{"id":57057,"date":"2020-08-10T10:15:25","date_gmt":"2020-08-10T08:15:25","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=57057"},"modified":"2021-04-15T09:47:44","modified_gmt":"2021-04-15T07:47:44","slug":"actualizacion-en-cancer-de-prostata-hormonosensible-metastasico","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/actualizacion-en-cancer-de-prostata-hormonosensible-metastasico\/","title":{"rendered":"Actualizaci\u00f3n en c\u00e1ncer de pr\u00f3stata hormonosensible metast\u00e1sico"},"content":{"rendered":"

Actualizaci\u00f3n en c\u00e1ncer de pr\u00f3stata hormonosensible metast\u00e1sico<\/strong><\/p>\n

Autor principal: Miguel Pascual Samaniego<\/p>\n

Vol. XV; n\u00ba 15; 781<\/p>\n

Update in metastatic hormone-sensitive prostate cancer<\/strong><\/p>\n

Fecha de recepci\u00f3n: 04\/05\/2020<\/p>\n

Fecha de aceptaci\u00f3n: 28\/07\/2020<\/p>\n

Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XV. N\u00famero 15 \u2013\u00a0 Primera quincena de Agosto de 2020 – P\u00e1gina inicial: Vol. XV; n\u00ba 15; 781<\/p>\n

Autores:<\/u> Miguel Pascual Samaniego, M\u00aaEsther Valsero Herguedas, Francisco Lara P\u00e9rez, Ana Ruano Mayo, \u00c1lvaro Zamora Horcajada, Fernando Natal \u00c1lvarez, Mar\u00eda Bedate N\u00fa\u00f1ez.<\/p>\n

Centro de trabajo<\/u>: Hospital Cl\u00ednico Universitario de Valladolid, Espa\u00f1a.<\/p>\n

Resumen:<\/u> En este trabajo se revisa la evidencia cient\u00edfica actual en el c\u00e1ncer de pr\u00f3stata hormonosensible metast\u00e1sico, teniendo en cuenta la importancia que\u00a0 tiene en el pron\u00f3stico el momento de presentaci\u00f3n de las met\u00e1stasis y el volumen de las mismas, siendo precisa la realizaci\u00f3n de una adecuada evaluaci\u00f3n a trav\u00e9s de t\u00e9cnicas de imagen, de \u00a0factores cl\u00ednicos y anal\u00edticos predictivos y de modelos pron\u00f3sticos, en espera de contar con mejores biomarcadores que definan el fenotipo metast\u00e1sico, con el fin de optimizar la selecci\u00f3n precoz de los tratamientos, incidiendo para ello en los metaan\u00e1lisis comparativos entre quimioterapia y antiandr\u00f3genos de segunda generaci\u00f3n.<\/p>\n

Palabras clave<\/u>: c\u00e1ncer, pr\u00f3stata, met\u00e1stasis, hormonosensible.<\/p>\n

Summary:<\/u> This work reviews the current scientific evidence in metastatic hormone-sensitive prostate cancer, taking into account the importance of the timing of the metastases and their volume in the prognosis, making it necessary to perform an adequate evaluation through imaging techniques, predictive clinical and analytical factors, and prognostic models, pending the availability of better biomarkers that define the metastatic phenotype, in order to optimize the early selection of treatments, taking into account for this, the comparative meta-analyzes between chemotherapy and second-generation antiandrogens.<\/p>\n

Keywords<\/u>: cancer, prostate, metastasis, hormonesensitive.<\/p>\n

Incidencia del c\u00e1ncer de pr\u00f3stata hormonosensible metast\u00e1sico (mHSPC):<\/u><\/p>\n

La incidencia de mHSPC de novo es de un 4% en Espa\u00f1a, un 6% en Europa1<\/sup>.<\/p>\n

La mayor\u00eda de pacientes con diagn\u00f3stico de novo de c\u00e1ncer prost\u00e1tico (CaP) metast\u00e1sico son tumores de alto grado con grupo pronostico 4 o superior2<\/sup>. En occidente, cuando la enfermedad es cl\u00ednicamente detectada, un 20% de casos tienen met\u00e1stasis (Mx) de novo al diagn\u00f3stico.<\/p>\n

La incidencia de CaP disminuy\u00f3 desde el a\u00f1o 2000 en USA y m\u00e1s r\u00e1pidamente por el cambio en las recomendaciones sobre screening por PSA en 2008 y 2011. Sin embargo, respecto a cifras de 2004, en 2013 la incidencia de mHSPC hab\u00eda aumentado. El incremento entre 2008 y 2013 en varones entre 50 y 74 a\u00f1os era de un 1.4% por a\u00f1o3<\/sup>. Aunque este incremento de incidencia aconteci\u00f3 en todos los grupos de edad, el mayor ocurri\u00f3 entre los 55 y 69 a\u00f1os, con un 92% de aumento en 2013 respecto a 20044<\/sup>.<\/p>\n

Su importancia radica en que se trata de una fase incurable cuya tasa de supervivencia a 5 a\u00f1os es del 29.8%. En los registros de la base SEER entre 2010 y 2014 un 5.1% de los pacientes presentaban Mx \u00f3seas (M1b) al diagn\u00f3stico, con asociaci\u00f3n positiva a mayor estadio T y para raza negra5<\/sup>.<\/p>\n

En el estudio aleatorizado del ERSPC del screening por PSA, se evidencia una disminuci\u00f3n del 21% de muertes con un aumento de 1.6 veces en la incidencia de diagn\u00f3stico de CaP en seguimiento a 13 a\u00f1os. Basado en PSA se us\u00f3 una cifra de >100 para definir Mx. Su importancia est\u00e1 en que una disminuci\u00f3n de pacientes con enfermedad metast\u00e1sica al diagn\u00f3stico es el principal determinante en la reducci\u00f3n de la mortalidad.<\/p>\n

\u00a0Un 90% responden a terapia de deprivaci\u00f3n androg\u00e9nica (ADT) inicialmente con an\u00e1logo LHRH, antagonista LHRH u orquiectom\u00eda, no estando indicada la utilizaci\u00f3n aislada de antiandr\u00f3genos. La combinaci\u00f3n de an\u00e1logo LHRH con antiandr\u00f3geno aporta poco beneficio. Respecto a intermitencia, el ensayo cl\u00ednico (EC) fase III del SWOG 9346 aport\u00f3 que ADT intermitente no es inferior a continuo con mejor calidad de vida (QoL) a 3 meses pero no posterior, pero con HR:1.1 no concluyente, por lo que se recomienda ADT continuo en mHSPC. Tambi\u00e9n refleja que un tratamiento inicial m\u00e1s agresivo aportar\u00eda mejores resultados, de modo que si tras 7 meses de ADT continuo el PSA es < 0.2 ng\/ml la supervivencia global (OS) alcanza los 75 meses, mientras que si tras ese periodo el PSA es >4 ng\/ml la OS es de tan s\u00f3lo 13 meses.<\/p>\n

Mecanismos patog\u00e9nicos en el mHSPC:<\/u><\/p>\n

El mHSPC es heterog\u00e9neo con c\u00e9lulas con receptor de andr\u00f3genos (AR) + y AR-. ADT selecciona a la poblaci\u00f3n celular capaz de sobrevivir sin la se\u00f1al mediada por AR. Los mecanismos para superar la p\u00e9rdida de andr\u00f3geno durante la transici\u00f3n a CaP resistente a castraci\u00f3n metast\u00e1sico (mCPRC) incluyen producci\u00f3n de andr\u00f3genos autocrinos, amplificaci\u00f3n de la prote\u00edna de AR, by pass AR con coactivadores y transactivadores. Algunos de estos mecanismos heterog\u00e9neos biol\u00f3gicos importantes son Stem cell c\u00e1ncer, receptor tirosin kinasa o la diferenciaci\u00f3n neuroendocrina6<\/sup>. Las c\u00e9lulas con fenotipo stemlike son potencialmente resistentes a ADT y se pueden diferenciar en c\u00e9lulas andr\u00f3geno independientes. As\u00ed, ADT realiza una presi\u00f3n selectiva con activaci\u00f3n de la se\u00f1al PI3\/AKT tirosin kinasa que act\u00faa inhibiendo el gen supresor del tumor PTEN.<\/p>\n

