{"id":55370,"date":"2020-05-06T10:23:36","date_gmt":"2020-05-06T08:23:36","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=55370"},"modified":"2021-03-08T14:44:30","modified_gmt":"2021-03-08T13:44:30","slug":"la-importancia-de-las-pruebas-de-funcion-respiratoria-en-el-paciente-asintomatico-y-receptor-de-trasplante-de-celulas-progenitoras-hematopoyeticas","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/la-importancia-de-las-pruebas-de-funcion-respiratoria-en-el-paciente-asintomatico-y-receptor-de-trasplante-de-celulas-progenitoras-hematopoyeticas\/","title":{"rendered":"La importancia de las pruebas de funci\u00f3n respiratoria en el paciente asintom\u00e1tico y receptor de trasplante de c\u00e9lulas progenitoras hematopoy\u00e9ticas"},"content":{"rendered":"

La importancia de las pruebas de funci\u00f3n respiratoria en el paciente asintom\u00e1tico y receptor de trasplante de c\u00e9lulas progenitoras hematopoy\u00e9ticas<\/strong><\/p>\n

Autora principal: Ana Isabel Pastor Tudela<\/p>\n

Vol. XV; n\u00ba 9; 361<\/p>\n

The Pulmonary Function Tests (PFT) are essential tools in the work up diagnosis in asymptomatic pediatric receptor after hematopietic stem cell transplantation<\/strong><\/p>\n

Fecha de recepci\u00f3n: 19\/04\/2020<\/p>\n

Fecha de aceptaci\u00f3n: 04\/05\/2020<\/p>\n

Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XV. N\u00famero 9 \u2013\u00a0 Primera quincena de Mayo de 2020 – P\u00e1gina inicial: Vol. XV; n\u00ba 9; 361<\/p>\n

Autores:<\/u> Ana Isabel Pastor Tudela; Roc\u00edo Sancho Guti\u00e9rrez; Elena P\u00e9rez Belmonte; M\u00f3nica L\u00f3pez Duarte; Mar\u00eda Jes\u00fas Cabero P\u00e9rez.<\/p>\n

Centro de trabajo<\/u>: Hospital Universitario Marqu\u00e9s de Valdecilla. Servicio de Neumolog\u00eda infantil. Servicio de Hematolog\u00eda pedi\u00e1trica.<\/p>\n

Resumen<\/u>: El trasplante de c\u00e9lulas hematopoy\u00e9ticas es el procedimiento curativo en numerosas entidades adquiridas o cong\u00e9nitas. Entre los efectos secundarios m\u00e1s frecuentes, se encuentra la enfermedad injerto contra hu\u00e9sped. Las 2 formas m\u00e1s frecuentes de presentaci\u00f3n en el aparato respiratorio son el s\u00edndrome de bronquiolitis obliterante (BOS) y la bronquiolitis obliterante con neumon\u00eda organizada (BOOP), siendo la primera la m\u00e1s relevante por incidencia y gravedad. La espirometr\u00eda es la prueba complementaria m\u00e1s \u00fatil para detectar la enfermedad en fases precoces debido a su f\u00e1cil realizaci\u00f3n y que resulta inocua para el paciente, pudiendo estar alterada antes incluso de que el paciente presente cl\u00ednica. El tratamiento no est\u00e1 definido de forma un\u00e1nime en la actualidad. Se conoce que la terapia combinada con fluticasona inhalada, azitromicina y montelukast tiene beneficios. Por otro lado, existen diferentes terapias de segunda l\u00ednea como la fotoaf\u00e9resis y f\u00e1rmacos inmunosupresores como el etanercep o el ruxolitinib cuyo papel est\u00e1 por definirse.<\/p>\n

Palabras clave<\/u>: trasplante hematopoy\u00e9tico, pruebas de funci\u00f3n respiraotria, m\u00e9dula, fallo medular, FEV 1, espirometr\u00eda, bronquiolitis obliterante, enfermedad injerto contra hu\u00e9sped, pediatr\u00eda, ruxolitinib.<\/p>\n

