{"id":61433,"date":"2021-03-23T09:15:50","date_gmt":"2021-03-23T08:15:50","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=61433"},"modified":"2021-03-23T10:20:33","modified_gmt":"2021-03-23T09:20:33","slug":"cronoterapia","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/cronoterapia\/","title":{"rendered":"Cronoterapia"},"content":{"rendered":"<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Cronoterapia<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Autora principal: Mar\u00eda Seco Calder\u00f3n<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Vol. XVI; n\u00ba 6; 266<!--more--><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Chronotherapy<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Fecha de recepci\u00f3n: 09\/02\/2021<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Fecha de aceptaci\u00f3n: 19\/03\/2021<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XVI. N\u00famero 6 \u2013\u00a0 Segunda quincena de Marzo de 2021 &#8211; P\u00e1gina inicial: Vol. XVI; n\u00ba 6; 266<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Autora<\/strong>: Mar\u00eda Seco Calder\u00f3n. M\u00e9dico de Familia. Servicio C\u00e1ntabro de Salud. Cantabria. Espa\u00f1a<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Resumen<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La cronobiolog\u00eda cl\u00ednica es la ciencia que permite conocer la estructura y los mecanismos involucrados en las oscilaciones temporales peri\u00f3dicas del organismo. Esta ciencia ayuda a interpretar la fisiolog\u00eda, a diagnosticar algunas patolog\u00edas y a comprender la influencia del ambiente sobre cada funci\u00f3n org\u00e1nica. A partir de estos conceptos surge la cronoterapia: una terapia ajustada a los ritmos biol\u00f3gicos o que los coordina con el tratamiento, es decir, se basa en ajustar el horario de administraci\u00f3n de los f\u00e1rmacos al ritmo circadiano de manera que te\u00f3ricamente mejorar\u00e1 su eficacia aumentando el efecto terap\u00e9utico y disminuir\u00e1n los efectos secundarios. La mayor\u00eda de las funciones fisiol\u00f3gicas del cuerpo humano presentan un ritmo circadiano, sus variaciones o alteraciones influyen en los s\u00edntomas de las diferentes enfermedades y en su intensidad. En la actualidad las gu\u00edas cl\u00ednicas no incluyen recomendaciones en cuanto al horario de administraci\u00f3n de los f\u00e1rmacos. Hay pocos estudios, muy variables y no siempre coincidentes. Abordaremos aquellas patolog\u00edas en las que hay evidencia moderada en cuanto a la administraci\u00f3n de f\u00e1rmacos en un horario concreto.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Palabras clave:<\/strong> cronoterapia, cronobiolog\u00eda, ritmo circadiano<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Summary<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Clinical chronobiology is the science that allows us to know the structure and mechanisms involved in the periodic temporal oscillations of the organism. This science helps to interpret physiology, to diagnose some pathologies and to understand the influence of the environment on each organic function. Chronotherapy arises from these concepts: a therapy adjusted to biological rhythms or that coordinates them with treatment, that is, it is based on adjusting the schedule of administration of drugs to the circadian rhythm in a way that theoretically improves their effectiveness by increasing the therapeutic effect and will decrease side effects. Most of the physiological functions of the human body have a circadian rhythm, its variations or alterations influence the symptoms of different diseases and their intensity. Currently, the clinical guidelines do not include recommendations regarding the timing of drug administration. There are few studies, highly variable and not always consistent. We will address those pathologies in which there is moderate evidence regarding the administration of drugs on a specific schedule.