{"id":57086,"date":"2020-08-11T10:39:38","date_gmt":"2020-08-11T08:39:38","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=57086"},"modified":"2020-08-11T10:39:38","modified_gmt":"2020-08-11T08:39:38","slug":"sindromes-epilepticos-revision-sistematica-y-genomica-general","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/sindromes-epilepticos-revision-sistematica-y-genomica-general\/","title":{"rendered":"S\u00edndromes epil\u00e9pticos: revisi\u00f3n sistem\u00e1tica y gen\u00f3mica general"},"content":{"rendered":"

S\u00edndromes epil\u00e9pticos: revisi\u00f3n sistem\u00e1tica y gen\u00f3mica general <\/strong><\/p>\n

Autora principal: Dra. Daniela Alvarado Mata<\/p>\n

Vol. XV; n\u00ba 15; 771<\/p>\n

Epileptic syndroms: systematic review and general genomics <\/strong><\/p>\n

Fecha de recepci\u00f3n: 16\/07\/2020<\/p>\n

Fecha de aceptaci\u00f3n: 29\/07\/2020<\/p>\n

Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XV. N\u00famero 15 \u2013\u00a0 Primera quincena de Agosto de 2020 – P\u00e1gina inicial: Vol. XV; n\u00ba 15; 771<\/p>\n

Autores:<\/strong><\/p>\n

Dra. Daniela Alvarado Mata<\/p>\n

Dr. Gilberth Morera Arguedas<\/p>\n

Dra. Andrea Pe\u00f1a Montenegro<\/p>\n

Centro de trabajo actual: <\/strong>Cl\u00ednica San Lucas, San Jos\u00e9, Costa Rica<\/p>\n

Resumen<\/strong><\/p>\n

La epilepsia es una patolog\u00eda caracterizada por una cl\u00ednica diversa, donde en muchos casos el principal signo son los movimientos musculares t\u00f3nico-cl\u00f3nicos. La heterogeneidad etiol\u00f3gica nos lleva a hacer un \u00e9nfasis en s\u00edndromes epil\u00e9pticos causados por alteraciones gen\u00e9ticas con la finalidad de profundizar las siguientes patolog\u00edas: Epilepsia Miocl\u00f3nica Juvenil, Crisis de Ausencia Idiop\u00e1ticas y Epilepsia autos\u00f3mica dominante nocturna del l\u00f3bulo frontal.<\/p>\n

Los cambios a nivel molecular realizan una modificaci\u00f3n en los genes que codifican para prote\u00ednas. Tanto canales i\u00f3nicos dependientes de voltaje como en canales i\u00f3nicos dependientes de ligando, lo que da como resultado un aumento en la excitaci\u00f3n o una disminuci\u00f3n en el umbral inhibitorio de estas descargas aberrantes. El tener una base fisiopatol\u00f3gica y gen\u00e9tica de esta patolog\u00eda llevar\u00eda a una posibilidad de prever esta enfermedad a pacientes que no han tenido manifestaciones y un tratamiento m\u00e1s enfocado a la alteraci\u00f3n especifica que se presente en el paciente.<\/p>\n

Palabras clave:<\/strong> gen\u00f3mica, gen\u00e9tica, epilepsia, neuronas, cerebro.<\/p>\n

Abstract: <\/strong><\/p>\n

Epilepsy is a pathology that is characterized by a diversified presentation, where in most cases the initial and main sign are convulsive tonic-clonic muscular movements. The heterogeneity of possible etiologies makes us take an emphasis in different epileptic syndromes caused by genetic mutations, as presented in: Juvenile Myoclonic Epilepsy, Idiopathic Absence Seizures and Autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy.<\/p>\n

The alterations at molecular level in these syndromes have in common that they result in gen modification in charge of codification of proteins, either for ionic voltage dependent channels or ionic ligand dependent channels, as a result they would lead to an upgrade in excitation or downgrade in the inhibition of aberrant discharges. A pathophysiological and genetic basic knowledge of this pathology would lead to a possible diagnostic preceding the manifestation of the disease itself and a focused treatment targeting the specific mutation in each patient.<\/p>\n

Keywords: <\/strong>genomics, genetics, epilepsy, neurons, brain,<\/p>\n

Introducci\u00f3n<\/u><\/strong><\/p>\n

La epilepsia es definida como la predisposici\u00f3n de tener crisis convulsivas repetitivas y no provocadas de manera cr\u00f3nica. Es una condici\u00f3n muy heterog\u00e9nea, la cual presenta un abordaje multifactorial que se adecua seg\u00fan la respuesta que presente el paciente. Esta patolog\u00eda se encuentra subdividida dependiendo de la causa; hay epilepsias generadas por alteraciones gen\u00e9ticas, alteraciones estructurales, de origen inmune, infeccioso o como la mayor\u00eda de los casos idiop\u00e1ticas (1). Un s\u00edndrome epil\u00e9ptico es el conjunto de signos y s\u00edntomas que tienen como principal componente las crisis epil\u00e9pticas las cuales deben ser clasificables en sintom\u00e1ticas, criptog\u00e9nicas e idiop\u00e1ticas. (2)<\/p>\n