Abstract<\/u>: The indications of both autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation have expanded over the past decade including for inherited or non inherited disorders. Acute and chronic graft-versus-host disease (cGVHD) is one of the most frequent adverse effecs. Bronchiolitis obliterans syndrome (BOS) and the bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia (BOOP) are the most common manifestations of cGVHD in the lung. The PFT or spirometer is the most useful tool for detecting late stage disease due to its availability. It is also safe to the patient and it can demostrate obstruction even before the symptomatic phase appears. The treatment have not yet defined. Therapy base on the combination of inhaled fluticasone, azithromycin and montelukast which might shows stabilization in PFT. On the other hand, there are some second line therapies such as extracorporeal photopheresis (ECP) immunosuppressant drugs, etanercep or ruxolitinib which are under clinical trials investigation.<\/p>\n

Keywords<\/u>: hematopietic stem cell transplantation, pulmonary function test, bone marrow failure, FEV1, obliterans bronchiolitis, chronic graft versus host disease, pediatric, ruxolitinib.<\/p>\n

INTRODUCCI<\/u>\u00d3N:<\/u><\/p>\n

El trasplante de progenitores hematopoy\u00e9ticos (TPH) es el procedimiento mediante el cual, se infunden precursores hematopoy\u00e9ticos como procedimiento curativo en pacientes con enfermedades hematooncol\u00f3gicas entre otras. Existen dos tipos de TPH, aut\u00f3logo y alog\u00e9nico, en este \u00faltimo, los progenitores se obtienen de una persona distinta al receptor, siendo a su vez HLA-id\u00e9ntico o HLA-haploid\u00e9ntico (parcialmente compatible). La fuente de obtenci\u00f3n de precursores puede ser: m\u00e9dula \u00f3sea (MO), sangre perif\u00e9rica (SP) o sangre de cord\u00f3n umbilical (SC). Todos los pacientes sometidos a trasplante alog\u00e9nico, tienen el riesgo de desarrollar enfermedad injerto contra hu\u00e9sped (EICH) mediada por c\u00e9lulas inmunocompetentes del in\u00f3culo del donante.<\/p>\n

La EICH es la consecuencia cl\u00ednica del reconocimiento de aloant\u00edgenos en el receptor por parte de los linfocitos T del donante, siendo una de las complicaciones m\u00e1s frecuente derivada del TPH. Los factores de riesgo que favorecen su aparici\u00f3n son: aloinmunizaci\u00f3n del donante (transfusiones, embarazos\u2026), la fuente de progenitores (SP>MO>SC), la edad del donante (m\u00e1s probabilidad a mayor edad), la intensidad del acondicionamiento recibida durante el periodo previo al TPH as\u00ed como la profilaxis empleada para EICH. Para prevenir su aparici\u00f3n, los agentes utilizados cl\u00e1sicamente como inmunosupresores son: metrotexato, los inhibidores de la calcineurina como la ciclosporina o el tacrolimus y corticoides sist\u00e9micos (prednisona o metilprednisolona).<\/p>\n

Tradicionalmente la EICH se clasificaban en agudo o cr\u00f3nico seg\u00fan aparecieran los s\u00edntomas antes o despu\u00e9s del d\u00eda +100 postrasplante, respectivamente. Sin embargo, se ha visto que esta divisi\u00f3n no es la m\u00e1s apropiada. Existe una nueva clasificaci\u00f3n de EICH agudo (EICHa) y cr\u00f3nico (EICHc), basado m\u00e1s en los s\u00edntomas que en el tiempo de desarrollo.<\/p>\n

