edgenos tumorales espec\u00edficos. En t\u00e9rminos generales no son \u00fatiles si se usan solas, pero s\u00ed lo son cuando se asocian a otros tratamientos, en la actualidad se eval\u00faa el uso simult\u00e1neo de varias de ellas.\u00a0(Weiner & Lotze, 2012) Las m\u00e1s usadas hasta ahora son:<\/p>\n

    IL-1. Estimula la producci\u00f3n de factores formadores de colonias y ayuda a disminuir el periodo de agranulocitosis generado por la quimioterapia.<\/p>\n

    IL-2. Activa a los Linfocitos T citot\u00f3xicos y a las NKs. Los mejores resultados con su empleo se obtienen con la adici\u00f3n de IFN-\u03b3 en el tratamiento de melanomas metast\u00e1sicos y de c\u00e1ncer del ri\u00f1\u00f3n.<\/p>\n

    IL-12. Su empleo ha dado buenos resultados en modelos experimentales, desafortunadamente tiene una alta toxicidad hep\u00e1tica. Su empleo se eval\u00faa contra linfomas, algunas leucemias, c\u00e1ncer de ovario y carcinoma renal.<\/p>\n

    IFN\u03b3. Esta citoquina tiene efecto antitumoral directo y adem\u00e1s estimula la producci\u00f3n de IL-12 que a su vez activa a las NKs y Ls\u03b3\u03b4.<\/p>\n

    IFN\u03b1. En el tratamiento de leucemia de c\u00e9lulas vellosas se obtienen resultados positivos en el 90% de los pacientes.<\/p>\n

    <\/p>\n

    TNF. Esta citoquina producida por monocitos y macr\u00f3fagos tiene una actividad citol\u00edtica directa contra c\u00e9lulas malignas. Desafortunadamente su empleo en humanos se acompa\u00f1a de muchos efectos t\u00f3xicos lo cual ha conducido al abandono de los ensayos cl\u00ednicos. G-CSF, GM-CSF. Su principal aplicaci\u00f3n est\u00e1 en el manejo de las complicaciones de leucopenia ocasionada por la quimioterapia. (Paul & Schreiber, 2013)<\/p>\n

    El desarrollo de Anticuerpos terap\u00e9uticos especialmente dise\u00f1ados, es hoy uno de los campos de investigaci\u00f3n m\u00e1s activos en la industria farmac\u00e9utica. (Vesely, 2011; Ribas, 2012)<\/p>\n

    REFERENCIAS BIBLIOGR\u00c1FICAS.<\/strong><\/p>\n

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    Gupta, R. K., Relyveld , E. H., Lindblad, E. B., Bizzini, B., Ben Efraim , S., & Gupta, C. K. (1993). Adjuvants – a balance between toxicity and adjuvanticity. Vaccine, 11, 293\u2013306.<\/p>\n

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    Janeway, C. A. (1992). The immune system evolved to discriminate infectious nonself from noninfectious self. Immunol Today, 5, 3\u20138.<\/p>\n

    Kotani, S., Watanabe, Y., Shimoto, T., Narita, T., Kato , K., & Stewart Tull, D. S. (1975). Immunoadjuvant activities of cells walls, their w\u00e1ter soluble fractions and peptidoglycan subunits, prepared from various gram-positive bacteria, and of synthetic N-acetylmuramy peptides. Immunitatsforsch, 149S, 302\u20135.<\/p>\n

    Kroemer, G., Galluzzi, L., Kepp, O., & Zitvogel, L. (2013). Immunogenic Cell Death in Cancer Therapy. Rev Annu Immunol, 31, 51-72.<\/p>\n

    Leclerc, C., & Vogel, F. (1986). Synthetic immunomodulators and synthetic vaccines. CRC Crit Rev Ther Drug Carrier Systems, 2, 353\u20137.<\/p>\n

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