{"id":55608,"date":"2020-05-18T10:21:01","date_gmt":"2020-05-18T08:21:01","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=55608"},"modified":"2020-05-18T10:24:17","modified_gmt":"2020-05-18T08:24:17","slug":"paragangliomas-y-focromocitomas-pruebas-para-la-deteccion-de-catecolaminas-y-genes-mutados","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/paragangliomas-y-focromocitomas-pruebas-para-la-deteccion-de-catecolaminas-y-genes-mutados\/","title":{"rendered":"Paragangliomas y focromocitomas. Pruebas para la detecci\u00f3n de catecolaminas y genes mutados"},"content":{"rendered":"

Paragangliomas y focromocitomas. Pruebas para la detecci\u00f3n de catecolaminas y genes mutados<\/strong><\/p>\n

Autora principal: Eva Mar\u00eda Valella L\u00f3pez<\/p>\n

Vol. XV; n\u00ba 10; 463<\/p>\n

Paragangliomas and fochromocytomas. Tests for the detection of catecholamines and mutated genes<\/strong><\/p>\n

Fecha de recepci\u00f3n: 06\/04\/2020<\/p>\n

Fecha de aceptaci\u00f3n: 12\/05\/2020<\/p>\n

Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XV. N\u00famero 10 \u2013\u00a0 Segunda quincena de Mayo de 2020 – P\u00e1gina inicial: Vol. XV; n\u00ba 10; 463<\/p>\n

Eva Mar\u00eda Valella L\u00f3pez (T\u00e9cnico especialista en laboratorio cl\u00ednico y biom\u00e9dico en el Hospital Universitario Central de Asturias)<\/p>\n

Resumen:<\/strong><\/p>\n

Los paragangliomas son tumores de origen benigno del sistema neuroendocrino estraadrenal. Estos tumores se originan de a partir de c\u00e9lulas cromafines de la cresta neural. Suelen localizarse en la zona de la cabeza y el cuello, aunque tambi\u00e9n pueden encontrarse en el retroperitoneo y t\u00f3rax. Una caracter\u00edstica principal de este tipo de tumores es que son altamente vascularizados.<\/p>\n

El feocromocitoma es un tumor secretor de catecolaminas, esta secreci\u00f3n es la que desencadena los diferentes s\u00edntomas cl\u00ednicos que caracterizan el desarrollo de este tipo de patolog\u00eda. Se desarrolla\u00a0 a partir de las c\u00e9lulas cromafines del sistema nervioso simp\u00e1tico, derivando de la m\u00e9dula adrenal.<\/p>\n

Las catecolaminas secretadas por este tipo de tumores ejercen muchos efectos cardiovasculares y efectos metab\u00f3licos, incluido el aumento de la frecuencia card\u00edaca, presi\u00f3n arterial, contractilidad mioc\u00e1rdica y la velocidad de conducci\u00f3n card\u00edaca.<\/p>\n

Para la determinaci\u00f3n de la presencia de ambos tipos de tumores se realizan tanto pruebas de tipo bioqu\u00edmico tanto de sangre como de orina para la determinaci\u00f3n tanto de los niveles de catecolaminas como de sus metabolitos inactivos.<\/p>\n

Este tipo de tumores poseen un porcentaje de \u00edndice gen\u00e9tico. Se han podido identificar hasta 21 genes asociados con el feocromocitoma\u00a0 mostrando una l\u00ednea germinal causante de la patolog\u00eda junto con ciertos trastornos gen\u00e9ticos. La mayor\u00eda de los casos se deben a mutaciones en\u00a0 tres\u00a0 genes\u00a0 (SDHB,\u00a0 SDHC y SDHD), \u00a0subunidades codificadoras de la succinato deshidrogenasa (SDH) o complejo\u00a0 mitocondrial\u00a0 II.<\/p>\n

Palabras clave<\/strong>: Paraganglioma, Feocromocitoma, C\u00e1ncer, Catecolaminas<\/p>\n