La EICHc tiene una incidencia que var\u00eda entre el 30-80% seg\u00fan el tipo de trasplante y los factores de riesgo antes descritos. Esta puede aparecer de novo, tras una EICHa resuelta, con signos mixtos (overlap) o por la evoluci\u00f3n de esta. La afectaci\u00f3n puede ocurrir a distintos niveles: piel, boca, h\u00edgado, aparato digestivo, sistema hematopoy\u00e9tico, sistema neuromuscular y pulm\u00f3n. Las 2 formas m\u00e1s frecuentes de presentaci\u00f3n en el aparato respiratorio son el s\u00edndrome de bronquiolitis obliterante (BOS) y la bronquiolitis obliterante con neumon\u00eda organizada (BOOP), siendo la primera la m\u00e1s relevante por incidencia y gravedad.<\/p>\n

La incidencia de la BOS tras TPH alog\u00e9nico es del 2-10%, y el hecho de padecerla, se considera criterio de EICHc moderado-grave. Suele ocurrir entre los 6-12 meses postrasplante aunque puede aparecer hasta 3 a\u00f1os despu\u00e9s.<\/p>\n

La bronquiolitis obliterante es una enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica de la v\u00eda a\u00e9rea peque\u00f1a. Cl\u00ednicamente se caracteriza por disnea de esfuerzo, tos seca y sibilancias a la auscultaci\u00f3n, sin embargo, muchos pacientes est\u00e1n asintom\u00e1ticos en etapas tempranas del proceso.<\/p>\n

Para establecer el diagn\u00f3stico se debe constatar una alteraci\u00f3n de los par\u00e1metros espirom\u00e9tricos con un patr\u00f3n obstructivo progresivo de nueva aparici\u00f3n y\/o datos de atrapamiento a\u00e9reo en la pletismograf\u00eda asociado a alteraciones t\u00edpicas de afectaci\u00f3n bronquiolar en TACAR pulmonar (\u00e1reas de hipoatenuaci\u00f3n con dilataci\u00f3n bronquiolar, patr\u00f3n en mosaico y bronquiectasias) y haber descartado la ausencia de infecci\u00f3n bronquial mediante la recogida de lavado bronquioalveolar por broncoscopia.\u00a0 La biopsia transbronquial establece el diagn\u00f3stico de certeza, pero es poco informativa ya que el proceso afecta fundamentalmente a la v\u00eda a\u00e9rea peque\u00f1a, zona de dif\u00edcil acceso, por lo que s\u00f3lo se realiza en casos muy seleccionados. Es por ello que en ausencia de biopsia se denomina s\u00edndrome de bronquiolitis obliterante (BOS).<\/p>\n

El tratamiento de la BO no se ha definido claramente y la pr\u00e1ctica actual difiere entre los<\/p>\n

centros. El tratamiento de inicio son los corticoides a dosis de 1 mg\/kg\/d\u00eda, aunque la respuesta al tratamiento esteroideo no es uniforme. La terapia conocida como FAM (fluticasona + azitromicina + montelukast) ha demostrado en varios ensayos que mejora el FEV1, por lo que se administra ante la sospecha diagn\u00f3stica de BO.<\/p>\n

El tratamiento para la BO derivada de la EICH sigue siendo a d\u00eda de hoy un desaf\u00edo sin terapia est\u00e1ndar reconocida y la evidencia es limitada en las pautas de tratamiento del paciente pedi\u00e1trico. Algunos tratamientos propuestos son: fotoaf\u00e9resis, etanercept, rituximab, ruxolitinib…<\/p>\n

El ruxolitinib es un inhibidor selectivo de las quinasas asociadas a las prote\u00ednas Janus (JAK) JAK1 y JAK2. La dosis inicial del ruxolitinib es de 5 mg cada 12 horas administrado por v\u00eda oral, que puede aumentarse hasta 10 mg cada 12 horas si no hay respuesta inicial tras 15-30 d\u00edas desde el inicio del tratamiento. Los efectos secundarios que pueden aparecer en relaci\u00f3n a este tratamiento son citopenias, alteraci\u00f3n hep\u00e1tica (elevaci\u00f3n de transaminasas), cefalea y afectaci\u00f3n del aparato digestivo con diarrea\/ estre\u00f1imiento y v\u00f3mitos. La aparici\u00f3n de estos efectos secundarios es poco habitual, pero es preciso un control estrecho.<\/p>\n