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Keywords<\/strong>: chronotherapy, chronobiology, circadian rhythm<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><u>declaraci\u00f3n de buenas pr\u00e1cticas<\/u><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los autores de este manuscrito declaran que:<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Todos ellos han participado en su elaboraci\u00f3n y no tienen conflictos de intereses<br \/>\nLa investigaci\u00f3n se ha realizado siguiendo las Pautas \u00e9ticas internacionales para la investigaci\u00f3n relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias M\u00e9dicas (CIOMS) en colaboraci\u00f3n con la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS)\u00a0https:\/\/cioms.ch\/publications\/product\/pautas-eticas-internacionales-para-la-investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos\/<br \/>\nEl manuscrito es original y no contiene plagio<br \/>\nEl manuscrito no ha sido publicado en ning\u00fan medio y no est\u00e1 en proceso de revisi\u00f3n en otra revista.<br \/>\nHan obtenido los permisos necesarios para las im\u00e1genes y gr\u00e1ficos utilizados.<br \/>\nHan preservado las identidades de los pacientes.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Introducci\u00f3n<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La cronobiolog\u00eda estudia la interacci\u00f3n entre los procesos biol\u00f3gicos (tanto a nivel celular, tisular, del individuo en su conjunto, as\u00ed como con su entorno) y los ritmos biol\u00f3gicos. A partir de ello surge la cronoterapia: una terapia ajustada a los ritmos biol\u00f3gicos o que los coordina con el tratamiento, es decir, se basa en ajustar el horario de administraci\u00f3n de los f\u00e1rmacos al ritmo circadiano de manera que te\u00f3ricamente mejorar\u00e1 su eficacia aumentando el efecto terap\u00e9utico y disminuir\u00e1n los efectos secundarios. La mayor\u00eda de las funciones fisiol\u00f3gicas del cuerpo humano presentan un ritmo circadiano. Durante los \u00faltimos 40 a\u00f1os, se ha demostrado que las funciones fisiol\u00f3gicas oscilan durante ciclos de 24 horas (circadianos), menos de 24 (ultradianos) y mayores de 24 horas (infradianos), denominados ritmos biol\u00f3gicos (cronobiolog\u00eda). En 2017, los investigadores Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash y Michael W. Young fueron galardonados con el prestigioso Premio Nobel en reconocimiento por su investigaci\u00f3n sobre los mecanismos moleculares que controlan los ritmos circadianos. Por ritmos biol\u00f3gicos se entienden a las oscilaciones que se dan en los niveles y variables fisiol\u00f3gicas dentro de un intervalo de tiempo, estas oscilaciones dependen de un cron\u00f3metro o reloj interno y de variables externas o ambientales que intervienen en su sincronizaci\u00f3n. Los h\u00e1bitos y actividades tanto humanos como animales siempre presentan una cadencia y una armon\u00eda regular.\u00a0Las estructuras internas principales implicadas en esta regularizaci\u00f3n son el sistema nervioso y el sistema endocrino, los cuales se ven influidos por estos agentes externos. No obstante, existen una serie de ritmos controlados de forma interna tales como el ritmo card\u00edaco o los tiempos de respiraci\u00f3n, este otro tipo de ritmos deben de clasificarse en un grupo aparte debido a su car\u00e1cter end\u00f3geno.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La cronobiolog\u00eda diferencia tres tipos de ritmos, los circadianos, ultradianos e infradianos<\/p>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li>Ritmos circadianos: son aquellas necesidades o h\u00e1bitos corporales que suceden cada 24 horas\u00a0aproximadamente, con ciclos diarios.\u00a0 Responden, principalmente, a la luz y la oscuridad en el ambiente de un organismo, el ejemplo m\u00e1s conocido e ilustrativo son los ciclos de sue\u00f1o.<\/li>\n<li>Ritmos ultradianos: se incluyen aquellas actividades del organismo que suceden con una frecuencia de m\u00e1s de uno cada veinticuatro horas. Ejemplos de ritmos ultradianos son la frecuencia respiratoria, card\u00edaca, o de la actividad el\u00e9ctrica cerebral.