La diferenciaci\u00f3n neuroendocrina ocurre en un adenocarcinoma productor de PSA bajo la presi\u00f3n selectiva de ADT, de modo que esas c\u00e9lulas progresan a CPRC a trav\u00e9s de la producci\u00f3n de p\u00e9ptidos neurosecretores en >25% de los c\u00e1nceres avanzados.<\/p>\n

La amplificaci\u00f3n del gen AR es otro importante mecanismo por el que las c\u00e9lulas se vuelven resistentes a ADT convencional. Esas c\u00e9lulas ser\u00e1n el target de los antiandr\u00f3genos de segunda generaci\u00f3n. En definitiva, la presi\u00f3n selectiva de ADT sobre mHSPC induce la selecci\u00f3n celular con el desarrollo de clones andr\u00f3geno independientes y por tanto el CPRC.<\/p>\n

Evaluaci\u00f3n radiol\u00f3gica en mHSPC: <\/u><\/p>\n

A diferencia del TC y la gammagraf\u00eda \u00f3sea (GO) que dependen de la respuesta osteobl\u00e1stica para detectar Mx, la resonancia magn\u00e9tica de cuerpo entero (WB-RM) detecta directamente \u00e1reas de tumor viable, permitiendo decidir la terapia m\u00e1s adecuada7<\/sup>.WB-RM puede detectar las M1b con mayor sensibilidad que la GO y permite una mejor categorizaci\u00f3n de la respuesta al tratamiento de a diferencia de la GO o el PET\/TCFlNa que s\u00f3lo identifican progresi\u00f3n8<\/sup>, por lo que la EORTC la considera la prueba \u00a0a elegir para evaluar la efectividad del tratamiento en CaP avanzado9<\/sup>.Las recomendaciones de METASTIS Informe y MET-RADS-P indican un consenso en la utilizaci\u00f3n de WB-RM, aunque debe validarse en EC de los nuevos tratamientos.<\/p>\n

El PET-TC11C-colina tiene tasas de detecci\u00f3n tumoral superiores al 90% a nivel local y de Mx ganglionares y \u00f3seas10<\/sup>.Las nuevas t\u00e9cnicas de imagen como PET-TCFlNa pueden ayudar a identificar mejor a los pacientes de alto volumen tumoral, con indicaci\u00f3n posible de tratamiento quimio-hormonal.<\/p>\n

El 68<\/sup>Ga-PSMA-11PET\/CT es superior al PET colina con mayor sensibilidad y especificidad sobre todo para estadiaje ganglionar. La evaluaci\u00f3n semicuantitativa de m\u00e1ximo valor de captaci\u00f3n estandarizado ( SUVMax) se correlaciona en el estadiaje pretratamiento con Gleason y PSA y la captaci\u00f3n se muestra significativamente superior en Gleason><\/u>8 y PSA><\/u>10 ng\/ml, siendo en este perfil de pacientes una prueba con indicaci\u00f3n por su mayor rendimiento en estadiaje y selecci\u00f3n de tratamiento11<\/sup>.<\/p>\n

Factores predictores en mHSPC: <\/u><\/p>\n

Alcanzar niveles inferiores de testosterona predice una mejor supervivencia c\u00e1ncer espec\u00edfica (CSS) y un tiempo m\u00e1s prolongado hasta CPRC, sugiriendo que un bloqueo hormonal m\u00e1s profundo puede consigue mejor resultado en mHSPC.<\/p>\n

De hecho, un PSA a los 7 meses de ADT<0.2 en mHSPC12<\/sup> y una baja carga tumoral son factores pron\u00f3sticos de OS, independientemente de la administraci\u00f3n de docetaxel (D)13<\/sup>.<\/p>\n

El performance status (PS), el PSA y el volumen de enfermedad son los tres factores predictores independientes de OS, de modo que un PSA basal mayor y un score M1b ><\/u>3 son predictores de riesgo de progresi\u00f3n.<\/p>\n

En mHSPC el nivel basal de PSA y su cambio a las 12 semanas son fuertes factores pron\u00f3sticos de progresi\u00f3n de PSA. El descenso significativo de PSA se asocia con disminuci\u00f3n del riesgo de muerte, mientras que un alto nivel de fosfatasa alcalina (FA) a las 12 semanas del inicio de ADT se asocia a mayor riesgo de mortalidad. Por tanto los cambios precoces de biomarcadores en mHSPC tras inicio de ADT predicen mejor la progresi\u00f3n y el mal pron\u00f3stico respecto al valor predictivo de dichos par\u00e1metros pretratamiento14<\/sup>. As\u00ed lo demuestran estudios en los que el PSA nadir y el tiempo hasta alcanzarlo son biomarcadores prometedores15<\/sup>. Hussain ya mostr\u00f3 que un PSA<<\/u>4 a los 7 meses del inicio de ADT es un fuerte predictor de supervivencia12<\/sup>. En porcentaje, un descenso de PSA><\/u>80% en el primer mes de terapia, conlleva un significativo aumento de supervivencia libre de progresi\u00f3n(PFS)16<\/sup>.<\/p>\n

La FA es el predictor m\u00e1s fuerte de OS en CaP metast\u00e1sico no tratado. La supervivencia a 5 a\u00f1os var\u00eda del 65% con niveles normales al 25% si son anormales. Una FA elevada a las 12 semanas de ADT predice riesgo de muerte. Si a la FA le a\u00f1adimos el Gleason y la presencia o no de dolor, la supervivencia a 5 a\u00f1os puede variar del 75% en el mejor caso al 15% con FA anormal y Gleason>7. Hay estudios en los que el volumen metast\u00e1sico se ha mostrado como el principal factor de riesgo pron\u00f3stico con una HR:4.15 frente a 3.1 para la FA2<\/sup>.<\/p>\n

La FA se asocia fuertemente con tiempo de doblaje de PSA (PSA-DT) y su aumento r\u00e1pido se asocia con una supervivencia libre de Mx a distancia (SLM) significativamente inferior17<\/sup>. En un suban\u00e1lisis de GETUG-AFU-15 se encontr\u00f3 que la FA era mejor indicador pron\u00f3stico que los grupos de Glass utilizados en el estudio y que por tanto podr\u00eda utilizarse como predictor de pacientes con m\u00e1s alta carga M1b que podr\u00edan beneficiarse de abordajes terap\u00e9uticos m\u00e1s agresivos.<\/p>\n

El bone scan index (BSI) pretratamiento es un biomarcador predictivo de tiempo hasta CPRC en mHSPC. En an\u00e1lisis multivariantes hay tres factores predictivos independientes de tiempo a CPRC: edad, ya descrita previamente como un relevante factor pron\u00f3stico18<\/sup>,\u00a0 ><\/u>73 versus <73 a\u00f1os con HR:0.53, PSA mayor o menor de 270ng\/ml con HR:0.53 y BSI><\/u>2.7 versus<2.7%, con HR:2.97. La predicci\u00f3n incluyendo BSI tiene una ligera superioridad comparada con la extensi\u00f3n de enfermedad \u00f3sea (EOD) o FA porque la valoraci\u00f3n pron\u00f3stica basada en EOD es subjetiva y semicuantitativa, siendo m\u00e1s objetivo un marcador cuantitativo, aunque EOD y FA se encuentren significativamente asociados a BSI y un EOD><\/u>3 se asocia significativamente con baja PFS bioqu\u00edmica. El valor de corte \u00f3ptimo de BSI m\u00e1s significativo para PFS es 7.4%, de modo que si es igual o mayor, el tiempo a CPRC es significativamente menor, ayudando a detectar a pacientes mHSPC como posibles candidatos a utilizar D19<\/sup>.<\/p>\n

La Mx visceral tambi\u00e9n es factor de mal pron\u00f3stico de OS20<\/sup>, igual que la severidad y la localizaci\u00f3n de las M1b21<\/sup>, aunque como se ha mencionado es m\u00e1s objetivo el BSI por GO.<\/p>\n

En el an\u00e1lisis multivariante de COU-AA-302 en mCPRC, PSA, edad, hemoglobina, LDH, FA y M1b fueron factores pron\u00f3sticos significativos para OS. No lo fue el ECOG. El Gleason mayor o menor de 8 tampoco fue predictor del efecto de Acetato de Abiraterona (AA), resultando beneficiosa en ambos casos22<\/sup>.<\/p>\n

