{"id":57065,"date":"2020-08-10T10:51:57","date_gmt":"2020-08-10T08:51:57","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=57065"},"modified":"2020-08-10T10:52:20","modified_gmt":"2020-08-10T08:52:20","slug":"miastenia-gravis","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/miastenia-gravis\/","title":{"rendered":"Miastenia gravis"},"content":{"rendered":"

Miastenia gravis<\/strong><\/p>\n

Autora principal: Dra. Dallana Fern\u00e1ndez Paniagua<\/p>\n

Vol. XV; n\u00ba 15; 777<\/p>\n

Myasthenia gravis<\/strong><\/p>\n

Fecha de recepci\u00f3n: 07\/07\/2020<\/p>\n

Fecha de aceptaci\u00f3n: 29\/07\/2020<\/p>\n

Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XV. N\u00famero 15 \u2013\u00a0 Primera quincena de Agosto de 2020 – P\u00e1gina inicial: Vol. XV; n\u00ba 15; 777<\/p>\n

Autores:<\/strong><\/p>\n

1<\/sup>Dra. Dallana Fern\u00e1ndez Paniagua<\/p>\n

Investigadora independiente, Alajuela, Costa Rica<\/p>\n

2<\/sup>Dra. Joselyn Vald\u00e9s Esquivel<\/p>\n

Investigadora independiente, Cartago, Costa Rica<\/p>\n

3<\/sup>Dra. Pamela Valverde Madriz<\/p>\n

Investigadora independiente, San Jos\u00e9, Costa Rica<\/p>\n

4<\/sup>Dra. Melany V\u00e1squez Sol\u00eds<\/p>\n

Investigadora independiente, San Jos\u00e9, Costa Rica<\/p>\n

5<\/sup>Dr. Marco Carballo Badilla<\/p>\n

Investigador independiente, San Jos\u00e9, Costa Rica<\/p>\n

1<\/sup>M\u00e9dico general, graduada de Universidad de Ciencias M\u00e9dicas (UCIMED), San Jos\u00e9, Costa Rica, m\u00e9dico investigadora independiente<\/p>\n

2<\/sup>M\u00e9dico general, graduada de Universidad de Ciencias M\u00e9dicas (UCIMED), San Jos\u00e9, Costa Rica, m\u00e9dico investigadora independiente<\/p>\n

3<\/sup>M\u00e9dico general, graduada de Universidad de Ciencias M\u00e9dicas (UCIMED), San Jos\u00e9, Costa Rica, m\u00e9dico investigadora independiente<\/p>\n

4<\/sup>M\u00e9dico general, graduada de Universidad de Ciencias M\u00e9dicas (UCIMED), Heredia, Costa Rica, m\u00e9dico investigadora independiente<\/p>\n

5<\/sup>M\u00e9dico general, graduado de Universidad de Costa Rica (UCR), San Jos\u00e9, Costa Rica, m\u00e9dico investigador independiente<\/p>\n

Resumen:<\/strong> La miastenia gravis es una enfermedad autoinmune mediada por autoanticuerpos y que afecta la uni\u00f3n neuromuscular. El bloqueo neuromuscular causa s\u00edntomas y signos cl\u00e1sicos como fatiga y debilidad muscular. Se clasifica seg\u00fan edad de inicio en neonatal transitoria, s\u00edndromes miast\u00e9nicos cong\u00e9nitos, juvenil y del adulto. Es com\u00fan la asociaci\u00f3n con otras enfermedades autoinmunes, principalmente patolog\u00eda tiroidea. El diagn\u00f3stico se basa en la sospecha cl\u00ednica de la debilidad muscular y se confirma mediante pruebas farmacol\u00f3gicas, inmunol\u00f3gicas y neurofisiol\u00f3gicas. El tratamiento pretende evitar los s\u00edntomas y eliminar la incapacidad funcional. Dentro de las opciones terap\u00e9uticas disponibles para miastenia gravis son inhibidores de acetilcolinesterasa, inmunosupresores, inmunomoduladores y la cirug\u00eda.<\/p>\n

Palabras clave:<\/strong> Miastenia gravis, autoinmunidad, acetilcolina, debilidad muscular, fatiga muscular.<\/p>\n

Abstract:<\/strong> Myasthenia gravis is an autoimmune disease mediated by autoantibodies that affected the neuromuscular junction. Neuromuscular blockage causes the classic symptoms and signs such as fatigue and muscle weakness. It is classified according to the age of onset in transient neonatal, myasthenic congenital syndrome, juvenile and adult. Association with other autoimmune diseases are common, mainly thyroid pathology. The diagnosis is based on the clinical suspicion of muscle weakness and is confirmed by pharmacological, immunological and neurophysiological tests. The goal of treatment is to avoids symptoms and eliminates functional disability. Some the therapeutic options available for myasthenia gravis are acetylcholinesterase inhibitors, immunosuppressants, immunomodulators, and surgery.<\/p>\n

Keywords:<\/strong> Myasthenia gravis, autoimmunity, acetylcholine, muscle weakness y muscle fatigue.<\/p>\n