Tambi\u00e9n son de gran importancia los cuidados de soporte: oxigenoterapia y control de infecciones.<\/p>\n

A pesar del tratamiento, incluso iniciados en fases precoces, es conocido el mal pron\u00f3stico de esta entidad. La mortalidad que presenta es del 40-60%, desarrollando los pacientes insuficiencia respiratoria que precisa en un gran porcentaje de casos como tratamiento el trasplante pulmonar.<\/p>\n

CASO CL<\/u>\u00cdNICO<\/u><\/p>\n

Ni\u00f1a de origen guineano con diagn\u00f3stico de citopenias refractarias de la infancia con cariotipo normal. Se realiza a los 11 a\u00f1os de edad TPH alog\u00e9nico haploid\u00e9ntico de m\u00e9dula \u00f3sea de su madre. La elecci\u00f3n de esta modalidad de TPH, se debi\u00f3 a su origen, ya que los pacientes no caucasicos, presentan dificultades para encontrar donante id\u00e9ntico no emparentado. Por otro lado, el estadio evolutivo de su enfermedad era avanzado y el tiempo previsto de estancia en Espa\u00f1a era limitado a 3 meses.<\/p>\n

Previo al TPH se realiza estudio cardiol\u00f3gico, neurol\u00f3gico, endocrinometab\u00f3lico y respiratorio, incluida espirometr\u00eda que resultan normales. Se emplea un acondicionamiento mieloablativo previo al TPH.<\/p>\n

Como profilaxis para la EICH se utiliz\u00f3 tacrolimus, micofenolato y ciclofosfamida en el postrasplante Como complicaciones present\u00f3 a los 28 d\u00edas postrasplante EICH agudo grado 4 a nivel digestivo (deposiciones >30ml\/kg\/d\u00eda y dolor abdominal), que precis\u00f3 corticoterapia y tratamiento con fotoaf\u00e9resis extracorp\u00f3rea, con respuesta adecuada. La estabilidad cl\u00ednica de la paciente permiti\u00f3 la retirada paulatina de la Inmunosupresi\u00f3n en el 7\u00ba mes postrasplante, con suspensi\u00f3n completa en el 11\u00ba mes para poder as\u00ed facilitar el regreso a su pa\u00eds. En el mes 13 postrasplante inicia cl\u00ednica compatible con EICH cr\u00f3nico severo en boca y piel. Se realiza biopsia de ambas, que resultan histol\u00f3gicamente compatibles. En esta ocasi\u00f3n recibe tratamiento de nuevo con corticoterapia sist\u00e9mica, tacrolimus t\u00f3pico para la piel y cetirizina por el prurito cut\u00e1neo intenso.<\/p>\n

De forma paralela, se realizan las PFR. La primera evaluaci\u00f3n tiene lugar en el mes 6 postrasplante. La ni\u00f1a se encuentra asintom\u00e1tica, presenta exploraci\u00f3n f\u00edsica normal y en la espirometr\u00eda no se objetivan alteraciones. Las siguientes evaluaciones se presentan sin cambios. En la espirometr\u00eda que se realiza en el 13 mes postrasplante llama la atenci\u00f3n la ca\u00edda del FEV1 y de la FVC (figura 1). Ante la alteraci\u00f3n espirom\u00e9trica en una paciente previamente asintom\u00e1tica, se sospecha EICHc pulmonar en forma de BOS, por lo que se decide iniciar tratamiento con terapia FAM. A pesar de ajuste de dosis en los controles sucesivos, presenta claro empeoramiento espirom\u00e9trico (figura 2) acompa\u00f1ado de leve disnea durante el ejercicio, por lo que se solicitan el resto de pruebas complementarias (LBA, TACAR y pletismograf\u00eda).<\/p>\n