Hay dos modelos pron\u00f3sticos para supervivencia en pacientes con CaP metast\u00e1sico de novo previos basados en factores de riesgo.\u00a0 El de Glass21<\/sup> basado en estudios retrospectivos de 2003 valorando como factores de riesgo PS, PSA, Gleason y M1b apendicular, sin conseguir diferencias significativas para discriminar pacientes de pron\u00f3stico intermedio y pobre. Este modelo present\u00f3 un bajo valor de validaci\u00f3n.\u00a0 Tambi\u00e9n el posterior modelo de Gravis23<\/sup>, basado en la FA que solo diferencia dos grupos pron\u00f3sticos muy distantes (80% de OS a 5 a\u00f1os para FA normal versus 26% para FA anormal) sin diferenciar un grupo pron\u00f3stico intermedio en estimaci\u00f3n de OS. En ambos se inclu\u00edan pacientes que desarrollaron Mx tras recurrencia con un te\u00f3rico mejor pron\u00f3stico que los\u00a0 metast\u00e1sicos de novo, al partir de una enfermedad inicialmente menos agresiva2<\/sup>. Incluir pacientes con recurrencia metast\u00e1sica en dichos modelos aumenta la heterogeneidad y los posibles factores de confusi\u00f3n, como apoyar\u00eda el hecho de que en el an\u00e1lisis post hoc de CHAARTED se evidenci\u00f3 el beneficio de D+ADT \u00fanicamente para pacientes sin tratamiento previo para CaP24<\/sup>.<\/p>\n

Recientemente se ha publicado un nuevo modelo pron\u00f3stico que asocia el volumen metast\u00e1sico seg\u00fan la definici\u00f3n CHAARTED, al valor de la FA (mayor o menor de 120U\/L) diferenciando tres grupos seg\u00fan la presencia de 0, 1 o 2 factores de mal pron\u00f3stico, con estimaciones de OS a 5 a\u00f1os de 91%, 66% y 23% para buen, intermedio y mal pron\u00f3stico2<\/sup>.<\/p>\n

En mCPRC el recuento de c\u00e9lulas tumorales circulantes (CTCs) basal\u00a0 pretratamiento es un fuerte marcador pron\u00f3stico durante la quimioterapia (QT) con D (SWOG S0421)25<\/sup>. En COU-AA-301, la combinaci\u00f3n del recuento de CTCs con los niveles de LDH a las 12 semanas de tratamiento tambi\u00e9n se mostr\u00f3 como factor pron\u00f3stico cumpliendo criterios de subrogaci\u00f3n para supervivencia26<\/sup>. Los pacientes con recuento positivo de CTCs basal (><\/u>5CTCs\/7.5 ml), asocian mayores niveles de PSA y Gleason y presentan periodos menores de supervivencia libre de enfermedad (SLE), siendo importante no s\u00f3lo identificar a pacientes con mayor riesgo de recurrencia, sino por el tipo de recurrencia. As\u00ed, algunos estudios apuntan a las CTCs como predictoras en la identificaci\u00f3n de HSPC con alto riesgo de desarrollar M1b27<\/sup>.<\/p>\n

El an\u00e1lisis CellSearch Veridex para enumeraci\u00f3n de CTCs es un fuerte indicador pron\u00f3stico independiente del PSA. Seg\u00fan el tipo de tecnolog\u00eda empleada, en algunos casos adem\u00e1s de enumerar, se pueden evaluar caracter\u00edsticas de las c\u00e9lulas tumorales y su modificaci\u00f3n por el tratamiento. Esto permite que en pacientes en los que no se modifica el PSA o la GO, podamos conocer seg\u00fan el recuento de CTCs favorable o no, si se siguen beneficiando del tratamiento. La realizaci\u00f3n de biopsia l\u00edquida para identificar pacientes con defectos de reparaci\u00f3n del ADN tendr\u00eda su mayor indicaci\u00f3n en pacientes con antecedentes familiares, pero hasta un 12% sin dichos antecedentes tienen alteraciones de la l\u00ednea germinal como el defecto BRCA2 y ser\u00e1n igualmente candidatos a inhibidores de PARP como olaparib o pembrolizumab. Pacientes con CaP con una deficiencia de reparaci\u00f3n del ADN tipo ATM o BRAC obtuvieron el doble de respuesta a AA independientemente de su uso combinado con un inhibidor de PARP tipo Velaparib en EC en fase II.<\/p>\n

En el 94% de pacientes con mCPRC se detecta en las CTCs al menos una alteraci\u00f3n similar a las del tejido tumoral, siendo una opci\u00f3n menos invasiva que la biopsia tumoral. Existe buena concordancia entre la expresi\u00f3n g\u00e9nica en las CTCs y las muestras de Mx en la mayor\u00eda de CaP (genes \u00a0AGR2<\/em>,\u00a0AKR1C3<\/em>,\u00a0AR<\/em>,\u00a0CDH1<\/em>,\u00a0FOLH1<\/em>,\u00a0HER2<\/em>,\u00a0KRT19<\/em>,\u00a0MDK<\/em>\u00a0y\u00a0SPINK1<\/em>) y esa correlaci\u00f3n significativa en el patr\u00f3n de expresi\u00f3n g\u00e9nica obtenida a partir de las CTCs sirve para conocer el fenotipo metast\u00e1sico y mejorar la selecci\u00f3n del tratamiento28<\/sup>. La p\u00e9rdida de PTEN se identifica m\u00e1s en Mx que en tumor primario y no cambia en la progresi\u00f3n de estado hormonosensible a CPRC, por lo que debe desarrollarse precozmente y debe tenerse en cuenta para valorar la secuencia de tratamientos.<\/p>\n

Uno de los problemas de la enumeraci\u00f3n de CTCs es la baja sensibilidad en su detecci\u00f3n encontrada en EC como el SWOG0925 donde en el estudio basal se encontraban CTCs en menos de la mitad de pacientes. Los microRNAs son RNAs cortos de 22 nucle\u00f3tidos que regulan la expresi\u00f3n de genes, que probablemente provienen de las CTCs y cuya detecci\u00f3n aporta informaci\u00f3n complementaria sobre expresi\u00f3n de genes, siendo su detecci\u00f3n m\u00e1s sensible y sencilla. La determinaci\u00f3n basal de niveles de microRNAs en plasma, como el miR-141, el miR-200a y el miR-375 se correlacionan con el contaje basal de CTCs en mHSPC y\u00a0 en concreto el miR-375 est\u00e1 adem\u00e1s asociado con la respuesta por PSA a los 7 meses de tratamiento (<<\/u>0.2 versus>0.2), que a su vez se correlaciona con OS29<\/sup>. Parece que el mecanismo de acci\u00f3n de miR-375 ser\u00eda la represi\u00f3n del supresor tumoral\u00a0 CBX730<\/sup>. Su determinaci\u00f3n basal en mHSPC antes del inicio de ADT aportar\u00eda valiosa informaci\u00f3n pron\u00f3stica en OS. La expresi\u00f3n de miR-29b y miR-30c se correlaciona con\u00a0 Mx linf\u00e1ticas y \u00f3seas y con el Gleason31<\/sup>. Los niveles de Dickkopf-1 (DKK-1), que inhibe los osteoblastos contribuyendo a la progresi\u00f3n tumoral, se correlacionan con PSA en pacientes M1 y son significativamente superiores en c\u00e1nceres hormonosensibles respecto a los CPRC32<\/sup>.<\/p>\n

Tambi\u00e9n se ha demostrado in vitro e in vivo la disminuci\u00f3n de la expresi\u00f3n de miR-133a-3p en el CaP, particularmente en M1b. Su baja expresi\u00f3n se correlaciona estad\u00edsticamente con Mx precoz y menor SLM, pudiendo ser \u00fatil como biomarcador de M1b33<\/sup>. El factor de crecimiento de tejido conjuntivo (CTGF) que promueve la M1b al disregular la diferenciaci\u00f3n de los osteoclastos,\u00a0 presenta niveles 1.9 veces superiores en c\u00e9lulas de CaP con alta carga M1b respecto a tumores con baja carga34<\/sup>.<\/p>\n

