{"id":55265,"date":"2020-04-29T11:05:39","date_gmt":"2020-04-29T09:05:39","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=55265"},"modified":"2020-04-29T11:06:19","modified_gmt":"2020-04-29T09:06:19","slug":"marcadores-tempranos-en-el-diagnostico-de-alzheimer","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/marcadores-tempranos-en-el-diagnostico-de-alzheimer\/","title":{"rendered":"Marcadores tempranos en el diagn\u00f3stico de Alzheimer"},"content":{"rendered":"

Marcadores tempranos en el diagn\u00f3stico de Alzheimer<\/strong><\/p>\n

Autor principal: Jos\u00e9 Antonio del Fresno Guevara<\/p>\n

Vol. XV; n\u00ba 8; 289<\/p>\n

Early markers in the diagnosis of Alzheimer<\/span><\/span><\/strong><\/p>\n

Fecha de recepci\u00f3n: 20\/03\/2020<\/p>\n

Fecha de aceptaci\u00f3n: 20\/04\/2020<\/p>\n

Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XV. N\u00famero 8 \u2013 Segunda quincena de Abril de 2020 – P\u00e1gina inicial: Vol. XV; n\u00ba 8; 289<\/p>\n

AUTORES<\/u><\/strong><\/p>\n

Jos\u00e9 Antonio del Fresno Guevara. Diplomado Universitario en Enfermer\u00eda. Enfermero 061 Arag\u00f3n.<\/p>\n

Macarena Jim\u00e9nez Mart\u00edn. Diplomada Universitaria en Enfermer\u00eda. Enfermera Quir\u00f3fano Hospital Universitario Lozano Blesa.<\/p>\n

Yolanda Manero Ans\u00f3n. Diplomada Universitaria en Enfermer\u00eda. Enfermera 061 Arag\u00f3n.<\/p>\n

Juan Le\u00f3n Bonfil. Diplomado Universitario en Enfermer\u00eda. Enfermero 061 Arag\u00f3n.<\/p>\n

Myriam Cerd\u00e1n Escobar. Diplomada Universitaria en Enfermer\u00eda. Enfermera 061 Arag\u00f3n<\/p>\n

Neus Mart\u00edn Esteve. Diplomada Universitaria en Enfermer\u00eda. Enfermera Hospital Universitario Miguel Servet.<\/p>\n

RESUMEN<\/u><\/strong><\/p>\n

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una patolog\u00eda neurodegenerativa de aparici\u00f3n en la edad adulta que presenta una prevalencia muy elevada entre los ancianos. Sin embargo, su patogenia no es clara y no existen m\u00e9todos de diagn\u00f3stico eficaces previos a la manifestaci\u00f3n cl\u00ednica de demencia. En el siguiente estudio hablaremos de las prote\u00ednas relacionadas con la demencia que podr\u00edan resultar \u00fatiles en el diagn\u00f3stico precoz de la EA: beta amiloide 42, tau y fosfo-tau. Se obtienen los mejores resultados al combinar varios de ellos: la ratio de fosfo-tau\/beta-amolide 42 obtuvo una sensibilidad del 86% y una especificidad del 97%. Adem\u00e1s, es posible hacer un cribado gen\u00e9tico, ya que ciertos alelos de la apolipoprote\u00edna E est\u00e1n relacionados con una mayor probabilidad de desarrollar deterioro cognitivo, siendo el mayor factor de riesgo el APOE4.<\/p>\n

En una minor\u00eda de los casos podemos considerarla como una enfermedad hereditaria,\u00a0 un grupo de familias con enfermedad de Alzheimer en fase precoz (EAFP) presentan mutaciones que dan lugar a presenilinas, prote\u00ednas cuyo mecanismo de acci\u00f3n se relaciona con los procesos de apoptosis. Sin embargo, a pesar de los avances recientes, no existe suficiente evidencia en la literatura actual como para establecer un criterio diagn\u00f3stico previo a la manifestaci\u00f3n cl\u00ednica de demencia basado solamente en estos marcadores.<\/p>\n

