{"id":516,"date":"2013-01-23T11:53:16","date_gmt":"2013-01-23T10:53:16","guid":{"rendered":"http:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=516"},"modified":"2013-01-23T12:01:59","modified_gmt":"2013-01-23T11:01:59","slug":"factores-geneticos-nefropatia-por-iga","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/factores-geneticos-nefropatia-por-iga\/","title":{"rendered":"Factores gen\u00e9ticos en la nefropat\u00eda por IgA"},"content":{"rendered":"<p style=\"text-align: justify;\"><b>Factores gen\u00e9ticos en la nefropat\u00eda por IgA<\/b><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b>Resumen<\/b><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La nefropat\u00eda por IgA o enfermedad de Berger es la glomerulonefritis primaria m\u00e1s frecuente en el mundo. En los \u00faltimos a\u00f1os se han realizado estudios que demuestran la relaci\u00f3n entre determinados genes o regiones del genoma y el desarrollo de nefropat\u00eda por IgA. El objetivo de esta revisi\u00f3n es explicar el conocimiento actual acerca de los mecanismos que explican la herencia de la nefropat\u00eda por IgA.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><!--more--><\/p>\n<p><b>Factores gen\u00e9ticos en la nefropat\u00eda por IgA<\/b><\/p>\n<p><b>Genetic factors in IgA nephropathy<\/b><\/p>\n<p>Juan Jos\u00e9 Delgado Moraleda. Estudiante de la Facultad de Medicina y Odontolog\u00eda. Universidad de Valencia (Espa\u00f1a).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Palabras clave: nefropat\u00eda por IgA, enfermedad de Berger, enfermedad gen\u00e9tica.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b>Abstract<\/b><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">IgA nephropathy is the most frequent primary glomerulonephritis in the world. Last years, studies have showed the relationship between some genes or genomic regions and the development of IgA nephropathy. The aim of this review is to explain the actual knowledge about mechanisms explaining IgA nephropathy inheritance.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Key Words: IgA nephropathy, Berger\u2019s disease, genetic disease.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b>Introducci\u00f3n<\/b><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La primera vez que se sugiri\u00f3 una etiolog\u00eda gen\u00e9tica para la nefropat\u00eda por IgA fue a ra\u00edz de los trabajos de Egido et al. (1) a finales de la d\u00e9cada de los 80. Posteriormente, otros estudios han descrito familias con diferentes sujetos afectados por nefropat\u00eda por IgA en la biopsia y otros sujetos presentando microhematuria microsc\u00f3pica persistente (2). Un estudio epidemiol\u00f3gico m\u00e1s reciente ha mostrado que existe un riesgo mayor al de la poblaci\u00f3n general de desarrollar nefropat\u00eda por IgA entre los familiares de primer y segundo grado (3).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Posteriormente, otros trabajos han localizado genes o regiones concretas del genoma que se asocian con esta enfermedad. A continuaci\u00f3n se explican estos estudios.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b>Primeros estudios<\/b><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Algunos de los primeros estudios que demostraban la heredabilidad se realizaron en Kentucky (EE.UU.) (4) o en Italia (5). En ellos se describi\u00f3 que existe una cierta agregaci\u00f3n familiar. Estudios realizados posteriormente han permitido aumentar el conocimiento acerca de la heredabilidad.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b>Estudios epidemiol\u00f3gicos<\/b><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Este tipo de estudios son puramente estad\u00edsticos y se dedican a calcular incidencias, prevalencias, mortalidad\u2026<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los estudios epidemiol\u00f3gicos indican que existe mayor riesgo de desarrollar nefropat\u00eda por IgA en los parientes de primer y segundo grado de los enfermos. Sin embargo no hay mayor riesgo de enfermedad renal terminal en los casos familiares que en los espor\u00e1dicos.