Las crisis epil\u00e9pticas sintom\u00e1ticas se reconocen al ser secundarias a un da\u00f1o en el sistema nervioso. Las criptog\u00e9nicas son secundarias a una causa org\u00e1nica de fondo, aunque muchas veces puede ser multifactorial. Por \u00faltimo, las idiop\u00e1ticas que son crisis de las que no se logra documentar un da\u00f1o especifico ni en sistema nervioso ni a nivel org\u00e1nico; en esta clasificaci\u00f3n se colocan los s\u00edndromes epil\u00e9pticos que se cree que tienen relaci\u00f3n con una predisposici\u00f3n gen\u00e9tica. Se conoce que la epilepsia cuenta con una base gen\u00e9tica amplia. Al realizar m\u00faltiples estudios en poblaciones de caracter\u00edsticas diversas se demuestra el car\u00e1cter heredable que posee, as\u00ed como la posibilidad de que estas sean mutaciones sean adquiridas secundarias a un desencadenante ambiental. Al lograr identificar una epilepsia cuya causa es gen\u00e9tica se espera lograr un manejo m\u00e1s adecuado e individualizado para el paciente. (2, 3)<\/p>\n

Por otro lado, las convulsiones se definen como hiperestimulaci\u00f3n neuronal caracterizada por una contracci\u00f3n y relajaci\u00f3n de un m\u00fasculo o de varios grupos musculares de forma violenta, asociado a alteraciones del estado mental y otros trastornos. (4)<\/p>\n

El cambio en el funcionamiento neuronal normal a un patr\u00f3n convulsivo epileptiforme se debe a un sobre reclutamiento neuronal. La combinaci\u00f3n de m\u00faltiples elementos como una conectividad neuronal aumentada, la disminuci\u00f3n de los procesos inhibitorios neuronales y aumento en la transmisi\u00f3n excitatoria acompa\u00f1ado de cambios intr\u00ednsecos en la neurona, provoca las crisis convulsivas caracter\u00edsticas de la epilepsia. Para poder referirnos en espec\u00edfico a ese padecimiento la Organizaci\u00f3n Internacional Contra la Epilepsia ha establecido pautas para realizar un diagn\u00f3stico, las cuales son: crisis no provocadas o reflejas en un intervalo mayor a 24 horas, la probabilidad de nuevas crisis similar al riesgo general de recurrencia (60%) en los pr\u00f3ximos 10 a\u00f1os o ser diagnosticado con un s\u00edndrome epil\u00e9ptico (5).<\/p>\n

La epilepsia es una patolog\u00eda que afecta a alrededor de 40 a 50 millones de personas en el mundo, las bases gen\u00e9ticas de esta enfermedad facilitan el entendimiento y abordaje de esta para as\u00ed poder brindar un tratamiento m\u00e1s dirigido.<\/p>\n

\n

M\u00e9todo<\/strong><\/p>\n

Se realiz\u00f3 una revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica, con art\u00edculos seleccionados de las bases de datos como UptoDate, Chrocrane, Ebsco, Scielo, entre otros. Se analiz\u00f3 informaci\u00f3 de literatura m\u00e9dica, revistas locales e internacionales. Se revisaron >30 art\u00edculos, todos entre los a\u00f1os 2013-2020 de los cuales 14 se usaron para referencias bibliogr\u00e1ficas.<\/p>\n

\n

Conceptos b\u00e1sicos de la epilepsia<\/strong><\/p>\n

Para comprender la fisiopatolog\u00eda de la epilepsia se debe entender el funcionamiento normal de las neuronas y sus se\u00f1ales nerviosas, as\u00ed como los cambios en estas llevan a un desbalance entre la actividad excitatoria e inhibitoria obteniendo como resultado cortocircuitos en el SNC. En la membrana de las neuronas podemos encontrar dos tipos de canales encargados de la despolarizaci\u00f3n e hiperpolarizaci\u00f3n. Los canales dependientes de voltaje y canales dependiente de ligando, la distribuci\u00f3n de estas prote\u00ednas de membrana determina el grado de excitabilidad de la c\u00e9lula. (6)<\/p>\n