INTRODUCCI\u00d3N<\/strong><\/p>\n

Miastenia gravis (MG) es una enfermedad autoinmune, que se debe a la producci\u00f3n de anticuerpos (AC) que se unen a los receptores de acetilcolina (RACh) o a mol\u00e9culas funcionalmente relacionadas en la membrana postsin\u00e1ptica, generando un bloqueo de la placa mioneural. Esta afectaci\u00f3n neuromuscular suele tener un curso fluctuante de fatigabilidad y debilidad muscular de predominio proximal, ya sea localizada o generalizada. La enfermedad casi siempre afecta los m\u00fasculos oculares, por lo que, es usual que los pacientes presenten diplop\u00eda y ptosis. Sin embargo, la debilidad muscular puede ser tan grave que logre afectar los m\u00fasculos de la respiraci\u00f3n como el diafragma, m\u00fasculos intercostales y los m\u00fasculos de la v\u00eda a\u00e9rea; en donde el paciente presente una crisis miast\u00e9nica, que requiera intubaci\u00f3n endotraqueal y ventilaci\u00f3n mec\u00e1nica asistida (VMA). Se han identificado factores ambientales que contribuyen al desarrollo y exacerbaci\u00f3n de la enfermedad; tales como f\u00e1rmacos y pat\u00f3genos. Asimismo, existe un componente hereditario y gen\u00e9tico en MG, lo permite a asociar otras entidades cl\u00ednicas autoinmunes como enfermedad de la tiroides, lupus eritematoso sist\u00e9mico, entre otros (1\u20133).<\/p>\n

Dependiendo de la edad de presentaci\u00f3n se puede clasificar en miastenia neonatal transitoria, MG juvenil y MG del adulto, el cual se subdivide en categor\u00edas seg\u00fan los anticuerpos, la patolog\u00eda t\u00edmica y la edad de inicio. El diagn\u00f3stico de MG se basa en la sospecha cl\u00ednica, por lo que se requiere de una adecuada historia cl\u00ednica y un exhaustivo examen neurol\u00f3gico. As\u00ed como de pruebas de anticuerpos positivas, pruebas neurofisiol\u00f3gicas y pruebas farmacol\u00f3gicas con edrofonio (1). Tambi\u00e9n puede ser necesario realizar estudios de im\u00e1genes. El prop\u00f3sito del tratamiento en la MG es llegar al estado de m\u00ednima manifestaci\u00f3n cl\u00ednica, por lo tanto, el manejo debe ser individualizado para cada paciente. Se requieren de medidas preventivas, tratamiento farmacol\u00f3gico sintom\u00e1tico, inmunoterapia, recambio plasm\u00e1tico terap\u00e9utico, inmunoglobulinas, e incluso manejo quir\u00fargico para lograr el objetivo (3). El motivo de esta revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica es exponer las generalidades de la Miastenia gravis, su clasificaci\u00f3n, diagn\u00f3stico, diagn\u00f3sticos diferenciales y opciones de tratamiento actuales y m\u00e1s utilizados, ya que es una enfermedad que genera un impacto real en la vida de quienes la padecen.<\/p>\n

METODOLOG\u00cdA<\/strong><\/p>\n

Para la realizaci\u00f3n de esta revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica, se realiz\u00f3 una b\u00fasqueda de art\u00edculos con los t\u00e9rminos: \u201cMiastenia gravis\u201d, \u201cManejo de Miastenia gravis\u201d, \u201cPruebas diagn\u00f3sticas en Miastenia gravis\u201d. Tanto en ingl\u00e9s como en espa\u00f1ol, se utiliz\u00f3 bases de datos tales como MedLine, PubMed, Ebsco; y buscadores en l\u00ednea como Google Acad\u00e9mico. Posteriormente se seleccionaron art\u00edculos con contenido general sobre la patolog\u00eda, y se excluyeron los de contenido espec\u00edfico molecular y gen\u00e9tico ya que la intenci\u00f3n de la revisi\u00f3n es indagar en conceptos b\u00e1sicos y tratamientos m\u00e1s utilizados con eficacia comprobada. Adem\u00e1s, se filtr\u00f3 la b\u00fasqueda con el fin de obtener art\u00edculos menores a cinco a\u00f1os de antig\u00fcedad. No se realizaron restricciones respecto al tipo de estudios.<\/p>\n

EPIDEMIOLOG\u00cdA<\/strong><\/p>\n

La MG se considera una enfermedad poco frecuente y representa la mayor\u00eda de enfermedades que afecta a la uni\u00f3n neuromuscular; con una incidencia anual de 8 a 10 casos por 1 mill\u00f3n de personas y una prevalencia de 150 a 250 casos por mill\u00f3n (1). Esta patolog\u00eda puede presentarse a cualquier edad, sin embargo se conocen dos picos de m\u00e1xima manifestaci\u00f3n; para el g\u00e9nero femenino entre 20-40 a\u00f1os, y un segundo pico, en la sexta y s\u00e9tima d\u00e9cada de vida en los hombres (2). El 15% MG neonatal afecta a ni\u00f1os de madres miast\u00e9nicas (3). Las crisis miast\u00e9nicas se presentan en un 15-30% de los pacientes con MG principalmente en los primeros 2-3 a\u00f1os del diagn\u00f3stico. Estos episodios pueden ocurrir en cualquier momento de la vida y suelen ser exacerbados por el embazo, f\u00e1rmacos, procedimientos quir\u00fargicos, fiebre e infecciones (4). Seg\u00fan varios estudios, aproximadamente un 20% de los pacientes lograron remisi\u00f3n cl\u00ednica espont\u00e1nea de 5 a\u00f1os de duraci\u00f3n. Adem\u00e1s, se sugiere que en mujeres, con s\u00edntomas de inicio temprano antes de los 40 a\u00f1os e hiperplasia t\u00edmica asocian mayor remisi\u00f3n espont\u00e1nea estable. A\u00fan as\u00ed, la mortalidad y morbilidad de MG son m\u00e1s altas en los primeros a\u00f1os de la enfermedad \u00a0(5).<\/p>\n