Abstract:<\/strong><\/p>\n

Paragangliomas are tumors of benign origin of the estraerenal neuroendocrine system. These tumors originate from chromaffin cells of the neural crest. They are usually located in the area of \u200b\u200bthe head and neck, although they can also be found in the retroperitoneum and thorax. A main feature of this type of tumors is that they are highly vascularized. The pheochromocytoma is a secretory tumor of catecholamines, this secretion is what triggers the different clinical symptoms that characterize the development of this type of pathology. It develops from the chromaffin cells of the sympathetic nervous system, derived from the adrenal medulla. The catecholamines secreted by these types of tumors have many cardiovascular and metabolic effects, including increased heart rate, blood pressure, myocardial contractility and cardiac conduction velocity. For the determination of the presence of both types of tumors, both biochemical tests of both blood and urine are performed to determine both the levels of catecholamines and their inactive metabolites. These types of tumors have a percentage of genetic index. Up to 21 genes associated with pheochromocytoma have been identified showing a germ line causing the pathology along with certain genetic disorders. Most cases are due to mutations in three genes (SDHB, SDHC and SDHD), subunits encoding succinate dehydrogenase (SDH) or mitochondrial complex II.<\/p>\n

Keywords:<\/strong> Paraganglioma, Pheochromocytoma, Cancer, Catecholamines<\/p>\n

Que son los paragangliomas y feocromocitomas:<\/strong><\/p>\n

Se denominan generalmente paragangliomas a ciertos tumores caracter\u00edsticamente de origen benigno y cuyo desarrollo es menor o m\u00e1s lento que otros tipos. Estos tumores son originarios de los paraganglios, los cuales a su vez est\u00e1n constituidos mediante tejido especializado del sistema neuroendocrino extraadrenal. Este tejido se encuentra distribuido por todo el organismo, realizando en gran medida funciones de regulaci\u00f3n y se origina a partir de las c\u00e9lulas cromafines de la cresta neural. La agrupaci\u00f3n espec\u00edfica de este tejido es lo que denominamos paraganglio. (1)<\/sup> Y los tumores derivados de este o paragangliomas, se encuentran asentados en los paraganglios simp\u00e1ticos y parasimp\u00e1ticos, generalmente en el retroperitoneo y t\u00f3rax encontr\u00e1ndose \u00a0localizados principalmente en la bifurcaci\u00f3n carotidea, venas yugulares, nervios timp\u00e1nico y vago, as\u00ed como el arco a\u00f3rtico y braquial y en el trayecto de la aorta(2)<\/sup>. Otras localizaciones, aunque un poco menos frecuentes pueden ser: la silla turca, la gl\u00e1ndula pineal, el seno cavernoso, la laringe, la \u00f3rbita, el tiroides, la nasofaringe, el paladar blando, la cara o la mejilla. (3) <\/sup>Todos los paragangliomas se caracterizan por ser tumores altamente vascularizados (4)<\/sup>.<\/p>\n

El feocromocitoma es un tumor que produce de manera com\u00fan catecolaminas: adrenalina (epinefrina), noradrenalina (norepinefrina) o dopamina, y el exceso de secreci\u00f3n de estos causa una amplia gama de caracter\u00edsticas cl\u00ednicas, (3)<\/sup> procede de las c\u00e9lulas cromafines del sistema nervioso simp\u00e1tico. Generalmente deriva de la m\u00e9dula adrenal, encontrando un mayor n\u00famero de c\u00e9lulas cromafines fuera de la adrenal en el \u00f3rgano de Zuckerkandl que se encuentra a la misma altura de la arteria mesent\u00e9rica inferior cerca de la arteria aorta (5)<\/sup>. Esta clase de tumores \u00a0se encuentran en c\u00e9lulas cromafines de la m\u00e9dula suprarrenal o paraganglios extra suprarrenales. (2,3)<\/sup><\/p>\n

Muchos autores utilizan de manera indistinta el t\u00e9rmino feocromocitoma para referirse a ambos tipos de tumores, es necesario conocer que existe cierta distinci\u00f3n entre ellos, tanto por el riesgo de malignizaci\u00f3n, posibles neoplasias asociadas, as\u00ed como por el estudio gen\u00e9tico. (2)<\/sup><\/p>\n