PALABRAS CLAVE<\/u><\/strong><\/p>\n

Biomarcadores Alzheimer, diagn\u00f3stico precoz Alzheimer.<\/p>\n

ABSTRACT<\/u><\/strong><\/p>\n

Alzheimer’s disease is a neurodegenerative pathology presented in the elderly with a very high prevalence. However, its pathogenesis is not clear and there are not effective diagnostic methods prior to its onset. In the following article we will talk about some proteins linked to dementia which could be useful for an early diagnosis of Alzheimer: Beta amyloid 42, tau and phospho-tau. Best results come from combination of some of them: The phospho-tau\/ beta-amyloid 42 ratio got a sensitivity of 86% and a specificity of 97%. In addition, it\u2019s possible to perform a genetic screening, due to the link between cognitive deterioration with certain alleles of the apolipoprotein E, being the highest risk the APOE4.<\/p>\n

A minority of the cases we can consider it as a hereditary disease: a group of families with early Alzheimer\u2019s disease present mutations resulting on presenilins, proteins whose mechanism of action is action is linked with apoptosis processes. However, even with recent progress, there is not enough evidence in the current literature to stablish a proper diagnosis just using these markers, prior to the clinical manifestation of dementia.<\/p>\n

KEYWORDS: <\/u><\/strong><\/p>\n

Alzheimer biomarkers, early diagnosis Alzheimer.<\/p>\n

INTRODUCCI\u00d3N<\/u><\/strong><\/p>\n

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la principal causa de demencia y fragilidad en el anciano. La prevalencia aumenta en la poblaci\u00f3n entre 65 y 70 a\u00f1os de forma exponencial. Es una enfermedad neurodegenerativa, caracterizada fundamentalmente por un deterioro cognitivo asociado a amnesia, agnosia, apraxia y trastorno conductual con cambios de la personalidad, depresi\u00f3n, labilidad emocional incluso s\u00edntomas neuropsiqui\u00e1tricos con alucinaciones, delirios paranoides de inicio insidioso y progresivo, de aparici\u00f3n preferentemente en la edad adulta, aunque se han descrito casos en pacientes preseniles. En la actualidad, seg\u00fan datos del Instituto Nacional de Estad\u00edstica, es la quinta causa de muerte con 35.807 muertes en 2017 (1), presentando una mayor prevalencia en mujeres, a pesar de su alta incidencia en fallecimientos, es importante destacar la gran cantidad de consumo de recursos sanitarios que se asocian a esta patolog\u00eda (f\u00e1rmacos, ingresos reiterados, descompensaciones hidroelectrol\u00edticas por desnutrici\u00f3n), as\u00ed como el gasto\u00a0 asociado a la necesidad de un cuidador familiar o profesional para garantizar cubrir las necesidad b\u00e1sicas de la vida diaria. Un gran porcentaje de los pacientes que sufren demencia, acaban institucionalizados por la gran necesidad de cuidados que requieren, convirti\u00e9ndose muy dif\u00edciles de prestar en su domicilio y moviliz\u00e1ndolos de sus hogares.<\/p>\n

A pesar de la gran repercusi\u00f3n que tiene en las personas, su etiolog\u00eda es desconocida, siendo la hip\u00f3tesis m\u00e1s aceptada la cascada amiloidea, aunque tambi\u00e9n se han descrito cambios en la homeostasis del calcio, colesterol y glucosa como posibles contribuyentes a la patogenia (2,3). \u00a0Actualmente el diagn\u00f3stico, est\u00e1 basado en m\u00e9todos cl\u00ednicos, los cuales no nos permiten efectuar un diagn\u00f3stico precoz, de ah\u00ed nuestro inter\u00e9s en descubrir biomarcadores precoces para poder hacer una intervenci\u00f3n temprana y ralentizar el avance de la enfermedad. Actualmente existen varios m\u00e9todos de screening para la detecci\u00f3n precoz, entre estos podemos destacar la determinaci\u00f3n de prote\u00ednas implicadas en la enfermedad de Alzheimer, mediciones mediante pruebas de imagen en el hipocampo y c\u00f3rtex entorrinal y tomograf\u00eda por emisi\u00f3n de protones (2). La revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica la vamos a centrar en la determinaci\u00f3n de las principales prote\u00ednas implicadas en la enfermedad de Alzheimer, as\u00ed como los genes relacionados en el desarrollo de demencia.<\/p>\n