<\/li>\n<li>Ritmos infradianos<strong>: <\/strong>todos aquellos h\u00e1bitos y actividades del organismo que se dan con una cadencia inferior a 24 horas, es decir menos de una vez al d\u00eda. Ejemplos de ritmos infradianos son los cambios hormonales asociados al ciclo menstrual y la ovulaci\u00f3n.<\/li>\n<\/ul>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>T\u00e9rminos que conviene conocer<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><u>Cronofarmacocin\u00e9tica:<\/u> La cronofarmacocin\u00e9tica tiene en cuenta la variaci\u00f3n temporal de los par\u00e1metros farmacocin\u00e9ticos (vida media (t \u00bd), tiempo en que se alcanza la concentraci\u00f3n m\u00e1xima (Tmax), \u00e1rea bajo la curva (ABC). Esto se debe a que la variaci\u00f3n r\u00edtmica en la secreci\u00f3n gastrointestinal, flujo sangu\u00edneo hep\u00e1tico y regional as\u00ed como la filtraci\u00f3n glomerular, afectan la absorci\u00f3n, distribuci\u00f3n, metabolizaci\u00f3n y eliminaci\u00f3n de los f\u00e1rmacos, por lo que no puede seguir consider\u00e1ndose uniformes a lo largo del d\u00eda.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Cronotoxicidad: La cronotoxicidad estudia la vulnerabilidad de un individuo a los efectos t\u00f3xicos de la medicaci\u00f3n en funci\u00f3n de los ritmos biol\u00f3gicos.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><u>Cronofarmacolog\u00eda<\/u>: estudia los efectos de los f\u00e1rmacos en el organismo en funci\u00f3n de los ritmos biol\u00f3gicos<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><u>Cronofarmacoterapia<\/u>: es la aplicaci\u00f3n de la cronofarmacolog\u00eda a la cl\u00ednica.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Cronoterapia e hipertensi\u00f3n arterial<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">\u00a0\u00a0 La presi\u00f3n arterial se caracteriza por una marcada variaci\u00f3n circadiana. Sabemos que, en condiciones normales, los valores son m\u00e1s altos durante el d\u00eda y disminuyen en el descanso. Los valores de presi\u00f3n arterial (PA) en un individuo normotenso oscilan siguiendo un ritmo circadiano. Los valores de PA m\u00e1s bajos se alcanzan entre las 12:00-4:00 am y van aumentando, produci\u00e9ndose un abrupto ascenso al despertar y adoptar una postura erecta 7:00h-9:00h am. A partir de ese momento se mantiene en una meseta a partir de la cual los valores de PA comienzan a descender de forma continua hasta alcanzar de nuevo los valores m\u00e1s bajos.\u00a0 De hecho, es bien conocido que el mal control de la presi\u00f3n arterial por la noche se relaciona con aumento de riesgo de eventos cardiovasculares. Actualmente la cronoterapia pretende optimizar los tratamientos ya existentes modificando la posolog\u00eda en funci\u00f3n de los perfiles hipertensos diagnosticados. Existe una potencial mejor estrategia para tratar la HTA, la cronoterapia de la HTA, enfocada a tratar la patolog\u00eda en funci\u00f3n de la cronobiolog\u00eda y sus alteraciones de manera personalizada, m\u00e1s eficaz y en algunos casos con mayor potencial preventivo de enfermedad cardiovascular (ECV). Es importante la clasificaci\u00f3n de los pacientes en los siguientes grupos basados en la alteraci\u00f3n circadiana de la HTA: (ver tabla 1 Perfiles circadianos de la presi\u00f3n arterial)<\/p>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li><u>Riser<\/u>: se caracteriza por presentar presi\u00f3n arterial diurna superior a la nocturna. Este patr\u00f3n es el que presenta mayor riesgo cardiovascular.<\/li>\n<li><u>No dipper<\/u>: pacientes que no presentan un descenso de su PA nocturna superior al 10 %, tienen un mayor riesgo de morbimortalidad cardiovascular que los pacientes que s\u00ed presentan este descenso. Este perfil tiene 3 veces m\u00e1s riesgo de ECV y de mortalidad. Con frecuencia se asocia a problemas como el SAOS o la diabetes mellitus.<\/li>\n<li><u>Dipper:<\/u> caracterizado por aumento brusco de la PA por la ma\u00f1ana, justo antes del inicio de la actividad. Los valores m\u00e1ximos se alcanzan en bien por la ma\u00f1ana o por la tarde; a partir de entonces, disminuyen gradualmente, alcanzando los niveles m\u00e1s bajos en el sue\u00f1o nocturno. El descenso oscila entre un 10-20% de los valores de PA nocturnos frente a los valores de PA diurnos. Este patr\u00f3n circadiano es t\u00edpico de la HTA esencial no complicada.