Consecuencias de las catecolaminas y sus metabolitos:<\/strong><\/p>\n

La liberaci\u00f3n a la sangre de estas catecolaminas, da lugar a la mayor\u00eda de las diferentes manifestaciones que esta patolog\u00eda de los feocromocitomas posee en la cl\u00ednica. Su acci\u00f3n es a trav\u00e9s de tres receptores principales: \u03b1, \u03b2 y dopamin\u00e9rgico. Estos receptores tienen varios subtipos los cuales poseen diferentes acciones fisiol\u00f3gicas en los sistemas cardiovascular y nervioso central. Los efectos producidos por los \u03b1-adren\u00e9rgicos dan lugar a un importante vaso espasmo e hipertensi\u00f3n, mientras que los \u03b2-adren\u00e9rgicos originan vasodilataci\u00f3n, sudoraci\u00f3n y taquicardia. (3,4)<\/sup><\/p>\n

Las catecolaminas ejercen muchos efectos cardiovasculares y efectos metab\u00f3licos, incluido el aumento de la frecuencia card\u00edaca, presi\u00f3n arterial, contractilidad mioc\u00e1rdica y la velocidad de conducci\u00f3n card\u00edaca.<\/p>\n

Aproximadamente un 10% de los feocromocitomas y hasta un 50% de los paragangliomas resultan ser malignos. Histol\u00f3gica y bioqu\u00edmicamente son similares. La \u00fanica prueba evidente de la presencia de un feocromocitoma maligno es la invasi\u00f3n local o la presencia de met\u00e1stasis que puede ocurrir hasta 20 a\u00f1os despu\u00e9s de la resecci\u00f3n del tumor (4)<\/sup>.<\/p>\n

Las pruebas bioqu\u00edmicas: que buscamos en ellas:<\/strong><\/p>\n

Para la solicitud de un estudio bioqu\u00edmico en un paciente con sospecha de padecer un feocromocitoma, es la presencia de la sintomatolog\u00eda cl\u00e1sica de esta patolog\u00eda, como puede ser: hipertensi\u00f3n arterial con aparici\u00f3n de forma violenta, dolor de cabeza, diaforesis o palpitaciones, tensi\u00f3n arterial variable o antecedentes familiares de feocromocitoma o paraganglioma. En ciertos pacientes j\u00f3venes asintom\u00e1ticos, la presencia de la diabetes tambi\u00e9n puede suponer un indicio cl\u00ednico de sospecha de esta patolog\u00eda.<\/p>\n

Estos dos tipos de tumores, desarrollan, almacenan y secretan catecolaminas, que son total o parcialmente transformadas en metabolitos inactivos, como son la metanefrina y normetanefrina, gracias a la catecol-O-metiltransferasa , la cual se encuentra presente en las c\u00e9lulas tumorales.(6)<\/sup><\/p>\n

La liberaci\u00f3n de estas catecolaminas al plasma sangu\u00edneo puede ocurrir de forma violenta, sin embargo la liberaci\u00f3n de los metabolitos se produce de manera m\u00e1s pausada. Esto es debido a que el metabolismo intratumoral de estas catecolaminas se realiza de manera independiente a la liberaci\u00f3n de las mismas al plasma, por lo que se realiza de una manera m\u00e1s continua. Debido a esto, la detecci\u00f3n de las metanefrinas en el plasma sangu\u00edneo y la orina se produce de manera m\u00e1s sensible que la detecci\u00f3n de las catecolaminas.<\/p>\n

A la hora de realizar las pruebas bioqu\u00edmicas pertinentes para la detecci\u00f3n de este tipo de tumores, hay que tener en cuenta que podemos encontrar varios f\u00e1rmacos que pueden elevar la liberaci\u00f3n de catecolaminas, as\u00ed como tambi\u00e9n los trastornos cardiovasculares agudos. Tambi\u00e9n debemos tener en cuenta a los pacientes con patolog\u00edas renales cr\u00f3nicas y que realizan di\u00e1lisis, ya que estos pacientes presentan unos niveles altos de metanefrinas en el plasma sangu\u00edneo. (7)<\/sup><\/p>\n