La prote\u00edna precursora amiloide se encuentra en la membrana plasm\u00e1tica de las c\u00e9lulas neuronales, oligodendrocitos, astrocitos y c\u00e9lulas de la gl\u00eda, presenta un \u00fanico dominio con una parte intracelular y otra extracelular, est\u00e1 codificada por un gen situado en el cromosoma 21. Esta prote\u00edna es catabolizada por la alfa-secretasa, produciendo un fragmento alfa que permanece en el espacio extracelular, y un fragmento carboxi-terminal que se fija en la membrana plasm\u00e1tica. La porci\u00f3n alfa, se encarga del control de la excitabilidad y plasticidad neuronal, participa en procesos cognitivos de aprendizaje y memoria, y por \u00faltimo presenta un papel protector frente al estr\u00e9s oxidativo.<\/p>\n

\u00a0Como producto de su degradaci\u00f3n patol\u00f3gica por medio de la beta-secretasa y gamma-secretasa, pueden aparecer las isoformas beta-amoiloide 40\/42 en el espacio extracelular y una cadena de amino\u00e1cidos que puede ser transportada al n\u00facleo, donde fomentar\u00e1 la expresi\u00f3n de genes que mediante mecanismos de estr\u00e9s oxidativos faciliten la apoptosis de las c\u00e9lulas neuronales por alteraci\u00f3n del ADN (2,4). Esta isoforma beta-amiloide 42 interfiere en la sinapsis formando placas seniles debido a la oligomerizaci\u00f3n de las prote\u00ednas ejerciendo efectos t\u00f3xicos, y de forma secundaria se va a producir una activaci\u00f3n de la gl\u00eda, microgl\u00eda y astrocitos liberando citoquinas o componentes del sistema complemento produciendo respuesta inflamatoria.\u00a0 A su vez, produce una alteraci\u00f3n mitocondrial, en el metabolismo de la glucosa y homeostasis del calcio celular (2,5).<\/p>\n

Como elementos precoces a la enfermedad de Alzheimer podemos encontrar en el cerebro infiltrados inflamatorios como interleucinas (IL1, IL4, IL6, IL10), citocina I-309, interfer\u00f3n gamma y factor de necrosis tumoral alfa. Se ha demostrado una elevaci\u00f3n de clusterina en este tipo de pacientes, por su relaci\u00f3n con la apoptosis, con la atrofia cerebral y por su funci\u00f3n desintoxicante al eliminar el beta-amiloide 42 (2).\u00a0 Tambi\u00e9n se ha estudiado como la permeabilidad al calcio de canales amiloideos, puede alterar su homeostasis poniendo en marcha el proceso de apoptosis (6).<\/p>\n

Niveles elevados plasm\u00e1ticos de beta-amiloide 42 y bajos de beta-amiloide 40 podr\u00edan indicar comienzo de enfermedad de Alzheimer (2,5,7). La sensibilidad y especificad de la detecci\u00f3n de beta-amiloide 42 en l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo o sangre es mayor del 80%, pero en la actualidad, se aconseja emplear ambos \u00edtems de forma relacionada, ya que se ha demostrado ser mejor indicador la ratio de forma combinada que de forma individualizada aumentando la sensibilidad y especificad (7-9).<\/p>\n

