{"id":40698,"date":"2017-01-08T13:38:29","date_gmt":"2017-01-08T12:38:29","guid":{"rendered":"http:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=40698"},"modified":"2017-01-08T13:38:29","modified_gmt":"2017-01-08T12:38:29","slug":"conceptos-basicos-cronofarmacologia","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/conceptos-basicos-cronofarmacologia\/","title":{"rendered":"Conceptos b\u00e1sicos de cronofarmacolog\u00eda"},"content":{"rendered":"<h2><strong>Conceptos b\u00e1sicos de cronofarmacolog\u00eda<\/strong><\/h2>\n<p><strong><u>Resumen:<\/u><\/strong><\/p>\n<p>La cronofarmacolog\u00eda es la rama de la farmacolog\u00eda que estudia relaci\u00f3n entre el tiempo cronol\u00f3gico de la administraci\u00f3n de los f\u00e1rmacos y la respuesta biol\u00f3gica del organismo. Su importancia radica en que los patrones end\u00f3genos de los relojes biol\u00f3gicos interact\u00faan con los par\u00e1metros de cin\u00e9tica y din\u00e1mica de los f\u00e1rmacos. Por ello, es un foco de variabilidad en la respuesta del efecto farmacol\u00f3gico. Esta relaci\u00f3n es especialmente importante en los f\u00e1rmacos con un estrecho margen terap\u00e9utico.<\/p>\n<p><!--more--><\/p>\n<p><strong>Conceptos b\u00e1sicos de cronofarmacolog\u00eda<\/strong><\/p>\n<p><strong><u>Autores:<\/u><\/strong><\/p>\n<p>Ra\u00fal L\u00f3pez Blasco. IIS Arag\u00f3n. Coordinador Unidad EECC, Nefrolog\u00eda. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.<\/p>\n<p>Diana Modrego Iranzo. DUE. Cirug\u00eda Hepatobiliar. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza<\/p>\n<p>Eva Cristina Mart\u00ednez Donoso. DUE. Atenci\u00f3n Continuada Ariza. Zaragoza<\/p>\n<p>Sara Sasal P\u00e9rez. DUE. Digestivo. Hospital Cl\u00ednico Universitario. Zaragoza<\/p>\n<p><strong><u>Palabras clave:<\/u><\/strong> cronofarmacolog\u00eda, ritmos, cronobiolog\u00eda, cronoterapia<\/p>\n<p><strong><u>Cronofarmacolog\u00eda:<\/u><\/strong><\/p>\n<p>La cronofarmacolog\u00eda es la rama de la farmacolog\u00eda que estudia las influencias del tiempo cronol\u00f3gico de la administraci\u00f3n de los f\u00e1rmacos en la respuesta biol\u00f3gica de un organismo. As\u00ed mismo, eval\u00faa el efecto del tiempo del f\u00e1rmaco sobre los ritmos biol\u00f3gicos y la respuesta organizativa del tiempo biol\u00f3gico.<\/p>\n<p>Basado tambi\u00e9n en la cronobiolog\u00eda, que estudia las relaciones de los procesos biol\u00f3gicos y los ritmos biol\u00f3gicos. Estos procesos son evaluados desde formas de organizaci\u00f3n biol\u00f3gica de car\u00e1cter microsc\u00f3pico como el nivel celular\/tisular, o las observables de car\u00e1cter sensorial como el comportamiento y conducta de un individuo y las relaciones con su entorno.<\/p>\n<p>Los ritmos biol\u00f3gicos son variaciones temporales y regulares en las funciones de los seres vivos, con intervalos c\u00edclicos repetitivos que pueden ser representados mediante esquemas de ondas con referencia a una l\u00ednea infinita representando el tiempo. Destacan los puntos m\u00e1ximo y m\u00ednimo de actividad.<\/p>\n<p>Existen diferentes ritmos que marcan la rutina:<\/p>\n<ul>\n<li>Ritmo ultradiano, de alta frecuencia, que ocurre en ciclos de 20horas o menos. Dentro de estos ritmos se engloban los ciclos cardiacos, respiratorios, de secreci\u00f3n hormonal y de neurotransmisores.<\/li>\n<li>Ritmo circadiano, que marca el ciclo de vigilia-sue\u00f1o. Estos ritmos est\u00e1n entre 20 y 28 horas, normalmente de 24horas y se relacionan con la luz-oscuridad.<\/li>\n<li>Ritmo infradianos, de baja frecuencia, entre 24 y 28 horas<\/li>\n<li>Ritmo circaseptanos, que es un tipo de ritmo infradiano que se relaciona con 7d\u00edas, y se relaciona con la rutina laboral o acad\u00e9mica.