Los canales dependientes de voltaje son activados mediante un cambio en el potencial de membrana, como consecuencia estos canales sufren un cambio conformacional, permitiendo as\u00ed el paso de iones a trav\u00e9s de ellos. Los principales iones involucrados son el Na+<\/sup>, K+<\/sup>, Cl–<\/sup> y Ca+2<\/sup>. El movimiento de estos iones determina el potencial de membrana y el potencial de acci\u00f3n neuronal. En cuanto a los canales dependientes de voltaje encargados de despolarizar la c\u00e9lula son los que permiten el paso de iones Na+<\/sup> y Ca+2<\/sup>, y los que funcionan para hiperpolarizar la membrana de la c\u00e9lula son los canales de K+<\/sup> (6).<\/p>\n

Con respecto a los canales dependientes de ligando en estos se encuentran dos neurotransmisores: Glutamato y GABA. Ambos despu\u00e9s de ser liberados desde la membrana presin\u00e1ptica, llegan al espacio sin\u00e1ptico e interact\u00faan con los receptores que se encuentran en la membrana postsin\u00e1ptica. Esta uni\u00f3n entre el neurotransmisor y el receptor lleva al cambio conformacional del receptor dejando as\u00ed un poro para el paso de iones. El glutamato tiene una funci\u00f3n despolarizante y el GABA act\u00faa como hiperpolarizante (6).<\/p>\n

S\u00edndromes epil\u00e9pticos asociados a mutaciones gen\u00e9ticas <\/strong><\/p>\n

Epilepsia miocl\u00f3nica juvenil (EMJ)<\/u><\/p>\n

Este es un s\u00edndrome clasificado como idiop\u00e1tico relativamente com\u00fan, caracterizado por convulsiones t\u00f3nico-cl\u00f3nicas generalizadas y a veces puede estar acompa\u00f1ado de crisis de ausencia. El cuadro cl\u00ednico tiende a presentarse poco tiempo despu\u00e9s del despertar, adem\u00e1s se han identificado factores precipitantes como lo son la privaci\u00f3n del sue\u00f1o, consumo de alcohol y estr\u00e9s psicol\u00f3gico. Se descarto que fuese secundario a ninguna otra condici\u00f3n como el trauma craneoencef\u00e1lico, lesi\u00f3n espacio ocupante, encefalitis y otras anormalidades anat\u00f3micas, por lo que se hicieron estudios gen\u00e9ticos. (7)<\/p>\n

Los genes identificados como causantes de la EMJ son: GABRA1<\/em>, EFCH1<\/em>, CLCN2<\/em>, CACNB4<\/em> y GABRD<\/em>. GABRA1<\/em> se encuentra en el brazo largo del cromosoma 5, este gen en especifico codifica para la subunidad alfa1 del receptor GABA-A y da como resultado una mutaci\u00f3n puntual con cambio de sentido. Esta mutaci\u00f3n se traduce en la sustituci\u00f3n del amino\u00e1cido alanina por asparagina en la posici\u00f3n 332 (Ala322Asp) y por ende en una codificaci\u00f3n anormal de la subunidad alfa, reduciendo as\u00ed su funci\u00f3n. Estos receptores alterados tambi\u00e9n pueden interferir con el funcionamiento de otros receptores con configuraci\u00f3n normal. Esta mutaci\u00f3n es clasificada como autos\u00f3mica dominante (2).<\/p>\n

Otro de los genes involucrados es el CACNB4<\/em>, este se ubica en el brazo largo del cromosoma 12. Es el encargado de codificar la subunidad beta 4 del canal de calcio dependiente de voltaje. Se asocia m\u00e1s que todo con los canales de calcio localizados en el cerebro, y particularmente en el cerebelo.\u00a0 Posee un papel importante en el funcionamiento de la liberaci\u00f3n de neurotransmisores. La mutaci\u00f3n que se observa es el cambio del amino\u00e1cido arginina por uno de terminaci\u00f3n en la posici\u00f3n 482 (Arg482Ter), como resultado se obtiene una prote\u00edna truncada. Este tipo de prote\u00edna no permite la interacci\u00f3n adecuada de la subunidad beta con la alfa, y se cierra r\u00e1pidamente los canales de calcio disminuyendo el flujo hacia el interior de la neurona. (2).<\/p>\n