PATOGENIA<\/strong><\/p>\n

El impulso nervioso se origina en la terminaci\u00f3n presin\u00e1ptica con la liberaci\u00f3n secundaria de acetilcolina en la hendidura sin\u00e1ptica. Posteriormente, la acetilcolina (ACh) se une al RACh que se encuentran agregado en las criptas de la membrana postsin\u00e1ptica en la uni\u00f3n neuromuscular. Esta agregaci\u00f3n requiere la uni\u00f3n de la prote\u00edna derivada de la motoneurona agrin a la lipoprote\u00edna de baja densidad relacionada con el receptor de prote\u00edna 4 (LRP4); lo que activa la tirosina quinasa m\u00fasculo espec\u00edfico (MuSK); y de esta forma, se inicia el mecanismo de contracci\u00f3n muscular. Luego, tras la uni\u00f3n de ACh a su respectivo receptor, se hidroliza gracias a la acci\u00f3n de la enzima acetilcolinesterasa (6).<\/p>\n

La MG es una enfermedad autoinmune mediada por autoanticuerpos. El principal defecto observado en esta patolog\u00eda son los AC contra los RACh, que conlleva a la disminuci\u00f3n del n\u00famero de receptores por medio de tres mecanismos. Dentro de los mecanismos se incluyen el bloqueo de la uni\u00f3n de ACh con su receptor o inhibici\u00f3n de la apertura de canales i\u00f3nicos, la formaci\u00f3n de complejos de ataque de membrana y por \u00faltimo, por medio del incremento de la endocitosis y la degradaci\u00f3n postsin\u00e1ptica. Este bloqueo en la transmisi\u00f3n neuromuscular da una disregulaci\u00f3n de la funci\u00f3n muscular normal que lleva a producir los s\u00edntomas y signos cl\u00e1sicos de MG (fatiga y debilidad muscular) (3).<\/p>\n

Los linfocitos T en el timo estimulan a los linfocitos B, que consecuentemente aumentan la secreci\u00f3n de AC contra RACh. Se han encontrado estos AC en hiperplasias t\u00edmicas y timomas (2). Del 10-15% de los pacientes con MG tienen timoma; el 30% de los pacientes con timoma desarrollan MG; y el 70% con MG generalizada presentan hiperplasia ti\u0301mica. Por lo que, en ciertos casos la enfermedad puede remitir posterior a la realizaci\u00f3n de una timectom\u00eda (6).<\/p>\n

Los AC contra RACh se encuentran aproximadamente en el 80% de los pacientes con MG. Los subtipos de AC son IgG3 (AC espec\u00edfico de los RACh) e IgG1 (generador de la fijaci\u00f3n del complemento). Por otro lado, el 12-26% de los pacientes con MG generalizada tiene AC anti-RACh negativos. Existen otros AC en la \u00a0MG como los AC anti-MuSK tipo IgG4, AC anti-LRP4 tipo IgG1 y AC contra agrin. Los AC anti-MuSK\u00a0 bloquean la transmisi\u00f3n neuromuscular interfiriendo en la interacci\u00f3n de LRP4\/MuSK; mientras que los AC anti- LRP4 activan el complemento y bloquean la se\u00f1alizaci\u00f3n del complejo agrin\/LRP4\/MuSK desestabilizando la uni\u00f3n neuromuscular y la interacci\u00f3n de ACh a su receptor (4,7). La patolog\u00eda en timo es infrecuente en aquellos con AC anti-MuSK y anti-LRP4 (6).<\/p>\n

Existen factores ambientales que han demostrado desarrollar MG, como el uso de f\u00e1rmacos (interfer\u00f3n beta 1a y D-penicilamina) e infecciones. Se ha evidenciado la asociaci\u00f3n entre patolog\u00eda t\u00edmica e infecciones virales, como virus de Ebstein Barr, citomeaglovirus y virus del Nilo; que pueden desencadenar s\u00edntomas miast\u00e9nicos. Asimismo, se ha esclarecido la influencia gen\u00e9tica debido a la identificaci\u00f3n de ant\u00edgenos leucocitarios en MG como HLA-DR3, HLA-DR2, HLA-B7. Aproximadamente, el 3-5% de los pacientes con MG tiene un familiar que padece MG o presenta otra patolog\u00eda autoinmune distinta (4).<\/p>\n

CLASIFICACI\u00d3N<\/strong><\/p>\n

La MG se puede clasificar seg\u00fan la edad de inicio. En la poblaci\u00f3n pedi\u00e1trica, se incluye la miastenia neonatal transitoria, los s\u00edndromes miast\u00e9nicos cong\u00e9nitos y MG juvenil. Ahora bien, la clasificaci\u00f3n en adultos depende de la edad, positividad de AC y patolog\u00eda de timo (Tabla 1). La determinaci\u00f3n del subtipo influencia la terapia a seguir y el pron\u00f3stico del paciente.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
Tabla 1. Clasificaci\u00f3n de Miastenia gravis seg\u00fan anticuerpos, edad de inicio y estado de timo<\/td>\n<\/tr>\n
Subtipos <\/strong><\/td>\nAnticuerpos<\/strong><\/td>\nEdad<\/strong><\/td>\nTimo<\/strong><\/td>\nBeneficio de timectom\u00eda<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n
MG inicio temprano<\/td>\nAnti-RACh<\/td>\n<50 a\u00f1os<\/td>\nHiperplasia<\/td>\nProbado<\/td>\n<\/tr>\n
MG inicio tard\u00edo<\/td>\nAnti-RACh<\/td>\n>50 a\u00f1os<\/td>\nAtrofia<\/td>\nProbable<\/td>\n<\/tr>\n
MG con timoma<\/td>\nAnti-RACh<\/td>\nCualquiera<\/td>\nTimoma<\/td>\nProbado<\/td>\n<\/tr>\n
MG anti-MuSK<\/td>\nAnti-MuSK<\/td>\nCualquiera<\/td>\nNormal<\/td>\nNo<\/td>\n<\/tr>\n
MG anti-LRP4<\/td>\nAnti-LRP4<\/td>\nCualquiera<\/td>\nNormal<\/td>\nNo<\/td>\n<\/tr>\n
MG seronegativa<\/td>\nNinguno<\/td>\nCualquiera<\/td>\nVariable<\/td>\nNo<\/td>\n<\/tr>\n
MG ocular<\/td>\n50% Anti-RACh<\/td>\nCualquiera<\/td>\nVariable<\/td>\nNo<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