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b>Estudios de ligamiento<\/b><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Consiste en mapear loci gen\u00e9ticos observando individuos con parentesco. Es decir, se intenta encontrar una caracter\u00edstica f\u00e1cil de medir que est\u00e9 asociada al gen (o a uno de ellos en enfermedades multifactoriales) que provoca la enfermedad, de manera que evaluando este factor sepamos si un individuo presenta o no la enfermedad, o incluso si es portador de ella.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Por ejemplo, en familias donde se herede una enfermedad compleja se estudia el genoma de los individuos de estas familias en busca de alelos que se hereden ligados a la enfermedad, ya que si los alelos no est\u00e1n ligados a la enfermedad se heredar\u00e1n de forma independiente.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los estudios de ligamiento realizados demuestran una asociaci\u00f3n con tres loci:<\/p>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li>IGAN1, localizado en 6q22-23 (60% de los pacientes que participaron en un estudio) (6). aunque se sabe que esta es la regi\u00f3n implicada, a mutaci\u00f3n en concreto no ha sido identificada todav\u00eda. Este gen se transmite de manera autos\u00f3mica dominante con penetrancia incompleta.<\/li>\n<li>IGAN2, localizado en 4q26-31 (7).<\/li>\n<li>IGAN3, localizado en 17q12-22 (7).<\/li>\n<\/ul>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b>Estudios de asociaci\u00f3n<\/b><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Estos estudios suelen comparar el ADN de dos grupos: personas afectadas por la enfermedad (casos) y personas con similares caracter\u00edsticas pero sanas (controles).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Si ciertas variaciones gen\u00e9ticas son m\u00e1s frecuentes en personas con la enfermedad, se dice que estas<\/p>\n<p><!--nextpage-->variaciones est\u00e1n \u00abasociadas\u00bb con esa enfermedad. Estas variaciones son entonces consideradas como se\u00f1alizadores de la regi\u00f3n del genoma humano donde probablemente est\u00e9 el problema causante de la enfermedad. Se emplean dos estrategias para buscar mutaciones asociadas a la enfermedad: desde la hip\u00f3tesis o sin hip\u00f3tesis previa.<\/p>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li>La estrategia desde la hip\u00f3tesis comienza con la formulaci\u00f3n de la hip\u00f3tesis de que un determinado gen puede estar asociado con una determinada enfermedad, y trata de buscar esa asociaci\u00f3n.<\/li>\n<li>La estrategia sin hip\u00f3tesis previa emplea m\u00e9todos de \u00abfuerza bruta\u00bb para escanear todo el genoma (Genome-Wide Association Studies o estudios de asociaci\u00f3n de amplio genoma) y posteriormente comprobar si algunos genes muestran esa asociaci\u00f3n. Los estudios de asociaci\u00f3n del genoma completo emplean generalmente la estrategia sin hip\u00f3tesis previa.<\/li>\n<\/ul>\n<p style=\"text-align: justify;\">La tecnolog\u00eda de hace unos a\u00f1os s\u00f3lo permit\u00eda hacer estudios con fragmentos peque\u00f1os de DNA. Los m\u00e9todos actuales permiten utilizar el genoma completo.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Aunque aparentemente este es el mejor m\u00e9todo para identificar los genes implicados, presenta como principal problema que para poder obtener resultados extrapolables a la poblaci\u00f3n ser\u00eda necesario tener muestras mucho mayores que aqu\u00e9llas de las que se han utilizado en los estudios realizados hasta el momento.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Otro problema que se suele plantear de estos estudios es que en ocasiones se reprocha que las muestras no sean representativas de la poblaci\u00f3n a estudiar.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">No obstante, los estudios realizados han permitido llegar a la conclusi\u00f3n de que alteraciones en los genes que codifican determinados marcadores celulares o determinadas interleucinas, tienen como consecuencia un aumento de la probabilidad de padecer nefropat\u00eda por IgA.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los resultados de los estudios se muestran en la tabla adjunta (8,9,10,11,12,13,14,15,16). Una excepci\u00f3n es la informaci\u00f3n referente a la megsina, que se obtuvo de un estudio de asociaci\u00f3n familiar, como se explica en el apartado correspondiente.