<\/li>\n<li><u>Dipper extremo<\/u>: es un perfil con PA nocturna m\u00e1s baja que la del perfil dipper, presentando una reducci\u00f3n de la PA de m\u00e1s del 20% en el momento del sue\u00f1o.<\/li>\n<\/ul>\n<p style=\"text-align: justify;\">\u00a0Los resultados hasta la fecha no son suficientes para cambiar las pautas actuales, pero apuntan a una serie de recomendaciones con evidencia moderada. Ensayos cl\u00ednicos recientes evaluaron las diferencias en ECV, efectos secundarios y adherencia al tratamiento seg\u00fan el horario de administraci\u00f3n. Los resultados fueron espectaculares, pues los pacientes que hab\u00edan tomado alguno de los antihipertensivos por la noche presentaron casi un 45% menos de riesgo de eventos que los que los tomaron todos por la ma\u00f1ana, sin diferencias en los efectos secundarios ni en la adherencia al tratamiento. A continuaci\u00f3n repasamos los resultados de los estudios en cada grupo terape\u00fatico:<\/p>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li><em>IECAS<\/em>: la posolog\u00eda es de una vez al d\u00eda. Los estudios parecen indicar que la posolog\u00eda m\u00e1s adecuada ser\u00eda por la tarde, ya que favorece el paso del perfil circadiano hipertenso no dipper a dipper con el consiguiente descenso del riesgo cardiovascular asociado al patr\u00f3n no dipper.<\/li>\n<li><em>ARA II<\/em>: los estudios indican mayor control de la presi\u00f3n arterial y m\u00e1s protecci\u00f3n en el caso de existir insuficiencia renal cuando se administran por la tarde\/noche<\/li>\n<li><em>Diur\u00e9ticos<\/em>: en el caso de las tiazidas no hay estudios concluyentes que determinen ventaja clara en su administraci\u00f3n nocturna o diurna. En los diur\u00e9ticos de asa los resultados parecen inclinarse hacia un mejor control de la HTA nocturna cuando la administraci\u00f3n es vespertina.<\/li>\n<li><em>Calcioantagonistas:<\/em> resultados no concluyentes y controvertidos.<\/li>\n<\/ul>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Cronoterapia y estatinas<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La bios\u00edntesis de colesterol tambi\u00e9n sigue un ritmo circadiano y se sintetiza principalmente entre las 0.00 y las 6.00 horas a. m. de la madrugada. Una revisi\u00f3n sistem\u00e1tica Cochrane, con estatinas de semivida corta, concluy\u00f3 que no hab\u00eda diferencias cl\u00ednicamente relevantes en el descenso lip\u00eddico seg\u00fan el horario de administraci\u00f3n aunque estudios recientes muestran que el horario de administraci\u00f3n influye principalmente en aquellas de semivida corta (simvastatina, pravastatina, lovastatina), en las que la administraci\u00f3n nocturna se acompa\u00f1a de una mayor reducci\u00f3n del cLDL. Con las de semivida larga (atorvastatina, rosuvastatina y pitavastatina), ser\u00eda menos concluyente.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Cronoterapia y anticoagulantes\/antiagregantes <\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En cuanto a los anticoagulantes (acenocumarol, Warfarina..) en los estudios consultados no hay diferencias significativas (de control de la enfermedad) en toma diurna o toma nocturna. La recomendaci\u00f3n, por lo tanto, es ingerir una sola toma y a ser posible cada d\u00eda a la misma hora, por la ma\u00f1ana, a mediod\u00eda o por la noche; eligiendo el momento del d\u00eda que le sea m\u00e1s f\u00e1cil de recordar.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En cuanto a los antiagregantes hay estudios que apuntan a que la administraci\u00f3n nocturna podr\u00eda tener mas efectos hipotensores y producir m\u00e1s actividad antiagregante. No se conoce si ese efecto se traduce en menos eventos cardiovasculares.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Cronoterapia e inhibidores bomba protones<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los estudios (pocos y muchos de baja calidad) indican que, en la mayor\u00eda de ellos existe mayor reducci\u00f3n de la secreci\u00f3n \u00e1cida cuando la administraci\u00f3n es por la ma\u00f1ana. La \u00fanica excepci\u00f3n en el rabeprazol que ha demostrado mayor reducci\u00f3n de la secreci\u00f3n \u00e1cida nocturna cuando su administraci\u00f3n es antes de la cena.