<\/li>\n<li>Ritmos circamensuales, de 30 d\u00edas. Un ejemplo ser\u00eda el ciclo menstrual.<\/li>\n<\/ul>\n<p><strong>Elementos del esquema cronobiol\u00f3gico:<\/strong><\/p>\n<p>Periodo: Es el espacio de tiempo que transcurre entre dos fen\u00f3menos id\u00e9nticos. Permite distinguir los periodos seg\u00fan su frecuencia (baja, media o alta)<\/p>\n<p>Fase\/acrofase: Distancia entre un tiempo de referencia dado y el momento en que se produce el valor m\u00e1ximo o pico del ritmo estudiado<\/p>\n<p>Amplitud: Es la media de la variabilidad total del periodo estudiado. Distancia entre la acrofase hasta el mesor. Cuantifica la magnitud del ritmo<\/p>\n<p>L\u00ednea temporal: L\u00ednea unidireccional, constante e infinita que registra el tiempo del periodo y su repetici\u00f3n.<\/p>\n<p>Mesor: Valor medio de la funci\u00f3n r\u00edtmica. El punto medio entre los valles y picos de la curva coseno<\/p>\n<p><strong>El reloj biol\u00f3gico y los osciladores perif\u00e9ricos<\/strong><\/p>\n<p>Al hablar de la medici\u00f3n del tiempo, inevitablemente tenemos que nombrar el instrumento utilizado para ello, en los sistemas circadianos este mecanismo se compone de varios elementos.<\/p>\n<p>Un n\u00facleo central localizado en el n\u00facleo supraquiasm\u00e1tico del hipot\u00e1lamo, v\u00edas de conexi\u00f3n aferentes y eferentes con los diversos receptores y el medio ambiente, los osciladores &#8211; \u201czeitgeber\u201d que informan sobre las condiciones externas.<\/p>\n<p>Esta estructura estima el tiempo biol\u00f3gico, la ajusta al tiempo geof\u00edsico y jerarquiza los procesos en el organismo<\/p>\n<p>Como todos los relojes, pueden darse momentos de desajuste, cuando el ritmo biol\u00f3gico no este sincronizado, se expresa el ritmo end\u00f3geno del organismo en curso libre.<\/p>\n<p><strong>Utilidad e importancia de la aplicaci\u00f3n de la cronobiolog\u00eda <\/strong><\/p>\n<p>Los patrones end\u00f3genos de los relojes biol\u00f3gicos en sus principios patol\u00f3gicos, fisiol\u00f3gicos, bioqu\u00edmicos u hormonales interact\u00faan con los par\u00e1metros de cin\u00e9tica y din\u00e1mica de los f\u00e1rmacos. Es decir la respuesta terap\u00e9utica de un f\u00e1rmaco est\u00e1 condicionada a su modo y momento de relacionarse con los procesos org\u00e1nicos. Este fen\u00f3meno es foco de variabilidad en la respuesta del efecto farmacol\u00f3gico.<\/p>\n<p>Ante una variabilidad circadiana o de otro ritmo, los m\u00e1rgenes de eficacia y seguridad son ampliados, as\u00ed mismo, podr\u00eda individualizarse la terap\u00e9utica estudiando el ritmo biol\u00f3gico del paciente. Por ejemplo trabajadores en horario nocturno, pasajeros habituales de vuelos transoce\u00e1nicos.<\/p>\n<p>Una de las ventajas ser\u00e1 la individualizaci\u00f3n del tratamiento. En las unidades de Enfermer\u00eda hospitalaria se administran los f\u00e1rmacos, unificando el momento de la toma para todos los pacientes. Esta pr\u00e1ctica, da una mayor seguridad para asegurar que la relaci\u00f3n f\u00e1rmaco\/dosis\/paciente es correcta, adem\u00e1s se acomoda a la rutina laboral del enfermero con los pacientes a su cargo. Por contra omite los ritmos biol\u00f3gicos de pacientes, muy diversos en su naturaleza gen\u00e9tica, antecedentes cl\u00ednicos anteriores y condici\u00f3n actual. Esta falta de individualizaci\u00f3n podr\u00eda ser revertida y mejorada con la aplicaci\u00f3n de la cronofarmacolog\u00eda.