Otro par\u00e1metro a tener en cuenta cuando se habla sobre enfermedad de Alzheimer es la prote\u00edna tau, ya que puede precipitar en el interior de las neuronas, observ\u00e1ndose ovillos neurofibrilares insolubles. La fosforilaci\u00f3n de esta prote\u00edna provocar\u00e1 una p\u00e9rdida de su funci\u00f3n, por lo que los microt\u00fabulos se desestabilizan y provocan la muerte neuronal. El estudio del l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo que ba\u00f1a el espacio extracelular de las neuronas, es una muestra importante para la detecci\u00f3n de cambios bioqu\u00edmicos en la enfermedad de Alzheimer. La medici\u00f3n de prote\u00edna tau total arroj\u00f3 una sensibilidad del 81% y una especificidad del 91%. Realizar la combinaci\u00f3n de las medidas de beta-amiloide 42 y prote\u00edna fosfo-tau en el l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo mejor\u00f3 la capacidad diagnostica de esta prueba. La ratio de fosfo-tau y beta-amiloide 42 demostr\u00f3 resultados superiores en la capacidad de diagn\u00f3stico sobre el resto de las medidas aislada, obteniendo una sensibilidad del 86% y una especificidad del 97%, la determinaci\u00f3n elevada de ambas prote\u00ednas en liquido cefalorraqu\u00eddeo, aumenta la probabilidad de padecer enfermedad de Alzheimer (6,10,11).<\/p>\n

A pesar de la alta sensibilidad y especificidad, no hay estudios suficientes como para poder esclarecer la utilidad de ambas prote\u00ednas como m\u00e9todos de diagn\u00f3sticos precoces, es por ello por lo que actualmente se est\u00e1 dando un incremento en el esfuerzo e inversi\u00f3n en investigaci\u00f3n, para la obtenci\u00f3n de unos marcadores precisos en la detecci\u00f3n precoz de la demencia (12).<\/p>\n

Si bien es cierto que la detecci\u00f3n de prote\u00ednas en el l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo puede ser interesante en el diagn\u00f3stico precoz, a este hecho le acompa\u00f1a la influencia de riesgo gen\u00e9tico en la enfermedad de Alzheimer. Es de importancia en este apartado nombrar el gen de la apolipoprote\u00edna E, encargada de la remodelaci\u00f3n neuronal y reparaci\u00f3n sin\u00e1ptica. Est\u00e1 prote\u00edna presenta tres alelos diferentes, siendo los alelos 2 y 3 los m\u00e1s activos en cuanto a reparaci\u00f3n y mantenimiento, dejando el alelo 4 como el mayor factor de riesgo, ya que se ha demostrado una mayor presencia de placas seniles en el cerebro en paciente con este alelo. De forma sucesiva el alelo 3 corresponder\u00eda con riesgo intermedio de padecer Alzheimer, mientras que el alelo 2 se asocia con un riesgo menor de enfermedad. En un 60-80% de los pacientes con enfermedad de Alzheimer, al menos tiene un alelo 4 de la apolipoprote\u00edna E (14).<\/p>\n

La apolipoprote\u00edna se secreta como respuesta a da\u00f1o neuronal, pero su prote\u00f3lisis genera fragmentos nocivos para las c\u00e9lulas, ya que provoca la s\u00edntesis de beta-amiloide y fosforilaci\u00f3n de la prote\u00edna tau, por lo que consecuentemente se da la formaci\u00f3n de ovillos neurofibrilares provocando alteraciones en la funci\u00f3n celular. Es por todo ello que la detecci\u00f3n precoz de esta prote\u00edna, as\u00ed como su eliminaci\u00f3n temprana evitando su acci\u00f3n da\u00f1ina sobre las neuronas, es el objetivo de futuras investigaciones.<\/p>\n