Modificado de: Moris G. Miastenia gravis y trastornos relacionados con la uni\u00f3n neuromuscular. Medicine. 2019; 12(76): 4471<\/p>\n

MANIFESTACIONES CL\u00cdNICAS<\/strong><\/p>\n

La MG se caracteriza por presentar un curso fluctuante de debilidad muscular indolora asociado a fatigabilidad de cualquier m\u00fasculo, con predominio proximal, que empeora con la actividad y mejora con el reposo y el frio. Es usual que los paciente refieran que la debilidad empeora a lo largo del d\u00eda. Asimismo, las infecciones, fiebre, agotamiento f\u00edsico y emocional agravan la sintomatolog\u00eda. Los m\u00fasculos oculares son los m\u00e1s frecuentemente afectados, por lo que es usual encontrar diplop\u00eda y ptosis palpebral (8). Otros pacientes inician manifestando debilidad de miembros inferiores; y un porcentaje mucho menor aqueja disfagia, disartria, dificultad para masticar y flexionar el cuello e insuficiencia respiratoria como s\u00edntoma principal. Inicialmente, la debilidad abarca un grupo muscular espec\u00edfico, sin embargo, puede progresar hasta ser generalizado (6).<\/p>\n

MG ocular<\/u><\/p>\n

La mayor\u00eda de los pacientes con MG desarrolla cl\u00ednica ocular en alg\u00fan momento de la enfermedad. Solamente el 15-25% de todos los pacientes con MG presentan el subtipo ocular, la cual es m\u00e1s frecuente en hombres que en mujeres. Se define MG ocular a la debilidad aislada de los m\u00fasculos elevador del p\u00e1rpado, orbicular del ojo y oculomotor; lo cual se manifiesta con ptosis palpebral (unilateral o bilateral y alternante) y diplop\u00eda; adem\u00e1s de dificultad para cerrar los ojos (9). Del 10 al 14% de los casos logran remisi\u00f3n espont\u00e1nea sin tratamiento. La enfermedad permanecer\u00e1 enfocada en la musculatura ocular y no generalizar\u00e1 en el 90% de los pacientes que presentan solamente cl\u00ednica ocular durante 2 a\u00f1os desde el inicio de los s\u00edntomas. (1). Con respecto a los anticuerpos que presentan este grupo de pacientes, solo el 50% de los pacientes con MG tienen AC anti-RACh (10). Entre mayor sean los niveles de anticuerpos anti-RACh, mayor la progresi\u00f3n a la forma generalizada. En la MG ocular tambi\u00e9n se pueden encontrar AC anti-LPR4, pero no anti-MuSK (9).<\/p>\n

MG generalizada<\/u><\/p>\n

Si a la afectaci\u00f3n de m\u00fasculos oculares se le a\u00f1ade la alteraci\u00f3n de las funciones bulbares, debilidad de las extremidades y los m\u00fasculos respiratorios, es un caso de MG generalizada. Los pacientes con MG generalizada pueden presentar p\u00e9rdida de expresi\u00f3n facial, disfagia, disartria (mayor dificultad con l\u00edquidos que s\u00f3lidos), regurgitaci\u00f3n nasal, fatiga para masticar, hablar, voz nasal, debilidad cervical (\u201ccabeza ca\u00edda\u201d), disnea, ortopnea, entre otros. Asimismo, la debilidad de los miembros es sim\u00e9trica de predominio proximal, el cual puede no ser evidente para el paciente, sin embargo es claro a la exploraci\u00f3n f\u00edsica. Las extremidades superiores se afectan con mayor frecuencia que las inferiores, estas \u00faltimas se debilitan posteriormente. Los pacientes suelen manifestar dificultad para ciertas actividades b\u00e1sicas de la vida diaria como peinarse el pelo, cepillarse los dientes, subir y bajar escaleras, etc (8). Todos estos s\u00edntomas pueden aparecer en MG generalizada de inicio temprano o tard\u00edo. En casos raros se presenta debilidad distal de las extremidades, como los m\u00fasculos extensores de las manos, dando \u201cmano miast\u00e9nica\u201d como \u00fanico signo (6).<\/p>\n

Otros subtipos de MG<\/u><\/p>\n

Las mujeres tienen predilecci\u00f3n por MG con AC anti-MuSK positivos, la cual inicia en la cuarta d\u00e9cada de la vida. Unos pacientes presentan sintomatolog\u00eda m\u00e1s grave que MG generalizada con AC anti-RACh; otros manifiestan debilidad ocular y bulbar importante; y otro grupo de se caracteriza por debilidad cervical, en hombros y m\u00fasculos respiratorios pero sin afectaci\u00f3n ocular. Estos pacientes pueden desarrollar insuficiencia respiratoria que se caracteriza por ser refractaria a terapia inmunosupresora. En las mujeres tambi\u00e9n predomina la MG con AC anti-LRP4 sin embargo, son formas m\u00e1s leves de la enfermedad (10).<\/p>\n