<\/p>\n<p><strong>Los conceptos claves de la cronofarmacolog\u00eda<\/strong><\/p>\n<p>Adem\u00e1s de los conceptos expuestos anteriormente, la cronofarmacolog\u00eda necesita otros elementos conceptuales para su desarrollo.<\/p>\n<p><strong>Cronofarmacocin\u00e9tica<\/strong>: Estudia la variaci\u00f3n temporal de los par\u00e1metros farmacocin\u00e9ticos, la vida media y tiempo que transcurre desde la administraci\u00f3n hasta su concentraci\u00f3n m\u00e1xima, adem\u00e1s del \u00e1rea bajo la curva.<\/p>\n<p>Los relojes biol\u00f3gicos que interfieren en este desarrollo son varios, el flujo sangu\u00edneo general y espec\u00edficamente el hep\u00e1tico y la secreci\u00f3n gastrointestinal afectan a los procesos del f\u00e1rmaco en su ruta por el organismo. Los pasos de absorci\u00f3n, distribuci\u00f3n, metabolismo y eliminaci\u00f3n son alterados.<\/p>\n<p>El sistema simp\u00e1tico y parasimp\u00e1tico regula la velocidad y condici\u00f3n de estos fen\u00f3menos.<\/p>\n<p>Especialmente importante es conocer el efecto en los f\u00e1rmacos con estrecho margen terap\u00e9utico como digoxina, \u00e1cido valproico, teofilina, litio o carbamazepina.<\/p>\n<p><strong>Cronoestesia<\/strong>: Muy relacionado con la cronofarmacocin\u00e9tica, estudia la sensibilidad del sistema en el transcurso de la jornada. Un ejemplo es la susceptibilidad al antagonismo beta-adren\u00e9rgico es mayor en las primeras horas de la ma\u00f1ana, donde el sistema simp\u00e1tico es m\u00e1s activo.<\/p>\n<p><strong>Croergia<\/strong>: Eval\u00faa la respuesta del organismo a un f\u00e1rmaco, donde el punto de observaci\u00f3n es el tiempo. La observaci\u00f3n de los resultados produce menos susceptibilidades a efectos adversos de dosis.<\/p>\n<p><strong>Cronotoxicidad<\/strong>: Es el margen de vulnerabilidad de un individuo dado a los efectos t\u00f3xicos de un f\u00e1rmaco. Los f\u00e1rmacos antitumorales son representativos de una alta toxicidad y amplios eventos adversos. Se alcanza el equilibrio entre la efectividad m\u00e1xima del f\u00e1rmaco y la m\u00ednima toxicidad tolerable por el organismo. Estudios realizados con citost\u00e1ticos modificaron su pauta temporal para comprobar la disminuci\u00f3n de esta variable.<\/p>\n<p><strong>Cronoterapia<\/strong>: Optimizar los tratamientos sincronizando con el reloj biol\u00f3gico en el momento m\u00e1s id\u00f3neo de su administraci\u00f3n. Aunque los relojes biol\u00f3gicos m\u00e1s afectados son los de alta frecuencia, la cronoterapia debe ser considerada cuando afecte a los ritmos mensuales, estacionales o anuales. Se maximizara la efectividad terap\u00e9utica, y los efectos\/eventos adversos ser\u00e1n reducidos<\/p>\n<p>La FDA, para aumentar el efecto terap\u00e9utico recomienda controlar el tiempo de administraci\u00f3n de los f\u00e1rmacos, mantener los h\u00e1bitos y patrones del sue\u00f1o y tener en cuenta los factores biol\u00f3gicos en relaci\u00f3n al tiempo y a los trastornos emocionales.<\/p>\n<p>Un ejemplo de la importancia de la cronofarmacolog\u00eda ser\u00eda el f\u00e1rmaco Micofenolato mofetil s\u00f3dico (MMF). Este f\u00e1rmaco es pautado como inmunosupresor para evitar el rechazo agudo del \u00f3rgano s\u00f3lido. El MMF comercializado como \u201cMyfortic\u201d se pauta en dos tomas diarias cada 12 horas en dosis de 180, 360, 540 y 720mg en condiciones normales. En algunos casos de intolerancia o eventos adversos leves la pauta puede ser cada 8 horas en tomas de 180mg. La acci\u00f3n combinada de este f\u00e1rmaco con tacrolimus, everolimus o ciclosporina. Producen diarreas, leucopenia, trombocitopenia, y astenia continuada.