Comparado con otros c\u00e1nceres como ri\u00f1\u00f3n, mama o vejiga, una relaci\u00f3n neutr\u00f3filos\/linfocitos mayor, predice peor resultado en mCPRC para respuesta por PSA y por criterios RECIST y seg\u00fan Lorente et al, para OS. Su valor predictivo se encontr\u00f3 a pesar del uso de prednisona en CPRC. Adem\u00e1s, se relaciona con disminuci\u00f3n de la respuesta inmune antitumoral y con mayor riesgo cardiovascular.<\/p>\n

Francini et al.35<\/sup> en su an\u00e1lisis multivariante encontraron que ECOG, PS y Gleason no resultaban factores pron\u00f3sticos independientes. Sin embargo si son factores pron\u00f3sticos m\u00e1s potentes, el tiempo de presentaci\u00f3n de Mx, diferenciando de novo (DN) versus Mx tras previo tratamiento local con intenci\u00f3n curativa (PLT), y el volumen de enfermedad metast\u00e1sica, alto (HV) o bajo (LV) seg\u00fan la definici\u00f3n del EC CHAARTED24<\/sup>, al ser variables cl\u00ednicas que representan con m\u00e1s precisi\u00f3n el comportamiento biol\u00f3gico de la enfermedad. Por ello, bas\u00e1ndose en estos dos factores pron\u00f3sticos independientes, han propuesto un modelo de clasificaci\u00f3n pron\u00f3stica en tres categor\u00edas. Buen pron\u00f3stico (PLT y LV), intermedio (PLT y HV o DN y LV) y mal pron\u00f3stico (DN y HV). Este \u00faltimo grupo tiene un riesgo m\u00e1s de dos veces superior de desarrollar CPRC (HR:2.09) o muerte (HR:2.48), con menos de la mitad de tiempo de supervivencia (43.2 versus 92.4 meses) y de tiempo a CPRC (12.2 versus 25.6 meses), comport\u00e1ndose como una entidad biol\u00f3gica diferente con menor dependencia de andr\u00f3genos y fenotipo m\u00e1s agresivo. Esto coincide con que los pacientes con DN Mx tienen con frecuencia dos veces mayor un Gleason><\/u> 8 (72% versus 34%) respecto a PLT Mx. Este grupo de mal pron\u00f3stico DN y HV es el \u00fanico que se beneficiar\u00eda de un r\u00e9gimen terap\u00e9utico m\u00e1s agresivo quimiohormonal. No hay beneficio de la QT en PLT y LV que tendr\u00e1n una respuesta prolongada a ADT36<\/sup>,37<\/sup>. El grupo de pron\u00f3stico intermedio es el que requiere de biomarcadores precisos para identificar quien se beneficia de los diferentes tratamientos. As\u00ed, los datos de LATITUDE para DN y caracter\u00edsticas de mal pron\u00f3stico y de STAMPEDE con un 94% de pacientes DN metast\u00e1sicos, avalan la adicci\u00f3n de AA con HR de 0.62 y 0.61 para OS respectivamente. Por otro lado, la presencia de dolor relacionado con c\u00e1ncer al inicio de ADT en mHSPC es\u00a0 factor predictivo significativo de menor supervivencia (HR:1.4) y de menor tiempo a CPRC (HR:1.3) 35<\/sup>.<\/p>\n

Fundamentos para el tratamiento en mHSPC:<\/u><\/p>\n

Entre aquellos pacientes con CaP de alto riesgo que tras la prostatectom\u00eda radical (PR) reciben 2 a\u00f1os de ADT, el 86% viven a 10 a\u00f1os y de los que fallecen el 80% lo hacen por otras causas, indicando que ADT mejora las tasas de curaci\u00f3n.<\/p>\n

El tiempo medio hasta CPRC en los estudios retrospectivos es de 13.1 meses si hay Mx radiol\u00f3gicas al inicio de ADT y 19.3 meses si no las hay. En una revisi\u00f3n sistem\u00e1tica de 12 estudios, un 10-20% de los pacientes metast\u00e1sicos desarrollan CPRC dentro de los siguientes 5 a\u00f1os38<\/sup>.<\/p>\n

En los metast\u00e1sicos de novo en el estudio STAMPEDE la media de supervivencia libre de fallo (FFS) era de 11 meses, con un 29% a los 2 a\u00f1os, aunque la media de OS fue de 42 meses con un porcentaje de 72% a los 2 a\u00f1os. El hecho de que la media de OS sea de al menos 4 veces la media de FFS implica que la fase mCPRC supone la mayor parte del tiempo de supervivencia a pesar de ser una fase terminal. Adem\u00e1s, el tiempo medio para empezar una segunda l\u00ednea terap\u00e9utica fue de 15.4 meses por lo que se pierde un tiempo significativo esperando la transici\u00f3n a mCPRC.<\/p>\n

La media de supervivencia en los estudios SWOG tambi\u00e9n ha pasado de 32 meses en los m\u00e1s antiguos a 42 en los \u00faltimos, siendo similar a la observada en STAMPEDE. Inicialmente se aprob\u00f3 D en mCPRC gracias a TAX-327 y SWOG99-16 a pesar de escaso beneficio en OS. Posteriormente se aprob\u00f3 en mHSPC junto a ADT bas\u00e1ndose en que hay cierto grado de resistencia a ADT ya en el momento del diagn\u00f3stico y que adem\u00e1s es proporcional a la carga tumoral. La QT erradicar\u00e1 la subpoblaci\u00f3n hormonorresistente para prolongar el tiempo hasta CPRC. Zhu39<\/sup> demostr\u00f3 como los taxanos bloqueaban la localizaci\u00f3n nuclear de AR mediada por microt\u00fabulos, inducida por andr\u00f3genos, bloqueando la se\u00f1alizaci\u00f3n del receptor. Adem\u00e1s, la oportunidad de usar esta actividad sin\u00e9rgica de los taxanos con ADT es mayor precozmente porque un porcentaje de pacientes ya ser\u00e1n fr\u00e1giles en el momento de CPRC. En el metaan\u00e1lisis de Kassen40<\/sup> se apreci\u00f3 que la magnitud del beneficio observado para el tratamiento con D en primera l\u00ednea es superior a la observada en \u00a0CPRC, siendo el incremento medio de OS de 10 a 13 meses, frente a los 3.4 meses en el EC TAX-327. Esto remarca la ventaja en el curso de la enfermedad de aportar un m\u00e1ximo control con el tratamiento del tumor lo m\u00e1s precozmente posible, por la mayor respuesta antitumoral mediada inmunol\u00f3gicamente. Un estudio retrospectivo ha mostrado que un retraso superior a 50 d\u00edas entre el diagn\u00f3stico y el inicio de D se asocia con menor PFS y OS41<\/sup>. Igualmente el retraso en la adicci\u00f3n de AA al ADT se asocia a menor eficacia42<\/sup>.<\/p>\n

Tratamiento local en mHSPC y perspectivas en c\u00e1ncer oligometast\u00e1sico:<\/u><\/p>\n

Hay m\u00faltiples argumentos a favor del tratamiento local. Los pacientes sometidos a PR con linfadenectom\u00eda que presentan pN1, alcanzan CSS a 10 a\u00f1os del 70-85% gracias a la utilizaci\u00f3n de radioterapia (RT) y ADT, lo que supone un significativo menor riesgo de mortalidad sumando los tres tratamientos. La mortalidad es mayor en pacientes con ><\/u>3 ganglios sobre todo si no se realiza RT. Los datos de OS a 10 a\u00f1os en EC en pacientes sin M1b ni viscerales, son del 65% para PR+ADT frente a 45% con s\u00f3lo cirug\u00eda o 30% con s\u00f3lo ADT.<\/p>\n

En estudios de casos y controles en M1b con <<\/u>3 M1b, la PR con linfadenectom\u00eda y ADT frente a ADT s\u00f3la, muestra mayor CSS, PFS y tiempo hasta CPRC. Actualmente hay dos EC fase II en marcha para evaluar PR versus otro tratamiento local y PR+ADT en metast\u00e1sicos de novo.<\/p>\n