Crisis miast\u00e9nica<\/u><\/p>\n

Las crisis miast\u00e9nicas son episodios de exacerbaci\u00f3n sintom\u00e1tica que amenazan la vida del paciente, las cuales cursan con debilidad bulbar grave produciendo disfagia significativa y dificultad respiratoria de r\u00e1pida progresi\u00f3n por lo que requiere de atenci\u00f3n \u00f3ptima y oportuna en una unidad de cuidados intensivos con personal experto (8). Las crisis pueden aparecen en cualquier momento de la enfermedad, pero suelen ocurrir en los primero a\u00f1os del diagnostico. Est\u00e1n desencadenadas por diferentes factores (infecciones, f\u00e1rmacos, embarazo, traumatismos, estr\u00e9s, clima caliente, hipertiroidismo), sin embargo, no siempre se logra determinar la causa que produjo el evento. Algunos f\u00e1rmacos que se asocian al empeoramiento de MG son: macr\u00f3lidos, flouroquinolonas, aminogluc\u00f3sidos, t\u00f3xina botul\u00ednica, esteroides, quinina, procainamida, interfer\u00f3n alfa, D-penicilamina, fenito\u00edna, carbamazepina, clorpromazina, benzodiacepinas, beta bloqueadores, bloqueadores de canales de calcio, succinilcolina, entre otros. Por lo tanto, es importante tener mucha cautela con los medicamentos nuevos que se van a prescribir en estos pacientes, ya que puede ocasionar un evento muy grave con un desenlace desfavorable (4).<\/p>\n

PATOLOGIAS ASOCIADAS<\/strong><\/p>\n

Los pacientes diagnosticados con MG deben ser sometidos a evaluaciones que permitan determinar la existencia de patolog\u00eda t\u00edmica, debido la gran relaci\u00f3n que hay entre ambas entidades. La alteraci\u00f3n del timo m\u00e1s com\u00fanmente observada en pacientes con MG es la hiperplasia, seguida por la presencia de timoma. Por lo tanto, es necesario realizar estudios de imagen con el objetivo de tomar la decisi\u00f3n terap\u00e9utica correcta (1,6).<\/p>\n

Debido a que la MG es una enfermedad autoinmune, hay una estrecha asociaci\u00f3n con otras enfermedades autoinmunes que deben ser consideradas al momento del diagn\u00f3stico de la MG y a\u00fan m\u00e1s en aquellos con hiperplasia t\u00edmica, con el fin de dar un abordaje integral al paciente. El 10% de los pacientes con MG presentan patolog\u00eda tiroidea autoinmune, entre ellas el hipertiroidismo secundario a Enfermedad de Graves (6). En pacientes con MG ocular, la enfermedad tiroidea es sumamente com\u00fan. Es necesario realizar estudios de la funci\u00f3n tiroidea con el fin de dar un manejo \u00f3ptimo, y controlar las comorbilidades para evitar exacerbaciones. Tambi\u00e9n es frecuente encontrar otras entidades cl\u00ednicas como lupus eritematoso sist\u00e9mico, artritis reumatoide, polimiositis, encefalitis autoinmune, neuromielitis \u00f3ptica, esclerosis lateral amniotr\u00f3fica, miocarditis, vit\u00edligo, p\u00e9nfigo, entre otras (1).<\/p>\n

DIAGN\u00d3STICO<\/strong><\/p>\n

El diagn\u00f3stico de MG se basa en la sospecha cl\u00ednica, donde se lleve a cabo una historia cl\u00ednica amplia y un examen f\u00edsico completo, con \u00e9nfasis en la exploraci\u00f3n neurol\u00f3gica. Se deben realizar maniobras que comprueben la fatigabilidad del paciente. Posteriormente, se confirma el diagn\u00f3stico mediante pruebas farmacol\u00f3gicas, inmunol\u00f3gicas y neurofisiol\u00f3gicas (1).<\/p>\n

Existen distintas formas de evidenciar la fatiga muscular en el consultorio. Se le solicita al paciente que mantenga la mirada hacia arriba por 30 a 60 segundos; si la ptosis se acent\u00faa se comprueba el agotamiento del p\u00e1rpado. La debilidad de miembros superiores se puede observar cuando al pedirle al paciente que realice una abducci\u00f3n de los miembros por 2 minutos, no puede elevar los brazos. En el caso de que las extremidades inferiores, el sujeto no ser\u00e1 capaz de mantener los miembros elevados en dec\u00fabito dorsal por 90 segundos. Tambi\u00e9n se le puede solicitar que se levante 20 veces de la silla sin usar los brazos y manifestar\u00e1 fatiga despu\u00e9s de varios intentos. Otra forma \u00fatil es solicitar que cuente hasta 50 en voz alta y habr\u00e1 acentuaci\u00f3n de la disartria o disfon\u00eda (4).<\/p>\n

La prueba del hielo es una herramienta muy \u00fatil en la exploraci\u00f3n f\u00edsica (10). El mecanismo del efecto del fr\u00edo sobre el p\u00e1rpado consiste en la reducci\u00f3n de la acci\u00f3n de acetilcolinesterasa, para aumentar la disponibilidad de ACh y generar la despolarizaci\u00f3n de la placa (2,6). La prueba del frio tiene una sensibilidad de 96% y especificidad de 88% (4).<\/p>\n

Con respecto a las pruebas farmacol\u00f3gicas, se cuenta con la prueba de edrofonio. El edrofonio es un inhibidor de acetilcolinesterasa (AChEI) que permite mayor disponibilidad de ACh. La prueba tiene una sensibilidad de 71 a 95% en MG generalizada, pero puede estar negativa en MG anti-MuSK; por lo que un resultado negativo no descarta MG (7). Actualmente est\u00e1 en desuso por sus posibles efectos adversos (11).<\/p>\n