<\/p>\n<figure id=\"attachment_517\" aria-describedby=\"caption-attachment-517\" style=\"width: 290px\" class=\"wp-caption aligncenter\"><a href=\"http:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/factores-geneticos-nefropatia-por-iga\/gen-localizacion-riesgo\/\" rel=\"attachment wp-att-517\"><img loading=\"lazy\" decoding=\"async\" class=\"size-medium wp-image-517 \" title=\"gen-localizacion-riesgo\" alt=\"gen-localizacion-riesgo\" src=\"http:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/wp-content\/uploads\/gen-localizacion-riesgo-300x130.jpg\" width=\"300\" height=\"130\" srcset=\"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/wp-content\/uploads\/gen-localizacion-riesgo-300x130.jpg 300w, https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/wp-content\/uploads\/gen-localizacion-riesgo-1x1.jpg 1w, https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/wp-content\/uploads\/gen-localizacion-riesgo.jpg 465w\" sizes=\"auto, (max-width: 300px) 100vw, 300px\" \/><\/a><figcaption id=\"caption-attachment-517\" class=\"wp-caption-text\">Gen, localizacion y riesgo relativo<\/figcaption><\/figure>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b>www.portalesmedicos.com\/imagenes\/publicaciones-13\/1301-genetica-nefropatia-IgA\/gen-localizacion-riesgo.jpg<\/b><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Hay otros muchos estudios que relacionan la nefropat\u00eda por IgA con prote\u00ednas diversas y el n\u00famero va aumentando a medida que se realizan nuevos ensayos.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Algunos de los estudios m\u00e1s recientes indican lo siguiente:<\/p>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li>Tres estudios han descubierto nuevos loci del complejo mayor de histocompatibilidad que pueden estar implicados (17,18).<\/li>\n<li>Un estudio con 3144 pacientes de IgAN que combinaba pacientes chinos y europeos ha identificado varios nuevos loci, entre los cuales se encuentran las regiones 1q32 y 22q12 (17).<\/li>\n<li>Un estudio realizado con 4137 pacientes chinos con IgAN ha permitido identificar los loci 17p13 y 8p23 (18).<\/li>\n<\/ul>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b>Estudios familiares (family-based association studies)<\/b><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En este tipo de estudios se toma DNA de los enfermos y de sus familiares. La comparaci\u00f3n de los DNA permite al investigador deducir qu\u00e9 alelo podr\u00eda haber sido heredado.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Se genotipa un locus llamado candidato para ver si muestra en los enfermos un alelo con una probabilidad mayor a la que corresponder\u00eda por azar. Si es as\u00ed, se considera que existe asociaci\u00f3n entre el alelo y la enfermedad.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Este sistema es el que se utiliz\u00f3 para sacar conclusiones sobre la Megsina (que est\u00e1 recogida en la tabla adjuntada anteriormente).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b>Modelos animales<\/b><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Estudios en ratones han mostrado que la eliminaci\u00f3n de la uteroglobina por diversos m\u00e9todos, como inutilizar su gen por t\u00e9cnicas de knock-out, da lugar a que los animales muestren alteraciones compatibles con la IgAN (19).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Sin embargo, los estudios llevados a cabo en humanos no han alcanzado resultados concluyentes. El estudio m\u00e1s completo se ha llevado a cabo este mismo a\u00f1o.<\/p>\n<p><!--nextpage--><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En \u00e9l se comparan 930 pacientes con 768 controles y no se ha encontrado relaci\u00f3n entre los polimorfismos de la uteroglobina y el desarrollo o progresi\u00f3n de la IgAN (20).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><b>Conclusiones<\/b><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En los \u00faltimos a\u00f1os se han producido grandes avances en la determinaci\u00f3n de los factores gen\u00e9ticos que influyen en el desarrollo de nefropat\u00eda por IgA. No obstante, no todos los pacientes con IgA primaria responden a alguna de los genotipos aqu\u00ed descritos ni todos los individuos con alguno de estos genes desarrollan la enfermedad. Son necesarios m\u00e1s estudios para poder alcanzar conclusiones m\u00e1s precisas.