El clon neopl\u00e1sico letal proviene de las Mx, no del tumor primario. Se cree que existen distintos procesos reguladores entre oligometast\u00e1sico y polimetast\u00e1sico por lo que se comportar\u00edan como distintas entidades patol\u00f3gicas, con la percepci\u00f3n de que el oligometast\u00e1sico tendr\u00e1 un desarrollo m\u00e1s favorable al ser biol\u00f3gicamente menos agresivo. As\u00ed, el c\u00e1ncer oligomet\u00e1st\u00e1sico a diferencia que el de alto volumen metast\u00e1sico tiende a progresar localmente. El tratamiento local en el paciente oligometast\u00e1sico evitar\u00eda futuros tratamientos paliativos locales y retrasar\u00eda el uso de ADT y sus efectos adversos (EA), al igual que a\u00f1adir tratamiento local para las Mx al tratamiento hormonal, podr\u00eda retrasar la QT y mejorar la OS. Para demostrarlo se requieren EC partiendo de una definici\u00f3n consensuada que no se alcanz\u00f3 en la conferencia de consenso entre los expertos en 2017 donde el 66% definir\u00eda oligometast\u00e1sico con <<\/u>3 Mx y el 61%, limitadas a hueso y\/o ganglios.<\/p>\n

La teor\u00eda del nicho metast\u00e1sico en la m\u00e9dula \u00f3sea sensibilizar\u00eda a \u00e9sta como target para la fijaci\u00f3n de las CTCs. La formaci\u00f3n de Mx en la m\u00e9dula \u00f3sea por estas CTCs s\u00f3lo ocurr\u00eda en presencia del tumor primario, siendo imperceptible el riesgo si el tumor primario est\u00e1 ausente. La teor\u00eda de autosiembra de tumores indica que las CTCs pueden colonizar su propio lugar de origen de dep\u00f3sito metast\u00e1sico, de forma que el tumor primario podr\u00eda actuar como lugar de autosiembra para dichas c\u00e9lulas, prepar\u00e1ndolas para nuevos dep\u00f3sitos. As\u00ed, el tratamiento local del tumor primario y si es posible de las Mx, inhibir\u00eda el desarrollo de nuevas Mx al modificarse el micromedioambiente tumoral.<\/p>\n

Otro aval del tratamiento local en oligometast\u00e1sico es el hecho de que cuando hay ganglios positivos, la evoluci\u00f3n es mejor con RT+ADT que con ADT solo. Aunque no hab\u00eda EC comparando en metast\u00e1sicos ADT+RT versus ADT si se ha demostrado disminuci\u00f3n de mortalidad c\u00e1ncer espec\u00edfica (CSM) en c\u00e1ncer localmente avanzado y de alto riesgo. Datos del National Cancer Database indican en pacientes metast\u00e1sicos de novo un aumento de OS a 5 a\u00f1os (49% versus 33%) para RT+ADT, basado en que un control agresivo local evita futuras Mx.<\/p>\n

Hay datos retrospectivos SEER con mejora significativa de OS a favor de RT local+ADT versus ADT sola (HR:0.62). Adem\u00e1s, los pacientes sometidos a PR ten\u00edan un 62% de reducci\u00f3n de riesgo CSM comparado con los controles, produci\u00e9ndose beneficio en todos los estadios metast\u00e1sicos. Igualmente, datos retrospectivos del registro Munich con mejor\u00eda significativa en OS a 5 a\u00f1os (55% versus 21%) a favor de cirug\u00eda local. Sin embargo, en estudios retrospectivos hay sesgos de selecci\u00f3n con pacientes m\u00e1s j\u00f3venes,\u00a0 con menor comorbilidad y menor carga tumoral y Gleason como confirma la revisi\u00f3n de pacientes del National Cancer Database43<\/sup>. En un an\u00e1lisis multivariante de la SEER database44<\/sup>\u00a0 aparece beneficio significativo para tratamiento del tumor local en M1a, mientras que en M1b solo se ve beneficio en CSM cuando el PSA basal es >60ng\/ml y ning\u00fan beneficio en M1c independientemente del PSA basal45<\/sup>. Tampoco hubo beneficio en otro estudio prospectivo de casos y controles con PR en pacientes con M1b de bajo volumen46<\/sup>.<\/p>\n

El EC HORRAD47<\/sup> ha demostrado que a\u00f1adir RT al ADT en M1b de inicio no mejora la OS frente a s\u00f3lo tratar con ADT incluso independientemente de utilizar como punto de corte un PSA de 60ng\/ml, por lo que no se recomienda el tratamiento del tumor primario en M1b. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la dosis de RT usada fue de 70Gy, inferior a la recomendada actualmente y que la t\u00e9cnica de imagen utilizada fue la GO. Empleando las nuevas t\u00e9cnicas de imagen que detectan m\u00e1s precozmente las Mx se requerir\u00edan nuevos EC para evaluar el impacto de a\u00f1adir tratamiento local en oligometast\u00e1sicos.<\/p>\n

Respecto a SBRT como tratamiento local de las Mx, parece actuar con diferente mecanismo que el efecto citot\u00f3xico local de EBRT, induciendo respuesta inmune adem\u00e1s de evitar radiaci\u00f3n al tejido circundante. Permite buen control a 2 a\u00f1os y puede reutilizarse para Mx metacr\u00f3nicas. En estudios observacionales prospectivos48<\/sup>, la RT esterotaxica guiada por imagen (IG-SBRT) act\u00faa da\u00f1ando el DNA y produciendo muerte celular, adem\u00e1s de da\u00f1o endotelial y oclusi\u00f3n vascular, con control local de las Mx del 97.4% a 24 meses y claros beneficios cl\u00ednicos sobre el dolor, la necesidad de analg\u00e9sicos y la mejor\u00eda de QoL.<\/p>\n

Fossati et al.49<\/sup> evaluaron el beneficio del tratamiento local en metast\u00e1sicos de novo en funci\u00f3n del riesgo de CSM calculado con un modelo predictivo a partir de la edad al diagn\u00f3stico, PSA, Gleason y TNM, de modo que observan beneficio en supervivencia a 3 a\u00f1os \u00fanicamente cuando el riesgo de CSM es <40%. Por encima de 50% de riesgo no hab\u00eda beneficio en supervivencia. Respecto al tipo de tratamiento local, tanto la PR como la RT se asocian con menos CSM, si bien con propensity score-matched, la PR tiene menor CSM que la RT50<\/sup>.<\/p>\n

Evaluaci\u00f3n comparativa de evidencias en el tratamiento de mHSPC con Acetato de Abiraterona (AA) versus Docetaxel (D):<\/u><\/p>\n

La NCCN recomienda en mHSPC tratamiento quimiohormonal a todo var\u00f3n fit para recibirlo independientemente del volumen tumoral51<\/sup>. Actualmente se utiliza el r\u00e9gimen D+ADT en un 65% en alto volumen y en un 35% en bajo volumen6<\/sup>. La utilizaci\u00f3n de D en mHSPC con factores de mal pron\u00f3stico, ataca los clones tumorales independientes del AR, lo cual favorece la eficacia de AA o Enzalutamida (ENZ) como tratamiento de primera l\u00ednea en la fase mCPRC, como demuestra el estudio de Francini et al.52<\/sup>. Adem\u00e1s, con D el tiempo hasta el inicio de AA o ENZ tiende a ser m\u00e1s prolongado que con el uso de ADT s\u00f3lo, aunque sin diferencias estad\u00edsticamente significativas.<\/p>\n

La tolerancia de D en mHSPC es mejor que en mCPRC, ya que cuando los pacientes comienzan ADT presentan mejor\u00eda con disminuci\u00f3n del dolor, ganancia de peso y beneficio en QoL, siendo este periodo una buena oportunidad para maximizar el beneficio de las dosis plenas de D, siendo m\u00e1s probable que el paciente complete la quimioterapia. Sin embargo, en mCPRC la QT puede no ser tolerable o requerir reducciones de dosis.<\/p>\n