La determinaci\u00f3n de anticuerpos tales como anti-RACh, anti-MuSK y anti-LRP4, son las pruebas diagn\u00f3sticas m\u00e1s espec\u00edficas. Los AC anti-RACh es el que esta elevado con mayor frecuencia (50% de casos MG ocular y 85% de MG generalizada). Los niveles de AC en suero no correlacionan con la gravedad de la enfermedad, ni mejor\u00eda de s\u00edntomas con o sin tratamiento. En el caso de los pacientes seronegativos para anti-RACh, se puede determinar AC anti-MuSK y AC anti-LRP4. Un peque\u00f1o grupo de pacientes con las serolog\u00edas negativas, suelen tener compromiso solamente ocular y una mejor respuesta al tratamiento (6).<\/p>\n

Por \u00faltimo, est\u00e1n disponibles pruebas neurofisiol\u00f3gicas para confirmar el diagnostico, las cuales son la estimulaci\u00f3n nerviosa repetitiva y la electromiograf\u00eda de fibra \u00fanica.<\/p>\n

La estimulaci\u00f3n repetitiva del nervio consiste en la aplicaci\u00f3n de un estimulo en al menos dos nervios motores (uno distal y uno proximal) con frecuencias de 2-5Hz por 5 segundos (10). La prueba se considera positiva si se produce una disminuci\u00f3n de la amplitud del potencial de placa terminal en 10%. Tiene una sensibilidad de 53-100% para MG generalizada y 10-17% para MG ocular. La otra prueba neurofisiol\u00f3gica es la electromiograf\u00eda de fibra \u00fanica consta del registro del potencial de acci\u00f3n de una solo fibra muscular. Tiene una sensibilidad de 82-99%. Ambos ex\u00e1menes son \u00fatiles en casos en donde los anticuerpos en suero son negativos; sin embargo, no son pruebas especificas para MG (9,10).<\/p>\n

Como parte del abordaje inicial, es importante realizar estudios de imagen de mediastino para la detecci\u00f3n de patolog\u00eda t\u00edmica que aportando informaci\u00f3n para el plan terap\u00e9utico a seguir, mediante tomograf\u00eda computarizada de t\u00f3rax con medio de contraste o resonancia magn\u00e9tica (4).<\/p>\n

DIAGN\u00d3STICO DIFERENCIAL<\/strong><\/p>\n

Algunos de los diagn\u00f3sticos diferenciales para la MG que deben ser tomados en cuenta dependiendo de la cl\u00ednica del paciente son s\u00edndromes miast\u00e9nicos cong\u00e9nitos, s\u00edndrome de Lambert-Eaton, tumores intracraneales, depresi\u00f3n, botulismo, enfermedad de Graves, dehiscencia del elevador del p\u00e1rpado, blefaroespasmo, neuropat\u00eda craneal diab\u00e9tica, s\u00edndrome de Horner, oftalmopleg\u00eda externa progresiva, distrofia muscular, esclerosis lateral amniotr\u00f3fica, etc (8).<\/p>\n

TRATAMIENTO<\/strong><\/p>\n

Una vez confirmado el diagn\u00f3stico se debe proceder a seleccionar la terapia m\u00e1s adecuada de forma individualizada seg\u00fan las manifestaciones cl\u00ednicas, los hallazgos en timo y los anticuerpos del paciente. El objetivo del tratamiento en la MG es lograr alcanzar un estado en donde el paciente no presente sintomatolog\u00eda o no manifieste limitaci\u00f3n funcional para la vida diaria, a pesar de la debilidad. Es importante dar un abordaje integral al paciente donde se incluyan medidas preventivas para evitar complicaciones como crisis miast\u00e9nicas. Debe tener conocimiento de los medicamentos que tiene contraindicados para MG. Las opciones terap\u00e9uticas disponibles para MG son inhibidores de acetilcolinesterasa, inmunosupresores, inmunomoduladores y cirug\u00eda (12,13).<\/p>\n

Inhibidores de acetilcolinesterasa<\/u><\/p>\n

Los AChEI son la primera l\u00ednea de tratamiento en MG. La piridostigmina es el AChEI sint\u00e9tico m\u00e1s utilizado para el tratamiento inicial de s\u00edntomas leves a moderados en MG, que retrasa la hidrolisis de ACh para aumentar su interacci\u00f3n con los RACh. T\u00edpicamente se inicia con una dosis de 60mg cada 6 horas; con inicio de acci\u00f3n de 15-30min y una duraci\u00f3n de 3-4horas (13). Tambi\u00e9n existen opciones del medicamento de liberaci\u00f3n prolongada que se pueden administrar antes de dormir en los pacientes que se despiertan con debilidad. En pacientes con tratamiento inmunosupresor sin sintomatolog\u00eda en un momento determinado se puede discontinuar el AChEI y reiniciar en caso de reaparici\u00f3n de los mismos. Entre los efectos adversos m\u00e1s comunes se encuentran nauseas, diarrea, calambres, sudoraci\u00f3n y sialorrea. Los AChEI est\u00e1n relativamente contraindicados en las crisis miast\u00e9nicas ya que puede dificultar el manejo de la v\u00eda a\u00e9rea por la broncorrea. En dosis muy elevadas se pueden producir crisis colin\u00e9rgicas, sin embargo, usualmente no se llega a dosis tan altas. Los individuos con MG AC anti-RACh tienen mejor respuesta con AChEI, que los anti-MuSK (10). En MG ocular no hay una respuesta completa con estos f\u00e1rmacos, ya que si hay mejor\u00eda de ptosis, pero no de la diplop\u00eda. Por el contrario, los casos de MG juvenil tienen excelente respuesta. Otros AChEI son neostigmina y ambenonium pero menos efectivos (1).<\/p>\n