<\/p>\n<p>Las determinaciones de inmunoglobulinas deben ser evaluadas peri\u00f3dicamente, ante la posible aparici\u00f3n de hipogammaglobulinemia y bronquiectasias. En estos casos se considera una reducci\u00f3n de la dosis, una interrupci\u00f3n temporal de ella reforzando otros inmunosupresores o su conversi\u00f3n a otro protocolo de mantenimiento inmunosupresor m\u00e1s adecuado.<\/p>\n<p><strong>Otros ejemplos ser\u00edan:<\/strong><\/p>\n<p>La teofilina administrada en la noche, tiene mejor perfil de eficacia y seguridad que en otro momento del d\u00eda.<\/p>\n<p>Las pautas cronofarmacol\u00f3gicas en humanos, demostraron un mejor perfil de seguridad de cisplatino al final del d\u00eda.<\/p>\n<p>La digoxina presenta un tiempo m\u00e1ximo significativamente menor cuando se administra el mismo preparado en la ma\u00f1ana que por la noche.<\/p>\n<p>Se observaron diferentes concentraciones de carbamazepina en plasma y saliva cuando se administra en voluntarios sanos en la ma\u00f1ana que en la noche.<\/p>\n<p>Las catecolaminas en sangre tienen su acrofase entre las 5 y las 7 AM, la viscosidad de la sangre as\u00ed como la agregabilidad plaquetaria son mayores en la ma\u00f1ana.<\/p>\n<p>La hormona de crecimiento y la melatonina predominan en la noche, por ello la toma de preparados sint\u00e9ticos en paciente pedi\u00e1tricos se recomienda en ultimas horas de tarde.<\/p>\n<p>El prazosin pr\u00e1cticamente no tuvo efecto para disminuir la presi\u00f3n arterial en 24 horas. Por otra parte, el terazosin y la indoramina disminuyen la presi\u00f3n arterial tanto en el d\u00eda como en la noche, mientras que el doxazosin posee un efecto predominantemente diurno.<\/p>\n<p>Captopril, lisinopril y enalapril, (IECA) demostrando que estos f\u00e1rmacos tiene efectos tanto en la fase diurna como nocturna del ritmo circadiano de presi\u00f3n arterial.<\/p>\n<p><strong><u>Conclusi\u00f3n:<\/u><\/strong><\/p>\n<p>La cronofarmacolog\u00eda puede ser de gran utilidad en la administraci\u00f3n de medicaci\u00f3n con estrecho margen terap\u00e9utico. Aunque actualmente sus conclusiones no est\u00e1n muy extendidas, vista la relaci\u00f3n entre los distintos ritmos del organismo y la farmacocin\u00e9tica y farmacodin\u00e1mica, deber\u00eda pasar a ser un aspecto m\u00e1s estudiado y conocido, ya que actualmente existe poca investigaci\u00f3n en este campo.<\/p>\n<p><strong>Bibliograf\u00eda<\/strong><\/p>\n<p>Golombek D. La m\u00e1quina del tiempo. En: Golombek D, compilador. Cronobiolog\u00eda humana ritmos y relojes biol\u00f3gicos en la salud y en la enfermedad. (1\u00aa. Ed). Bs As (Argentina): Universidad Nacional de Quilmes, 2002. 31 Jan. 2016].<\/p>\n<p>Tamosiunas, Gustavo y Toledo, Mauricio. La cronofarmacolog\u00eda: un nuevo aspecto a considerar en la variabilidad de la respuesta terap\u00e9utica.\u00a0<em>Arch Med Int<\/em>\u00a0[online]. 2010, vol.32, n.4, pp. 65-69. ISSN 1688-423X.<\/p>\n<p>Micofenolato de mofetilo y s\u00f3dico riesgo de bronquiectasias e hipogammaglobulinemia. Notas informativas de medicamentos de uso humano. Agencia Espa\u00f1ola de medicamentos y productos sanitarios. Disponible en: www.aemps.gob.es. Accesado el 03 de febrero del 2015<\/p>\n<p>Campos A, Moreno L, Mendoza N. Cronofarmacolog\u00eda: variaciones temporales en la respuesta a los medicamentos. Rev Fac Med UNAM. 2008; 51(2): 71-74.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Conceptos b\u00e1sicos de cronofarmacolog\u00eda Resumen: La cronofarmacolog\u00eda es la rama de la farmacolog\u00eda que estudia relaci\u00f3n entre el tiempo cronol\u00f3gico de la administraci\u00f3n de los f\u00e1rmacos y la respuesta biol\u00f3gica del organismo. 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