En STAMPEDE se us\u00f3 D con prednisolona y en el brazo ADT se permit\u00eda agonista LHRH, antagonista LHRH, antiandr\u00f3geno u orquiectom\u00eda. Demostr\u00f3 retraso hasta el primer evento esquel\u00e9tico. Los 9 ciclos de D utilizados en GETUG-AFU-15 fueron peor tolerados y s\u00f3lo un 48% completaron tratamiento frente al 72-74% en CHAARTED o STAMPEDE. La randomizaci\u00f3n tras el inicio de ADT tambi\u00e9n fue diferente en los tres EC de D, de modo que en GETUG el 47% se realizaba a los 15 d\u00edas de inicio de ADT con una ventana de 8 semanas, en CHAARTED la ventana era de 16 semanas y en STAMPEDE de 12 semanas6<\/sup>. Tras el inicio de la castraci\u00f3n hay un periodo transitorio de duraci\u00f3n no conocida en el que est\u00e1 incrementado el aclaramiento hep\u00e1tico de D y esto pudo afectar al resultado en GETUG53<\/sup>. El \u00fanico de los tres EC que estratific\u00f3 por volumen metast\u00e1sico fue CHAARTED y demostr\u00f3 aumento de supervivencia s\u00f3lo en alta carga tumoral. El mal resultado de GETUG pudo deberse a que el 52% eran de baja carga tumoral. Los pacientes con 4 o menos Mx tienen mejor PFS y OS que los que tienen ><\/u>5 Mx (HR:2).<\/p>\n

Los datos de CHAARTED que son los m\u00e1s relevantes en QT por su tama\u00f1o muestral, deber\u00edan aclarar el disbalance de terapia con AA o ENZ a la progresi\u00f3n ya que hay una diferencia de 39% entre los pacientes del brazo de D (98% de rescates con antiandr\u00f3genos de segunda generaci\u00f3n) y los del brazo de s\u00f3lo ADT (s\u00f3lo un 59%). Entre 2013 y 2014 se duplicaron las progresiones cl\u00ednico radiol\u00f3gicas pero s\u00f3lo un 15% recibieron rescate con AA o ENZ54<\/sup>. En STAMPEDE en el brazo de D hubo m\u00e1s del 50% de EA grado 3-5, con 12% de neutropenia, 15% de neutropenia febril y mortalidad de 1.3%. No se comunicaron resultados por subgrupos de carga metast\u00e1sica, por lo que actualmente no hay ning\u00fan estudio que haya demostrado beneficio en supervivencia con D en pacientes metast\u00e1sicos con baja carga tumoral. Adem\u00e1s, inclu\u00edan pacientes en una situaci\u00f3n cl\u00ednica favorable ya que el 80% ten\u00edan PS 0 y s\u00f3lo un 16% ten\u00edan dolor, a pesar de lo cual el 30% no consiguieron recibir los 6 ciclos fundamentalmente por EA. Un 10% de pacientes rechazaron recibir QT. Debemos contar con predictores de respuesta para valorar la indicaci\u00f3n de QT. Un posible perfil ser\u00edan los pacientes con baja respuesta a ADT, que asuman la toxicidad de la QT y con condiciones f\u00edsicas adecuadas para recibirla54<\/sup>. La reducci\u00f3n del riesgo de muerte del 38% con AA supone un 14% de incremento de OS a 3 a\u00f1os. AA es m\u00e1s aplicable en la vida real ya que hasta un 62% de pacientes con mHSPC no son aptos para recibir QT55<\/sup>. Incluso comparativamente los pacientes que reciben AA son m\u00e1s a\u00f1osos.<\/p>\n

La falta de estandarizaci\u00f3n planificada en el tratamiento de rescate tras fallo de primera l\u00ednea en mHSPC en los EC es crucial para utilizar la OS como criterio primario comparativo56<\/sup>. Adem\u00e1s, los pacientes valoran m\u00e1s la QoL en su supervivencia y por tanto PFS, y en esto, al igual que en FFS si hay evidencia comparativa a favor de AA. El 55% de reducci\u00f3n en riesgo de progresi\u00f3n cl\u00ednica o radiol\u00f3gica implica un 28% de mejor\u00eda absoluta a 3 a\u00f1os. El tama\u00f1o del beneficio si puede cambiar con la edad del paciente.<\/p>\n

AA es menos t\u00f3xica y de m\u00e1s f\u00e1cil administraci\u00f3n oral. En COU-AA-302 en mCPRC con AA solamente un 7% precisan reducci\u00f3n de dosis y un 7% discontin\u00faan el tratamiento por EA. No hubo muertes relacionadas con el tratamiento22<\/sup>. En GETUG-AFU-15 se recomend\u00f3 el uso de factor estimulante de colonias de granulocitos para contrarrestar la toxicidad de D, medida que por otro lado no se encuentra financiada en muchos pa\u00edses. En an\u00e1lisis post-hoc de COU-AA-301 y 302, la eficacia de AA se observaba independientemente de la duraci\u00f3n de la ADT previa, lo cual fortalece m\u00e1s la importancia de utilizar precozmente AA en el curso cl\u00ednico de mCPRC22<\/sup>.<\/p>\n

AA ha demostrado un aumento del tiempo hasta el uso de opi\u00e1ceos (HR:0.72), confirmando su eficacia en el paciente asintom\u00e1tico para preservar su QoL. AA tiene m\u00e1s beneficio en FFS, definida fundamentalmente como progresi\u00f3n de PSA, siendo del 69% frente a D con 39% y en todos los subgrupos57<\/sup>, si bien esto puede deberse al mayor efecto de AA sobre la transcripci\u00f3n de PSA respecto al menor efecto de D en su producci\u00f3n.<\/p>\n

En evaluaciones de QoL, LATITUDE refleja ventajas para el uso de AA con un 37% de reducci\u00f3n de riesgo para la peor progresi\u00f3n del dolor, una disminuci\u00f3n del 33% de progresi\u00f3n de interferencia por dolor, descenso del 33% del riesgo de progresi\u00f3n de fatiga con reducci\u00f3n del 41% del riesgo de progresi\u00f3n de interferencia por fatiga. Globalmente disminuye un 15% el riesgo de reducci\u00f3n de la QoL relacionada con la salud con mejoras significativas del puntaje EurQoL. Para D se ha descrito una reducci\u00f3n de la puntuaci\u00f3n FACT-P a los 3 meses que se recupera a los 12 meses, por lo que el impacto negativo inicial en QoL no es duradero. Conclusiones similares se alcanzan con el cuestionario C30 en GETUG-AFU-15.<\/p>\n

D mejora OS 10,4 meses frente a ADT s\u00f3lo pero no en dos subgrupos: baja carga metast\u00e1sica y aquellos que hab\u00edan recibido tratamiento local para el tumor primario.<\/p>\n

AA es m\u00e1s cara por ahora pero no por a\u00f1os de vida ajustados por calidad, debido a la mayor proporci\u00f3n de tiempo ganado en el estado previo a la progresi\u00f3n58<\/sup>. El coste de los seis ciclos de D equivale al tratamiento de 3-4 meses de AA. A tener en cuenta ya que AA debe mantenerse hasta la progresi\u00f3n cl\u00ednica o radiol\u00f3gica. Sin embargo, precisamente la significativa mayor duraci\u00f3n del tratamiento con AA frente a D, con medias de 24 meses en STAMPEDE y LATITUDE,\u00a0 es lo que puede contribuir a su ventaja en PFS40<\/sup>. Por otro lado, hay diferente pol\u00edtica de financiaci\u00f3n para AA y D en diferentes pa\u00edses. A la hora de evaluar los costes no debe s\u00f3lo tenerse en cuenta el criterio de reducci\u00f3n de eventos relacionados con el esqueleto (EREs) como ocurre en STAMPED54<\/sup>. Dos recientes estudios utilizando AA con comida, han mostrado que el uso de dosis mucho m\u00e1s bajas, de 250mg al d\u00eda, puede ser tan efectiva como la dosis est\u00e1ndar de 1000 mg\/d\u00eda, lo cual supondr\u00eda una gran reducci\u00f3n del coste, si bien estas observaciones deben ser validadas en futuros estudios59<\/sup>,<\/sup>60<\/sup>.<\/p>\n

Una de las cr\u00edticas a D es que, si es realmente efectivo en mHSPC, parece sorprendente que el programa m\u00e1s intenso utilizado en GETUG-AFU-15 de nueve ciclos, no sea m\u00e1s efectivo que el de seis ciclos utilizado en CHAARTED.<\/p>\n