Corticoides<\/u><\/p>\n

En casos de MG que no mejora adecuadamente con AChEI se recomienda el uso de esteroides a altas dosis por unos meses seguido de bajas dosis usualmente por unos a\u00f1os, como tratamiento inmunosupresivo de primera l\u00ednea (11). Representan una terapia excelente en la mayor\u00eda de los casos con un 80% de remisi\u00f3n o marcada mejor\u00eda. La mejor\u00eda cl\u00ednica m\u00e1xima se da en los primeros 6 meses. La dosis m\u00e1xima de prednisona es 1-1,5mg\/kg\/d\u00eda o no m\u00e1s de 100mg en d\u00edas alternos para MG generalizada. Se debe iniciar en dosis bajas e ir aumentando progresivamente y mantener por 2-3 meses hasta lograr el estado de m\u00ednimos s\u00edntomas y luego se disminuye hasta alcanzar la dosis m\u00ednima efectiva (usualmente 10-40mg en d\u00edas alternos) (1). Suele ocurrir un empeoramiento de la debilidad en los primeros 4-10 d\u00edas de iniciado el corticoide, sin embargo, es transitoria. La resistencia de la respuesta a los esteroides no esta influenciada por la severidad de la MG, sino por la respuesta del medicamento en el individuo especifico. Los efectos adversos son ampliamente conocidos como hiperglicemia, osteoporosis, aumento de peso, catarata, glaucoma, hipertensi\u00f3n, diabetes, alteraciones neuropsiquiatricas, \u00falceras g\u00e1stricas. El paciente debe recibir consejer\u00eda nutricional, tener esquema de inmunizaciones al d\u00eda, monitorizar por tuberculosis y recibir suplementos de calcio y vitamina C. Existe evidencia que el uso de esteroides disminuye el riesgo de progresi\u00f3n a MG generalizada en MG ocular, adem\u00e1s mejora la ptosis y diplop\u00eda. En pacientes con diabetes o hipertensi\u00f3n se recomienda la toma del esteroide diario para evitar alteraciones de su enfermedad (13).<\/p>\n

Azatioprina <\/u><\/p>\n

La azatioprina es un antimetabolito de la s\u00edntesis de purinas que inhibe la formaci\u00f3n de ADN y ARN, la replicaci\u00f3n celular y la funci\u00f3n linfoc\u00edtica (1). Es un f\u00e1rmaco inmunosupresor ampliamente utilizado en MG (primera l\u00ednea de tratamiento). Se suele usar en MG generalizada en tratamiento con esteroides que persisten sintom\u00e1ticos, en pacientes con contraindicaciones relativas a los esteroides o en quienes presentaron efectos adversos severos con corticoides. La dosis meta de azatioprina es 2-3mg\/kg\/d\u00eda, que se inicia con dosis de 50mg al d\u00eda y se aumenta 50mg cada 2-4 semanas. Se recomienda realizar biometr\u00eda hem\u00e1tica, electrolitos en sangre, pruebas de funci\u00f3n hep\u00e1tica mientras se alcanza la dosis de mantenimiento. En casos de observar alguna alteraci\u00f3n en los laboratorios se debe disminuir la dosis o suspender el medicamento. Usualmente es bien tolerada por los pacientes, en comparaci\u00f3n con los esteroides. Permite reducir o incluso retirar el uso de esteroides. Su efecto en la mejor\u00eda de la debilidad se evidencia en varios meses por lo que debe recibir otros inmunosupresores durante ese tiempo. Tiene efectos hepatot\u00f3xicos, produce miolosupresi\u00f3n y potencial teratog\u00e9nico (11). Los efectos adversos m\u00e1s comunes que manifiestan los usuarios son s\u00edntomas pseudogripales y alteraciones gastrointestinales, que ocurren en las primeras 2 semanas de inicio del medicamento. Puede producir hiperqueratosis cut\u00e1nea y c\u00e1ncer de piel (13). Tambi\u00e9n es conveniente determinar la actividad de enzima tiopurina metiltransferasa para evitar reacciones adversas severas por toxicidad de azatioprina. En casos de MG que no tienen una buena respuesta o poca tolerancia a la azatioprina se han utilizado otros inmunosupresores como tacrolimus, micofenolato, ciclosporina, metrotexate y ciclofosfamida (10).<\/p>\n

Rituximab<\/u><\/p>\n

El rituximab es un anticuerpo monoclonal directo contra prote\u00edna de superficie celular CD20 de las c\u00e9lulas B que produce disminuci\u00f3n de linfocitos B. Esta indicado en MG con AC anti-MuSK (segunda l\u00ednea), MG generalizada refractaria a tratamiento con otros inmunosupresores combinados. Ha demostrado tener resultados muy favorables en MG con AC anti-MuSK, enfermedad no tan progresivamente severa y una edad joven al inicio del tratamiento (12). La dosis com\u00fanmente utilizada son dos dosis de 1g separadas por dos semanas; aunque no hay dosis ni n\u00famero de infusiones est\u00e1ndar establecida. La administraci\u00f3n de rituximab requiere una unidad de infusi\u00f3n con personal experto ante reacciones adversas, tales como hipersensibilidad, s\u00edndrome de liberaci\u00f3n de citoquinas, disnea, broncoespasmo. Puede ocasionar trombocitopenia y leucoencefalopat\u00eda progresiva. Es necesario monitorizar con hemoleucograma, examen de orina y pruebas de funci\u00f3n hep\u00e1tica y renal (8).<\/p>\n