Debemos clasificar las diferentes formas de tipo hereditario, por lo que debemos tener en cuenta que la noradrenalina pasa a adrenalina debido a la feniletanolamina-N-metiltranfersasa solamente en las c\u00e9lulas cromafines de m\u00e9dula adrenal, produci\u00e9ndose esta adrenalina exclusivamente en los tumores adrenales, sin embargo la noradrenalina es producida de manera principal en los extraadrenales. Esto se produce gracias a que el cortisol puede provocar la formaci\u00f3n de la feniletanolamina-N-metiltransferasa a nivel adrenal y que la acumulaci\u00f3n de sucinato en el tejido tumoral da lugar a una hipermetilaci\u00f3n del gen promotor de esta enzima haciendo que no se produzca su s\u00edntesis.<\/p>\n

Las concentraciones en el plasma y la orina de la metanefrina pueden llegar a ser normales en ciertos casos de paragangliomas con un tama\u00f1o elevado, si son metast\u00e1sicos o si se producen debido a una mutaci\u00f3n de c\u00e9lulas tumorales que pierden su capacidad de desarrollarse al regresar a una fase menos diferenciada. Estas c\u00e9lulas son las SDHB.\u00a0 (8)<\/sup><\/p>\n

Las pruebas gen\u00e9ticas: mutaciones en los genes:<\/strong><\/p>\n

Estudios recientes han identificado hasta 21 genes asociados con el feocromocitoma \u00a0mostrando una l\u00ednea germinal causante de la patolog\u00eda junto con los trastornos gen\u00e9ticos como la neoplasia endocrina m\u00faltiple tipo 2 (MEN-2), neurofibromatosis tipo 1 y el s\u00edndrome de Von-Hippel Lindau.(9)<\/sup><\/p>\n

La neoplasia endocrina m\u00faltiple tipo 2, es una de los primeros s\u00edndromes que se asocian con la aparici\u00f3n de feocromocitoma, aunque solamente la mitad de los pacientes con este tipo de tumor que experimentan este s\u00edndrome desarrollan caracter\u00edsticas de tipo cl\u00ednico y sobre todo aquellos pacientes que presentan hipertensi\u00f3n. Esto podr\u00eda facilitar un diagn\u00f3stico precoz de la patolog\u00eda. (10)<\/sup><\/p>\n

La neurofibromatosis tipo 1 es un trastorno autos\u00f3mico de tipo dominante el cual se caracteriza por la presencia de neurofibromas, representados por manchas de color caf\u00e9 con leche, pecas o n\u00f3dulos de Lisch, as\u00ed como tambi\u00e9n feocromocitomas y paragangliomas.(11)<\/sup><\/p>\n

La enfermedad de Von Hippel-Lindau est\u00e1 provocada por diferentes mutaciones en el gen VHL<\/em>, un gen supresor de tumores que codifica una prote\u00edna pVHL, la cual produce la regularizaci\u00f3n de la angiog\u00e9nesis. La alteraci\u00f3n de este gen produce la degradaci\u00f3n de los factores inducibles por la hipoxia (HIF<\/em>). El ac\u00famulo de este HIF<\/em>, da lugar al incremento del factor de crecimiento vascular, plaquetario y la eritropoyetina. A su vez desaparece la regulaci\u00f3n de los genes que se encuentran implicados en el crecimiento celular produciendo una disposici\u00f3n al padecimiento de m\u00faltiples tumores. (12)<\/sup><\/p>\n

La mayor\u00eda de los casos se deben a mutaciones en\u00a0 tres\u00a0 genes\u00a0 (SDHB,\u00a0 SDHC y SDHD),\u00a0 subunidades codificadoras de la succinato deshidrogenasa (SDH) o complejo\u00a0 mitocondrial\u00a0 II.\u00a0 La\u00a0 SDH\u00a0 tiene\u00a0 importantes funciones\u00a0 en\u00a0 el\u00a0 ciclo\u00a0 de\u00a0 Krebs\u00a0 y\u00a0 la\u00a0 cadena\u00a0 respiratoria. (13)<\/sup><\/p>\n