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Bibliograf\u00eda<\/p>\n<ol style=\"text-align: justify;\">\n<li>Egido J., Garcia-Hoyo R., Lozano L., Gonzales-Cabrero J., de Nicolas R., Hernando L.: Immunological studies in familial and sporadic IgA nephropathy. Seminars in Nephrology 7: 311-314; 1987.<\/li>\n<li>Scolari F. et al : Familial clustering of IgA nephropathy: further evidence in an Italian population. American Journal of Kidney Disease 33: 857-865; 1999.<\/li>\n<li>Schena F.P., Cerullo G., Rossini M., Lanzilotta S.G., D&#8217;Altri C., Manno C.: Increased risk of end stage renal disease in familial IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol 13: 453-460, 2002.<\/li>\n<li>Julian BA, Quiggins PA, Thompson JS, et al. Familial IgA nephropathy. Evidence of an inherited mechanism of disease. N Engl J Med 1985; 312:202.<\/li>\n<li>Schena FP. Immunogenetic aspects of primary IgA nephropathy: further evidence in an Italian population. Am J Kidney Dis 1999; 33:857.<\/li>\n<li>Gharavi AG, Yan Y, Scolari F, Schena FP, Frasca GM, Ghiggeri GM, et al: IgA nephropathy,\u00a0 the most common cause of glomerulonephritis,\u00a0 is linked to 6q22\u201323. Nat Genet 2000;\u00a0 26:\u00a0 354\u2013 357.<\/li>\n<li>Luigi\u00a0 Bisceglia, Giuseppina\u00a0 Cerullo, Paola\u00a0 Forabosco, Diletta Domenica\u00a0 Torres, Francesco\u00a0 Scolari, Michele\u00a0 Di Perna, Marina\u00a0 Foramitti, Antonio\u00a0 Amoroso, Sara\u00a0 Bertok, J\u00fcrgen\u00a0 Floege, Peter Rene\u00a0 Mertens, Klaus\u00a0 Zerres, Efstathios\u00a0 Alexopoulos, Dimitrios\u00a0 Kirmizis, Mazzucco\u00a0 Ermelinda, Leopoldo\u00a0 Zelante, Francesco Paolo\u00a0 Schena. Genetic Heterogeneity in Italian Families with IgA Nephropathy: Suggestive Linkage for Two Novel IgA Nephropathy Loci. Am J Hum Genet. 2006 December; 79(6): 1130\u20131134.<\/li>\n<li>Obara W, Iida A, Suzuki Y, Tanaka T, Akiyama F, Maeda S, et al: Association of singlenucleotide polymorphisms in the polymeric immunoglobulin receptor gene with immunoglobulin A nephropathy (IgAN) in Japanese patients. J Hum Genet 2003; 48: 293\u2013299.<\/li>\n<li>Takei T, Iida A, Nitta K, Tanaka T, Ohnishi Y, Yamada R, et al: Association between single- nucleotide polymorphisms in selectin genes and immunoglobulin A nephropathy. Am J Hum Genet 2002; 70: 781\u2013786.<\/li>\n<li>Akiyama F, Tanaka T, Yamada R, Ohnishi Y, Tsunoda T, Maeda S, et al: Single-nucleotide polymorphisms in the class II region of the major histocompatibility complex in Japanese patients with immunoglobulin A nephropathy. J Hum Genet 2002; 47: 532\u2013538.<\/li>\n<li>Thibaudin L, Berthoux P, Thibaudin D, Mariat C, Berthoux F: G protein beta3 subunit C825T polymorphism in primary IgA nephropathy. Kidney Int 2004; 66: 322\u2013328.<\/li>\n<li>Ohtsubo S, Iida A, Nitta K, Tanaka T, Yamada R, Ohnishi Y, et al: Association of a singlenucleotide polymorphism in the immunoglobulin mu-binding protein 2 gene with immunoglobulin A nephropathy. J Hum Genet 2005; 50: 30\u201335.<\/li>\n<li>Tuglular S, Berthoux P, Berthoux F: Polymorphisms of the tumour necrosis factor alpha gene at position \u2013308 and TNFd microsatellite in primary IgA nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 724\u2013731.<\/li>\n<li>Masutani K, Miyake K, Nakashima H, Hirano T, Kubo M, Hirakawa M, et al: Impact of interferon- gamma and interleukin-4 gene polymorphisms on development and progression of IgA nephropathy in Japanese patients. Am J Kidney Dis 2003; 41: 371\u2013379.<\/li>\n<li>Li YJ, Du Y, Li CX, Guo H, Leung JC, Lam MF, et al: Family-based association study showing that immunoglobulin A nephropathy is associated with the polymorphisms 2093C and 2180T in the 3 _ untranslated region of the Megsin gene. 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Am J Kidney Dis 2006; 48:1.<\/li>\n<\/ol>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Factores gen\u00e9ticos en la nefropat\u00eda por IgA Resumen La nefropat\u00eda por IgA o enfermedad de Berger es la glomerulonefritis primaria m\u00e1s frecuente en el mundo. En los \u00faltimos a\u00f1os se han realizado estudios que demuestran la relaci\u00f3n entre determinados genes o regiones del genoma y el desarrollo de nefropat\u00eda por IgA. 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