Crisis de Ausencia Idiop\u00e1ticas (CAI)<\/u><\/p>\n

Las crisis de ausencia idiop\u00e1ticas se caracterizan por ser cuadros de inicio abrupto, cuya duraci\u00f3n promedia ser menor a los 30 segundos. Se describe perdida de la conciencia y terminaci\u00f3n abrupta sin identificarse presencia de estado posictal. Al igual que en la EMJ hay factores precipitantes, que su presencia puede aumentar la frecuencia de aparici\u00f3n de las crisis, como lo son la falta de sue\u00f1o y consumo de sustancias como el alcohol y los neurol\u00e9pticos. Afecta m\u00e1s al sexo femenino en una relaci\u00f3n 2:1 en contraste con pacientes masculinos. Esta patolog\u00eda tiene estrecha relaci\u00f3n con las convulsiones febriles, hasta 10-15% de las personas que presentan CAI tienen en sus antecedentes historia de convulsiones febriles. (8)<\/p>\n

Una de las mutaciones m\u00e1s estudiada en relaci\u00f3n con esta patolog\u00eda es la mutaci\u00f3n de GABRG2<\/em>. Este gen codifica para la subunidad \u03b32 del receptor GABA-A. Lo que se describe es una transversi\u00f3n, donde se sustituye una timina por una guanina y traduce como desaparici\u00f3n por completo del sitio de corte 5\u2019 del intr\u00f3n 6. Es decir, por la presencia de un cod\u00f3n que no permite la identificaci\u00f3n del intr\u00f3n y del ex\u00f3n se genera como resulta una prote\u00edna truncada. (9)<\/p>\n

Epilepsia autos\u00f3mica dominante nocturna del l\u00f3bulo frontal (ENLFAD)<\/u><\/p>\n

\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Este raro tipo de epilepsia focal que se caracteriza por crisis breves cuya duraci\u00f3n se aproxima entre los 5 segundos hasta 5 minutos. Su descripci\u00f3n cl\u00ednica abarca desde interrupciones simples del sue\u00f1o hasta eventos hiperquin\u00e9ticos los cuales pueden acompa\u00f1arse de espasmos t\u00f3nicos o dist\u00f3nicos. La aparici\u00f3n de la crisis puede ocurrir en cualquier etapa del sue\u00f1o, aunque generalmente se genera en el sue\u00f1o no-REM. El inicio de la crisis se da en la ni\u00f1ez o la adolescencia, y debe diferenciase de parasomnias, principalmente por medio de una historia cl\u00ednica detallada, ya que los pacientes con ENFLAD refieren una somnolencia excesiva durante el d\u00eda, esto por la fragmentaci\u00f3n del sue\u00f1o al momento de la crisis. La confirmaci\u00f3n diagn\u00f3stica se realiza mediante documentaci\u00f3n de una hiperactividad de zonas corticales profundas del l\u00f3bulo frontal y extrafrontal por electroencefalograma. (10, 11)<\/p>\n

\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Gen\u00e9ticamente se describe una sustituci\u00f3n de un amino\u00e1cido de serina por una fenilalanina en el cod\u00f3n 248 en el gen CHRNA4<\/em>, lo que produce una alteraci\u00f3n en la subunidad alfa-4 del receptor neuronal de acetilcolina que se traduce en un cambio en la excitabilidad neuronal. El locus identificado es el 20q13.2 pero se ha observado heterogeneidad al\u00e9lica y otras alteraciones con posible influencia como en el cromosoma 10q y en el 15q24. En estos alelos se ha observado que la inserci\u00f3n de una leucina puede llegar a tener el mismo efecto. Las mutaciones en cualquiera de estos alelos pueden llegar a modificar otras subunidades del receptor neuronal como en la beta-2 y la alfa-2. Esta fue la primera mutaci\u00f3n descrita relacionada de manera directa con casos de epilepsia idiop\u00e1tica, en el mismo estudio se identifico que es autos\u00f3mica dominante (2, 11, 12).<\/p>\n

El interesante el uso de la nicotina como medida terap\u00e9utica en los pacientes que presentan ENFLAD. Se ha descrito que pacientes que fuman tabaco de manera regular han reportado una disminuci\u00f3n en la frecuencia de las crisis epil\u00e9pticas. Sin embargo, a nivel cient\u00edfico no se ha logrado determinar el mecanismo de acci\u00f3n como para avalar el uso de nicotina como tratamiento, aun no se concluyen los estudios con parches de nicotina antes de dormir. (13)<\/p>\n

Malformaciones de desarrollo cortical (MDC) <\/u><\/p>\n

\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Cerca del 8% de los pacientes que presentan epilepsia recurrente o que necesitan de atenci\u00f3n especializada para el control de esta, tienen alg\u00fan tipo de malformaci\u00f3n del desarrollo cortical. Entre las patolog\u00edas causantes de este tipo de epilepsia se encuentra la microcefalia, microlinsencefalia, agiria, paquigiria, heterotropia nodular periventricular, displasias corticales focales y esquiencefalia. (2)<\/p>\n