Las mutaciones SDHD se han relacionado con los paragangliomas parasimp\u00e1ticos de cabeza y cuello, y en menor frecuencia en feocromocitomas secretores. La patolog\u00eda no se manifiesta cuando la mutaci\u00f3n es heredada de la madre, pero si cuando es del padre. A esto se le conoce como Impresi\u00f3n maternal. (14)<\/sup><\/p>\n

Las mutaciones en SDHC, tambi\u00e9n se relacionan con tumores parasimp\u00e1ticos de cabeza y cuello, en este caso no se localiza esta mutaci\u00f3n en paragangliomas simp\u00e1ticos o feocromocitomas, por lo cual no se considerar\u00eda esta mutaci\u00f3n en pacientes con este tipo de tumores.<\/p>\n

Las mutaciones en SDHB dan lugar a paragangliomas secretores de catecolaminas a nivel abdominal, tor\u00e1cico o p\u00e9lvico, as\u00ed como tambi\u00e9n paragangliomas parasimp\u00e1ticos. Esta mutaci\u00f3n produce que se desarrolle un alto riesgo de malignidad. Cerca de un 40% de las mutaciones producidas del gen SDHB dan lugar a un proceso metast\u00e1sico. (15)<\/sup><\/p>\n

Se ha realizado una clasificaci\u00f3n de los feocromocitomas en dos grupos distintos seg\u00fan las diferencias en las se\u00f1ales de transcripci\u00f3n. Los feocromocitomas con mutaciones en VHL, SDHB y SDHD forman un grupo el cual muestra relaci\u00f3n con la hipoxia y la angiog\u00e9nesis.<\/p>\n

El segundo grupo se formar\u00eda a partir de los feocromocitomas que se encuentran asociados a las mutaciones del RET o de neurofibroblastosis tipo 1. (16)<\/sup><\/p>\n

Ciertos estudio se\u00f1alan que la disfunci\u00f3n de al SDH, provocar\u00eda la acumulaci\u00f3n de succinato. Este succinato dar\u00eda lugar a la inhibici\u00f3n de la enzima implicada en la degradaci\u00f3n de HIF, produciendo una acumulaci\u00f3n de este. (17)<\/sup><\/p>\n

El abordaje principal que se propone para realizar un estudio gen\u00e9tico a los pacientes con feocromocitomas o paragangliomas es el an\u00e1lisis secuencial de genes, principalmente los que con mayor probabilidad se encuentran mutados siempre teniendo en cuenta las caracter\u00edsticas cl\u00ednicas de cada caso hasta encontrar una mutaci\u00f3n patog\u00e9nica. Para ello se suele utilizar los paneles next generation sequiencing, los cuales estudian de manera simult\u00e1nea la gran mayor\u00eda de los genes que predisponen al padecimiento de este tipo de tumores con un coste menor al de otros m\u00e9todos de secuenciaci\u00f3n. (18)<\/sup><\/p>\n

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                  9. Fitzgerald PA,\u00a0 Goldsby\u00a0 RE,\u00a0 Huberty\u00a0 JP, \u00a0Price\u00a0 DC,\u00a0 HawkinsRA,\u00a0 Veatch\u00a0 JJ,\u00a0 et\u00a0 al.\u00a0 Malignant\u00a0 pheochromocytomas\u00a0 and\u00a0 pa-ragangliomas A phase II study of therapy with high dose 131I-MIBG. Ann N Y Acad Sci. 2006;1073:465-90.<\/li>\n
                  10. Curr\u00e1s-Freixes M, Pi\u00f1eiro-Ya\u00f1ez E, Montero-Conde C, Apell\u00e1niz ,Calsina B, Mancikova V, etal.\u00a0\u00a0 PheoSeq: Atargeted next generation sequencing assay for pheochromocytoma and paraganglioma diagnostics. J MolDiagn. 2017;19:575—88<\/li>\n<\/ol>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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