En el estudio LATITUDE para metast\u00e1sicos de alto riesgo, el 98% eran Gleason ><\/u> 8 y con 3 o m\u00e1s M1b tanto en el grupo de AA como en grupo control, demostrando una disminuci\u00f3n del riesgo de muerte del 38% con la utilizaci\u00f3n de AA + 5mg de prednisona confirmando el beneficio de inhibir la bios\u00edntesis de andr\u00f3genos extragonadales. Adem\u00e1s, el beneficio se demostr\u00f3 en todos los subgrupos incluido ECOG 0 o 1-2, Mx viscerales, >10 M1b, Gleason mayor o menor de 8 y pacientes de las distintas regiones del mundo. As\u00ed mismo ha demostrado disminuir el riesgo de progresi\u00f3n radiol\u00f3gica un 53% y beneficio en todos los endpoints secundarios: reducci\u00f3n del 30% de progresi\u00f3n del dolor, reducci\u00f3n del 70% de progresi\u00f3n por PSA con demostrado beneficio psicol\u00f3gico para el paciente, retraso hasta el primer evento esquel\u00e9tico sintom\u00e1tico y hasta el requerimiento de QT con reducci\u00f3n del 58% de segundos tratamientos. Los principales EA fueron un 3% de alteraciones cardiol\u00f3gicas grado 3, 0.8% grado 4 y un 20% de HTA grado 3 (0% grado 4)1<\/sup>. Faltan datos de caracterizaci\u00f3n molecular por lo que se necesitan biomarcadores (CTC y microRNA) y EC comparativos entre las dos alternativas. Debemos actualmente manejarnos por criterios cl\u00ednicos que deben tambi\u00e9n ser tenidos en cuenta en la estratificaci\u00f3n de futuros EC. Entre ellos est\u00e1n: edad, PSA-DT, ECOG, nadir en fase ADT, localizaci\u00f3n de las Mx, alto o bajo volumen tumoral metast\u00e1sico, oligometast\u00e1sicos. Como ejemplo a tener en cuenta en nuestra decisi\u00f3n de tratamiento, el tiempo medio de PFS es de 19 meses en alto volumen metast\u00e1sico y de 48 meses en bajo volumen. As\u00ed por ejemplo, no se recomienda D en hombres sin alta carga tumoral metast\u00e1sica (HR 1.02 para enfermedad de bajo volumen). Sin embargo, en mHSPC no hay estudios en contra que cuestionen la utilizaci\u00f3n de AA en poblaciones espec\u00edficas, ni suban\u00e1lisis que sugieran que algunos hombres espec\u00edficamente no deban recibirlo. Una evaluaci\u00f3n m\u00e1s cuantitativa y automatizada de la carga metast\u00e1sica sobre todo a nivel \u00f3seo con las nuevas t\u00e9cnicas de imagen permitir\u00e1 evaluar mejor la correlaci\u00f3n con las respuestas a los diferentes tratamientos.<\/p>\n

Si se eval\u00faa la eficacia de los dos tratamientos no por separado sino en metaan\u00e1lisis, AA sale favorecida. Aunque a\u00fan no tenemos ensayos cl\u00ednicos comparativos directos, el metaan\u00e1lisis de Wallis61<\/sup> con comparaci\u00f3n indirecta con metodolog\u00eda bayesiana, a pesar de no demostrar diferencias significativas en OS, muestra una eficacia ligeramente superior en PFS para AA. La raz\u00f3n de riesgo para EREs tambi\u00e9n resulta ligeramente a favor de AA. La comparaci\u00f3n directa en STAMPEDE tambi\u00e9n muestra mejor FFS para AA, aunque basado \u00fanicamente en reca\u00eddas por PSA, pero nuevamente sin claras diferencias en OS. LATITUDE arroja una supervivencia libre de progresi\u00f3n radiol\u00f3gica (rPFS) de 33 versus 14.8 meses para AA. STAMPEDE brazo G ofrece un aumento de FFS a 3 a\u00f1os con HR: 0.29 para AA. Ambos estudios se\u00f1alar\u00edan a AA como el nuevo est\u00e1ndar de tratamiento en mHSPC independientemente del volumen tumoral metast\u00e1sico.<\/p>\n

Los EC LATITUDE y STAMPEDE y el reciente metaan\u00e1lisis de Rydzewska et al.62<\/sup> demuestran una reducci\u00f3n del riesgo de progresi\u00f3n de enfermedad o muerte con A en pacientes mHSPC. Tres EC (CHAARTED, GETUG-AFU 15 y STAMPEDE) demuestran beneficio en progresi\u00f3n de la enfermedad y muerte para D. Por ello actualmente las gu\u00edas recomiendan AA o D como alternativas de primera l\u00ednea en mHSPC. Dos comparaciones indirectas concluyen alta probabilidad de que AA sea la opci\u00f3n preferible63<\/sup>,<\/sup>61<\/sup>, aunque la comparaci\u00f3n no incluye la evidencia de STAMPEDE de comparaci\u00f3n directa respecto a supervivencia ni compara los efectos en QoL de ambos reg\u00edmenes.<\/p>\n

El metaan\u00e1lisis de Feyerabend et al.64<\/sup> que abarca 24 estudios, incluyendo 3 EC (CHAARTED, GETUG-AFU15 y LATITUDE) con evidencia directa o indirecta para poblaci\u00f3n con enfermedad de alto riesgo (HRD) y enfermedad de alto volumen (HVD), compara OS y rPFS en t\u00e9rminos de HR y de probabilidad Bayesiana de ser el mejor tratamiento. Aunque STAMPEDE es el EC m\u00e1s largo de pacientes con mHSPC y es el \u00fanico que proporciona evidencia directa de eficacia comparativa, no diferencia por subgrupos de carga tumoral. Todos los pacientes de LATITUDE ten\u00edan HRD, pero el metaan\u00e1lisis adem\u00e1s analiza la subpoblaci\u00f3n con HRD y HVD para evitar el impacto de las diferencias con la poblaci\u00f3n de los EC, aunque en este sentido el reciente estudio de Buelens et al.65<\/sup> concluye que hay una excelente concordancia entre los HVD y HRD en t\u00e9rminos de agrupaci\u00f3n de pacientes y pron\u00f3stico. Los resultados en OS indican un 8% de reducci\u00f3n relativa en mortalidad para los pacientes con nuevo diagn\u00f3stico HRD tratados con AA en LATITUDE comparado con pacientes de nuevo diagn\u00f3stico HVD tratados con D, siendo la HR:0.92, con una probabilidad Bayesiana para AA de ser el mejor tratamiento de 71.8%. Estos datos son a\u00fan mejores comparando la subpoblaci\u00f3n de LATITUDE con nuevo diagn\u00f3stico HRD y HVD con HR:0.85 y probabilidad Bayesiana para AA de ser el mejor tratamiento del 86.7%. La ventaja tambi\u00e9n se demuestra para rPFS para pacientes de nuevo diagn\u00f3stico HRD para AA con un 24% de reducci\u00f3n del riesgo de progresi\u00f3n radiol\u00f3gica o muerte comparado con D con HR:0.76 y probabilidad Bayesiana para AA del 92.9% de ser el mejor tratamiento, igualmente mejorando los datos si se compara con la subpoblaci\u00f3n de LATITUDE de nuevo diagn\u00f3stico HRD y HVD con HR:0.71 y probabilidad Bayesiana de mejor tratamiento del 96.8% para AA. En QoL hay mejor\u00eda significativa en BPI para AA respecto a D a los 3, 6, 9 y 12 meses con probabilidad Bayesiana de mejor tratamiento para AA entre el 88 y 100% y para FACT-P de entre 92.3 y 97% en los distintos puntos de corte en el tiempo comentados, siendo estos resultados consistentes para BPI y FACT-P cuando comparamos con poblaci\u00f3n LATITUDE de nuevo diagn\u00f3stico HRD y HVD. Son resultados que junto con los metaan\u00e1lisis de Wallis et al. y de Vale et al., refuerzan la evidencia de que AA es muy probablemente mejor tratamiento para estos pacientes. En el metaan\u00e1lisis de Kassem et al. La comparaci\u00f3n indirecta entre D y AA como primera l\u00ednea de tratamiento en mHSCP mostr\u00f3 inferioridad de D frente a AA en t\u00e9rminos de PFS con HR:1.65, sin diferencias estad\u00edsticamente significativas en cuanto a mortalidad. AA tambi\u00e9n present\u00f3 un perfil de eventos adversos m\u00e1s favorable con menor toxicidad hematol\u00f3gica, diarrea y alopecia,\u00a0 y una tendencia a mejor OS con menos mortalidad relacionada con el tratamiento40<\/sup>.<\/p>\n