\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Las MDC son una de las principales causas de retraso en el desarrollo cognitivo, retraso mental y de epilepsia recurrente farmacorresistente tanto en el paciente adulto como pedi\u00e1trico. La compresi\u00f3n actual de mecanismos de embriog\u00e9nesis y su participaci\u00f3n en la formaci\u00f3n de la corteza cerebral y la distribuci\u00f3n neuronal, ha identificado el gran papel de factores g\u00e9neticos. Esto descarta que los eventos prenatales, como el consumo adecuado de \u00e1cido f\u00f3lico y otros coadyuvantes en la formaci\u00f3n del tubo neural, sean la \u00fanica influencia de peso respecto al proceso tan importante como lo es el desarrollo embrionario del sistema nervioso central. Es necesario aclarar que no se sabe con certeza si los genes estudiados se encuentran exclusivamente involucrados en procesos embriol\u00f3gicos o si en el paciente adulto tambi\u00e9n desarrollan alguna funci\u00f3n que puede abordarse de manera terapeutica especificamente. (2, 14)<\/p>\n

\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 En m\u00e9todos diagn\u00f3sticos la resonancia nuclear magn\u00e9tica de cerebro es el de elecci\u00f3n. El uso de electrofisiolog\u00eda (estudios neurofisiol\u00f3gicos) es muy actual y es de gran ayuda en la localizaci\u00f3n del foco epileptog\u00e9nico. Existen t\u00e9cnicas diagn\u00f3sticas no invasivas como el electroencefalograma video-monitoreo y electroencefalograma de superficie; otras un poco m\u00e1s invasivas como la colocaci\u00f3n de grillas subdurales y la electrocorticograf\u00eda intraoperatoria. Estas \u00faltimas se utilizan en casos muy especificos, donde los m\u00e9todos de imagen no han funcionado. (14).<\/p>\n

A nivel gen\u00e9tico se har\u00e1 enfasis en la heterotopia nodular periventricular (HNP) la cual es una malformaci\u00f3n en el posicionamiento neuronal secundaria a una interrupci\u00f3n en alguna de las etapas de migraci\u00f3n neuronal. Por esta raz\u00f3n se encuentran neuronas heterot\u00f3picas cercanas a los ventriculos cerebrales. Los genes que se han identificado en el desarrollo de esta patolog\u00eda son el gen FLNA perteneciente al cromosoma X y el ARFGEF2 del cromosoma 20. El gen FLNA es responsable del cuadro clinico denominado heterotopia periventricular bilateral dominante ligada al cromosoma X, por otro lado el gen ARGEF2 esta asociado a un cuadro de microcefalia autosomica recesiva con heterotopia ventricular. A\u00fan se encuentra en investigaci\u00f3n el papel de un tercer gen denominado WDR62, el cual aparenta estar presente en muchas m\u00e1s malformaciones del desarrollo cortical y no solo en la HNP. (2)<\/p>\n

Conclusiones<\/strong><\/p>\n

Desde la perspectiva gen\u00e9tica se puede llegar a comprender la gran influencia que representa una mutaci\u00f3n en el ADN, alterando procesos vitales como la sintesis de proteinas especificas como los canales i\u00f3nicos dependientes de voltaje o dependientes de ligando y la organizaci\u00f3n de neuronas en procesos embriol\u00f3gicos. Gracias a todos los estudios moleculares y gen\u00e9ticos se analiza la posibilidad de tratamientos de vanguardia con el fin de atender s\u00edndromes convulsivos espec\u00edficos, los cuales en muchos casos son farmacorresistentes actualmente. Se espera en un futuro poder brindar una mejor calidad de vida e incluso prevenir la mayor cantidad de complicaciones para el paciente con epilepsia secundaria a una mutaci\u00f3n genetica.<\/p>\n

Comprender los conceptos b\u00e1sicos fisiopatol\u00f3gicos y aplicarlos en la cl\u00ednica es vital, tanto por la complejidad de la patologia y como por su alta prevalencia a nivel mundial. La sospecha de etiolog\u00eda gen\u00e9tica en presencia de s\u00edndromes epil\u00e9pticos complejos, puede cambiarle la vida no solo al paciente, si no que tambi\u00e9n a su familia al ser patolog\u00edas con potencial heredable. El desarrollo de m\u00e1s literatura es necesaria, pero la complejidad y costo de los estudios para la creaci\u00f3n de la misma es una barrera que no debe opacar la importancia de estas patolog\u00edas.<\/p>\n

Bibliograf\u00eda<\/strong><\/p>\n

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