Los hallazgos objetivados en el TACAR de t\u00f3rax son bronquiectasias cil\u00edndricas aisladas y patr\u00f3n en mosaico en segmentos basales de ambos l\u00f3bulos inferiores que son sugestivos de BOS. En la pletismograf\u00eda presenta datos de obstrucci\u00f3n de v\u00eda a\u00e9rea con atrapamiento a\u00e9reo (figura 3). En el cultivo que se realiza de la muestra recogida mendiante el LBA, no se documenta aislamiento microbiol\u00f3gico (virus, micobacterias, hongos…). Por tanto, habiendo descartado la infecci\u00f3n respiratoria junto con pruebas complementarias compatibles con BOS (TACAR, pletismograf\u00eda y espirometr\u00eda) y en presencia de EICHc severo en otros \u00f3rganos, se decide iniciar tratamiento en r\u00e9gimen de uso compasivo con el f\u00e1rmaco ruxolitinib. Se opta por este f\u00e1rmaco, para facilitar su adherencia y ante las publicaciones recientes que muestran buenos resultados.<\/p>\n

Se desecha la opci\u00f3n de la fotoaf\u00e9resis, ya que la ni\u00f1a permanec\u00eda escolarizada, por lo que la colocaci\u00f3n de un cat\u00e9ter venoso central tunelizado para realizar la t\u00e9cnica, habr\u00eda dificultado su actividad diaria. Adem\u00e1s, en ocasiones anteriores hab\u00eda resultado dif\u00edcil la colocaci\u00f3n de dicho cat\u00e9ter con complicaciones asociadas. Por otro lado, la osteopenia demostrada en la densitometr\u00eda realizada por factores de riesgo, la reactivaci\u00f3n de VHB que hab\u00eda presentado en el transcurso de los primeros meses posteriores al trasplante y la mayor susceptibilidad a infecciones hac\u00edan del ascenso corticoideo una opci\u00f3n poco atractiva.<\/p>\n

En el caso de nuestra paciente se inici\u00f3 a dosis de 5 mg d\u00eda cada 12 horas, con buena tolerancia.<\/p>\n

Se realiza control cl\u00ednico y de PFR al mes de haber iniciado la terapia con ruxolitinib. La espirometr\u00eda muestra mejor\u00eda respecto a la previa, con mejor\u00eda evidente del FEV1 (figura 4). Se decide mantener misma dosificaci\u00f3n del f\u00e1rmaco. Ser\u00e1 evaluada de nuevo por parte de neumolog\u00eda infantil en periodo de un mes y as\u00ed determinar si es posible continuar con la suspension del inhibidor de calcineurina y posteriormente del ruxolitinib.<\/p>\n

CONCLUSION<\/u><\/p>\n

La EICH es una enfermedad de alta prevalencia tras el TPH alog\u00e9nico. La afectaci\u00f3n a nivel pulmonar como bronquiolitis obliterante, es una entidad con una incidencia no despreciable que puede ser causa de muerte por insuficiencia respiratoria progresiva. Su detecci\u00f3n precoz es muy importante, para intentar evitar en la medida de lo posible su progresi\u00f3n. Para ello, la espirometr\u00eda es una herramienta de f\u00e1cil acceso e inocua, para el paciente mayor de 5 a\u00f1os, que permite la detecci\u00f3n precoz, aunque el paciente se encuentre asintom\u00e1tico o paucisintom\u00e1tico, como ocurr\u00eda en el caso de nuestra paciente. En el momento actual, no se dispone de un m\u00e9todo de actuaci\u00f3n un\u00e1nime en el abordaje terap\u00e9utico. Si se debe contemplar iniciar la terapia FAM que ha demostrado en distintos ensayos abiertos, la capacidad de mejor\u00eda del FEV1. Otras terapias que se contemplan es la empleada en nuestra paciente con f\u00e1rmacos como el ruxolitinib, que, en nuestro caso, aunque la evoluci\u00f3n bajo tratamiento es a corto plazo, impresiona de un resultado adecuado y sin efectos adversos hasta el momento.<\/p>\n