Inmunoglobulina intravenosa (IGIV)<\/u><\/p>\n

La IGIV es una opci\u00f3n r\u00e1pida y efectiva de tratamiento que se usa en casos de debilidad que amenaza la vida o por manifestaciones que comprometen las actividades diarias; porque intervienen en a inmunidad humoral y celular al lograr competir con los AC e inhibir los dep\u00f3sitos del complemento (8). La dosis de IGIV es de 2g\/kg en 2-5dias, dependiendo de la tolerancia del paciente. Ha demostrado disminuir el tiempo de VMA durante las crisis. Adem\u00e1s, la IGIV pueden ser \u00fatiles previo a la cirug\u00eda. Puede presentarse cefalea, s\u00edntomas pseudogripales, urticaria, petequias, reacci\u00f3n anafil\u00e1ctica, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, infarto al miocardio y accidentes cerebrovasculares (11).<\/p>\n

Recambio plasm\u00e1tico terap\u00e9utico<\/u><\/p>\n

La acci\u00f3n de la plasmaf\u00e9resis o recambio plasm\u00e1tico terap\u00e9utico es eliminar los componentes no celulares (AC) de la sangre mediante un centrifugado. Es ampliamente utilizado durante las crisis miast\u00e9nicas; al igual que la IGIV, cuyo efecto es notable al tercer d\u00eda. Tambi\u00e9n ha logrado dar resultados positivos durante el inicio de la terapia inmunosupresora y previa a la timectom\u00eda. Se prefiere en casos de MG seronegativa y MG con AC anti-MuSK. Se lleva a cabo mediante 5-6 intercambios de 2-3L. Las complicaciones m\u00e1s frecuentes son las infecciones y la trombosis por el uso de cat\u00e9teres IV (8,11).<\/p>\n

Timectom\u00eda<\/u><\/p>\n

Los pacientes con MG con timoma deben someterse a timectom\u00eda, independientemente de los AC s\u00e9ricos; sin embargo, los s\u00edntomas puede que no mejoren. La evidencia sustenta que la timectom\u00eda es una terapia de primera l\u00ednea en pacientes con MG generalizada con AC anti-RACh sin timoma, ya que mejora las manifestaciones cl\u00ednicas, permite disminuir la dosis y duraci\u00f3n de inmunosupresores, disminuye la admisi\u00f3n por crisis miast\u00e9nicas (11). Por el contrario, no esta indicada en MG ocular ni MG generalizada con AC anti-MuSK o AC anti-LRP4. Se requiere una valoraci\u00f3n quir\u00fargica previa y que el paciente este estable neurol\u00f3gicamente porque la cirug\u00eda puede exacerbar la debilidad. En caso de persistencia de s\u00edntomas bulbares, respiratorios o de extremidades se debe realizar plasmaferesis previamente. Los pacientes que no son candidatos a timectom\u00eda por alto riesgo quir\u00fargico pueden recibir radioterapia. Los efectos de la timectom\u00eda se pueden observar en 4 meses (8). Cl\u00e1sicamente se realiza un abordaje tranesternal; sin embargo, los avances en la tecnolog\u00eda han mejorado la morbilidad mediante el uso de t\u00e9cnicas rob\u00f3ticas toracosc\u00f3picas asistidas por video, especialmente en MG no timomatosa y timomas peque\u00f1os (14).<\/p>\n

Eculizumab<\/u><\/p>\n

El eculizumab, anticuerpo monoclonal directo contra el componente C5 del complemento, es \u00fatil y aprobado en el 2017 para el manejo de MG generalizada con AC anti-RACh que son refractarios a otros tratamientos. Cabe destacar que solo se puede utilizar si hay AC anti-RACh positivos debido a que estos activan el complemento, que ser\u00e1 contrarrestado con el medicamento (12). Es un medicamento eficaz y seguro para este grupo de pacientes. La dosis de infusi\u00f3n IV de ecilizumab es de 900mg por semana por 4 semanas, luego 1,2g en la quinta semanas y luego continuar con 1,2g cada dos semanas. Es importante tener inmunizaciones de meningococo antes de iniciar el tratamiento por el riesgo de infecciones. El costo de este medicamento es muy elevado por lo que debe ser aplicado en casos muy seleccionados (11,13).<\/p>\n

CONCLUSI\u00d3N<\/strong><\/p>\n

La MG es una enfermedad autoimmune mediada por auto anticuerpos contra los RACh o mol\u00e9culas funcionalmente relacionadas en la membrana postsin\u00e1ptica como MuSK y LRP4, que interfiere con la transmisi\u00f3n neuromuscular.\u00a0 Presenta caracter\u00edsticas cl\u00e1sicas de fatiga y debilidad muscular de predominio proximal. Pero tambi\u00e9n se pueden presentar eventos que amenaza la vida del paciente como las crisis miast\u00e9nicas, que cursan con dificultad respiratoria y disfagia significativa. Estas crisis usualmente son desencadenadas por infecciones y f\u00e1rmacos, por lo que es sumamente necesario dar educaci\u00f3n al paciente sobre los medicamentos que tiene contraindicados. Al ser una patolog\u00eda autoinmune, es importante estar alerta de los signos y s\u00edntomas que pueden manifestar los pacientes que se asocian a otras enfermedades autoinmunes, principalmente tiroiditis. A pesar de que el diagnostica es cl\u00ednico, existen pruebas farmacol\u00f3gicas, inmunol\u00f3gicas y neurofisiol\u00f3gicas que permiten confirmar la enfermedad. La identificaci\u00f3n de los anticuerpos es necesaria para determinar el subtipo de MG y poder instaurar el tratamiento adecuado.<\/p>\n

REFERENCIAS BIBLIOGR\u00c1FICAS<\/strong><\/p>\n

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