La pregunta puede dejar de ser si usar uno u otro pasando a ser si utilizar la combinaci\u00f3n de ambos con ADT, algo que trata de aclarar el EC PEACE 1 bas\u00e1ndose en aprovechar un efecto sin\u00e9rgico dado su mecanismo de acci\u00f3n diferente y la baja resistencia cruzada. Si deber\u00eda valorarse la menor respuesta por PSA con D tras AA con una mayor probabilidad de desarrollar Mx pulmonares, pero no hep\u00e1ticas.<\/p>\n

Respecto a toxicidad, las comparaciones no son adecuadas al tratarse de poblaciones heterog\u00e9neas, pero AA con bajo riesgo de eventos cardiovasculares y hep\u00e1ticos, es mejor tolerado por v\u00eda oral que D con fiebre neutrop\u00e9nica, neuropat\u00eda y muertes relacionadas con el tratamiento. No hay diferencias significativas en toxicidad entre pacientes mHSPC y mCPRC en la utilizaci\u00f3n de AA. Los pacientes en los EC son habitualmente m\u00e1s j\u00f3venes y con menos comorbilidades y es preciso evaluar otras caracter\u00edsticas en la extrapolaci\u00f3n de los resultados de EC al mundo real, como la suma de comorbilidades, el apoyo social con el que cuenta el paciente o su accesibilidad a la atenci\u00f3n hospitalaria, a la hora de decidir los tratamientos. As\u00ed, la utilizaci\u00f3n de D en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica, ha mostrado un significativo mayor requerimiento de hospitalizaciones y de neutropenias febriles que los acontecidos en el contexto de EC. Los EC CHAARTED y STAMPEDE solo eligieron pacientes ECOG 0-1, mientras que LATITUDE permiti\u00f3 ECOG 0-2. Pacientes con dos o m\u00e1s condiciones cr\u00f3nicas m\u00faltiples (MMC) se excluyen en lo EC para evitar confusi\u00f3n en lo resultados, comprometiendo la confiabilidad y limitando las recomendaciones por parte de expertos, por lo que una reclamaci\u00f3n ser\u00eda que las Gu\u00edas de pr\u00e1ctica cl\u00ednica hagan recomendaciones aplicadas a pacientes con las MMC m\u00e1s habituales. La opini\u00f3n del paciente puede variar ya que, frente a la ventaja del tratamiento oral con AA, est\u00e1 la cronicidad del mismo con requerimiento de controles mensuales y que condiciona aumentos de peso y de la TA, frente a un tratamiento m\u00e1s agresivo, pero de duraci\u00f3n limitada con D.<\/p>\n

Futuras modificaciones en los reg\u00edmenes de tratamiento en mHSPC:<\/u><\/p>\n

El uso diario de dexametasona en vez de prednisona prequimioterapia en pacientes con CPRC duplica la respuesta por PSA y aumenta el tiempo a la progresi\u00f3n, aunque las respuestas por criterios RECIST son inferiores al 15% para ambos f\u00e1rmacos.<\/p>\n

Actualmente en STAMPEDE se est\u00e1n reclutando pacientes en el brazo con metformina. El fundamento es que los diab\u00e9ticos con metformina viven un 25% m\u00e1s que con insulina y la metformina puede contrarrestar la toxicidad a largo plazo del tratamiento hormonal ya que por ejemplo contrarresta el aumento de peso. Otra de las posibles modificaciones en el tratamiento futuro es el uso de PATCH o parches de estr\u00f3genos utilizados como forma de ADT en lugar del an\u00e1logo LHRH. Se fundamenta en que la desmineralizaci\u00f3n \u00f3sea y la perdida de energ\u00eda en los pacientes no se deber\u00edan a la disminuci\u00f3n de testosterona sino al agotamiento de estr\u00f3genos condicionado por los an\u00e1logos LHRH. Aportando estr\u00f3genos para suprimir la testosterona se limitar\u00eda el riesgo cardiovascular y la descalcificaci\u00f3n \u00f3sea.<\/p>\n

En estudios in vitro e in vivo se ha demostrado que la inhibici\u00f3n de la prote\u00edna asociada a la Mx 1(MTA1), provoca una reducci\u00f3n significativa de la expresi\u00f3n de catepsina B, una proteasa cr\u00edtica para la formaci\u00f3n de las M1b, provocando una reducci\u00f3n de la formaci\u00f3n de colonias, invasi\u00f3n y migraci\u00f3n de las c\u00e9lulas tumorales. La investigaci\u00f3n en el control de la se\u00f1alizaci\u00f3n de esta v\u00eda mejorar\u00e1 la prevenci\u00f3n del desarrollo de M1b66<\/sup>. La administraci\u00f3n de Agomir-133a-3p ha demostrado en investigaci\u00f3n ser \u00fatil contra la Mx \u00f3sea, mediante la inhibici\u00f3n de la se\u00f1alizaci\u00f3n PI3K\/AKT actuando sobre m\u00faltiples receptores de citokinas como EGFR, FGFR1, IGF1R y MET, por lo que miR-133a-3p no s\u00f3lo servir\u00eda como biomarcador de Mx sino como v\u00eda de tratamiento33<\/sup>. Los adipocitos de la m\u00e9dula \u00f3sea a trav\u00e9s de la liberaci\u00f3n de factores inflamatorios y adipocitinas, regulan el microambiente de la m\u00e9dula \u00f3sea de forma determinante administrando energ\u00eda a las c\u00e9lulas tumorales y fomentando su proliferaci\u00f3n y resistencia a la RT y QT. A trav\u00e9s de f\u00e1rmacos que inhiban la formaci\u00f3n y la funci\u00f3n pro-tumoral de los adipocitos en la m\u00e9dula \u00f3sea, se podr\u00e1 prevenir la Mx, ya que s\u00f3lo un porcentaje de las CTCs sobreviven y colonizan el hueso favorecidas por ese microambiente67<\/sup>. El miR-133b suprime la se\u00f1alizaci\u00f3n de TGF-\u03b2, inhibiendo la Mx \u00f3sea, por lo que su administraci\u00f3n para el tratamiento de esta condici\u00f3n estar\u00eda justificada68<\/sup>. La Ca2+<\/sup>\/CaM-dependent protein kinase 2 (CaMKK2), es un mediador cr\u00edtico en el crecimiento y migraci\u00f3n de c\u00e9lulas tumorales y tambi\u00e9n en la remodelaci\u00f3n \u00f3sea y la funci\u00f3n de los macr\u00f3fagos, por lo que su inhibici\u00f3n es un target terap\u00e9utico en el CaP metast\u00e1sico y en la prevenci\u00f3n de la p\u00e9rdida de masa \u00f3sea inducida por ADT69<\/sup>.<\/p>\n

Conclusi\u00f3n<\/u><\/p>\n

El manejo inicial del paciente con mHSPC a partir de un estadiaje mejorado por las nuevas t\u00e9cnicas de imagen diagn\u00f3sticas, debe estar fundamentado en el adecuado conocimiento de los factores predictores de supervivencia cl\u00ednico-anal\u00edticos y de los modelos pron\u00f3sticos con evidencia cient\u00edfica, en espera de la validaci\u00f3n cl\u00ednica y de la disponibilidad de mejores biomarcadores predictivos que permitan priorizar selectivamente las distintas opciones terap\u00e9uticas disponibles de forma individualizada incluyendo desde un posible tratamiento local en oligometast\u00e1sicos, la posible combinaci\u00f3n futura de antiandr\u00f3genos de segunda generaci\u00f3n con quimioterapia o la inhibici\u00f3n de mol\u00e9culas de v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n tumorales. Los metaan\u00e1lisis comparativos actuales arrojan una alta probabilidad para AA de ser el mejor tratamiento respecto a D en mHSPC independientemente del volumen metast\u00e1sico para OS, rPFS y QoL, con perfil de EA m\u00e1s favorable y mejor aplicabilidad a pacientes reales, destac\u00e1ndose como el nuevo est\u00e1ndar de tratamiento en espera de EC de comparaci\u00f3n directa.<\/p>\n

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