En las demencias tipo Alzheimer de inicio en edad temprana, existe una relaci\u00f3n directa con la presencia de familiares directos que padecen esta enfermedad, es por ello por lo que existe una relaci\u00f3n entre este tipo de patolog\u00eda y los cromosomas 1,14,21. Por otro lado, las demencias que debutan m\u00e1s tard\u00edamente se relacionan con los cromosomas 12 y 19. En el cromosoma 14 se han aislado genes, como el S182, que codifica la s\u00edntesis de presenilina1 y 2. En un 30-50% de los casos de demencia presenil se detectaron mutaciones en el gen de la presenilina (14, 15).<\/p>\n

El gen de la presenilina 1 se expresa en distintas regiones del cerebro y diversas partes del organismo, se piensa que tiene un papel en el control de la apoptosis, por lo que la mutaci\u00f3n favorece la muerte celular programada produciendo de esta manera un deterioro cognitivo precoz. Las afectaciones en ambos axones, se relaciona con una diferencia significativa con respecto a la edad en la aparici\u00f3n de la enfermedad de Alzheimer. El gen de la presenilina 2 presenta semejanza en funci\u00f3n, por su similitud estructural en amino\u00e1cidos, mutaciones en este gen se asocian con aceleraci\u00f3n en el proceso neurodegenerativo (15).<\/p>\n

CONCLUSIONES<\/u><\/strong><\/p>\n

Los biomarcadores de neurodegeneraci\u00f3n beta-amiloide 42, Tau y fosfo-tau del l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo se asocian fuertemente con la enfermedad de Alzheimer y con el deterioro cognitivo leve en numerosos estudios.\u00a0 El cribado gen\u00e9tico tambi\u00e9n puede contribuir al diagn\u00f3stico, pues dos alelos APOE4 se asocian a un mayor riesgo de desarrollo de demencia siendo el paciente m\u00e1s susceptible a la prote\u00f3lisis, y los fragmentos generados t\u00f3xicos para las neuronas, induciendo a cambios en la s\u00edntesis y eliminaci\u00f3n del p\u00e9ptido beta-amiloide y aparici\u00f3n de estructuras neurofibrilares similares a ovillos.<\/p>\n

Sin embargo, la heterogeneidad y la cantidad insuficiente de la investigaci\u00f3n hasta la fecha conducen a un estado de incertidumbre con respecto al valor de estas pruebas en la etapa precl\u00ednica. Se debe prestar especial atenci\u00f3n al riesgo de diagn\u00f3stico excesivo de demencia en la pr\u00e1ctica diaria. En este sentido, debemos tratar la EA como una enfermedad multifactorial derivada de etiolog\u00edas heterog\u00e9neas y cuyos mecanismos fisiopatol\u00f3gicos no est\u00e1n a\u00fan establecidos con certeza. Se requerir\u00e1 un enfoque combinatorio de biomarcadores, im\u00e1genes y fluidos integrado con el cribado gen\u00e9tico y los tests de deterioro cognitivo.\u00a0 Adem\u00e1s, ser\u00e1 necesario establecer est\u00e1ndares para la recolecci\u00f3n de muestras y la calibraci\u00f3n unificada de instrumentos para evitar la variabilidad y establecer unos par\u00e1metros m\u00e1s espec\u00edficos. En conjunto, los resultados nos llevan a pensar que la investigaci\u00f3n se est\u00e1 acercando cada vez m\u00e1s al desarrollo de una herramienta de diagn\u00f3stico fiable y precisa que conducir\u00e1 al descubrimiento de estrategias terap\u00e9uticas eficientes para combatir la aparici\u00f3n de demencia.<\/p>\n

BIBLIOGRAF\u00cdA<\/u><\/strong><\/p>\n

    \n
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  15. Rius-P\u00e9rez S, Tormos AM, P\u00e9rez S, Tal\u00e9ns-Visconti R. Vascular pathology: Cause or effect in Alzheimer disease? Neurol English Ed. 2017;33(2):112\u201320.<\/li>\n<\/ol>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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