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Cronoterapia y corticoides<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En cuanto a los corticoide inhalados los estudios revisados muestran mejor\u00eda del FEV nocturno, broncodilataci\u00f3n de rescate y efectos secundarios cuando se administran por la noche.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En cuanto a los corticoide orales de liberaci\u00f3n retardada: el pico de cortisol fisiol\u00f3gico se produce entre las 2 y 3 de la madrugada, se vio que la administraci\u00f3n de f\u00f3rmulas retardadas por la noche mejoraban la cl\u00ednica diurna inflamatoria. (ver tabla 2. grado de recomendaci\u00f3n de administraci\u00f3n de los f\u00e1rmacos)<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Conclusiones<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La cronobiolog\u00eda cl\u00ednica es la ciencia que permite conocer la estructura y los mecanismos involucrados en las oscilaciones temporales peri\u00f3dicas del organismo. Esta ciencia ayuda a interpretar la fisiolog\u00eda, a diagnosticar algunas patolog\u00edas y a comprender la influencia del ambiente sobre cada funci\u00f3n org\u00e1nica<strong>. <\/strong>La mayor\u00eda de las funciones fisiol\u00f3gicas del cuerpo humano presentan un ritmo circadiano, sus variaciones o alteraciones influyen en los s\u00edntomas de las diferentes enfermedades y en su intensidad. En la actualidad las gu\u00edas cl\u00ednicas no incluyen recomendaciones en cuanto al horario de administraci\u00f3n de los f\u00e1rmacos. Hay pocos estudios, muy variables y no siempre coincidentes<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los estudios en los que se basan las recomendaciones con estudios con pocos pacientes, con bastantes limitaciones, con dudas, heterog\u00e9neos entre ellos, sin confirmaci\u00f3n posterior y en general no se trata de estudios fiables (ensayos cl\u00ednicos). Lo m\u00e1s probable es que la aplicaci\u00f3n de la cronoterapia deba ser individualizada en cada paciente. Habr\u00e1 que estudiar tambi\u00e9n, la seguridad, la reducci\u00f3n de la mortalidad, la adherencia terape\u00fatica.. En un futuro, la instauraci\u00f3n de la cronoterapia personalizada, eficaz y segura en los sistemas de salud supondr\u00e1 un beneficio para toda la poblaci\u00f3n.<\/p>\n<table>\n<tbody>\n<tr>\n<td width=\"283\">Dipper<\/td>\n<td width=\"283\">La PA por la noche baja un 10-20% respecto a la PA diurna<\/td>\n<\/tr>\n<tr>\n<td width=\"283\">No dipper<\/td>\n<td width=\"283\">La PA nocturna baja menos del 10% de la PA diurna<\/td>\n<\/tr>\n<tr>\n<td width=\"283\">Risser<\/td>\n<td width=\"283\">La PA nocturna es superior a la diurna<\/td>\n<\/tr>\n<tr>\n<td width=\"283\">Dipper extremo<\/td>\n<td width=\"283\">La PA nocturna baja mas de 20% de la PA diurna<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n<p style=\"text-align: justify;\">Tabla 1. Perfiles circadianos de la presi\u00f3n arterial<\/p>\n<table>\n<tbody>\n<tr>\n<td width=\"142\"><strong>F\u00e1rmaco<\/strong><\/td>\n<td width=\"142\"><strong>Horario habitual<\/strong><\/td>\n<td width=\"142\"><strong>Horario recomendado<\/strong><\/td>\n<td width=\"142\"><strong>Grado de recomendaci\u00f3n<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n<tr>\n<td width=\"142\">Antihipertensivos<\/td>\n<td width=\"142\">Ma\u00f1ana<\/td>\n<td width=\"142\">Noche<\/td>\n<td width=\"142\">B<\/td>\n<\/tr>\n<tr>\n<td width=\"142\">Estatinas<\/td>\n<td width=\"142\">Noche<\/td>\n<td width=\"142\">Noche<\/td>\n<td width=\"142\">C<\/td>\n<\/tr>\n<tr>\n<td width=\"142\">Anticoagulantes<\/td>\n<td width=\"142\">Tarde\/noche<\/td>\n<td width=\"142\">Indiferente<\/td>\n<td width=\"142\">C<\/td>\n<\/tr>\n<tr>\n<td width=\"142\">Antiagregantes<\/td>\n<td width=\"142\">Ma\u00f1ana<\/td>\n<td width=\"142\">Noche<\/td>\n<td width=\"142\">C<\/td>\n<\/tr>\n<tr>\n<td width=\"142\">IBP<\/p>\n<p>Rabeprazol<\/td>\n<td width=\"142\">Ma\u00f1ana<\/p>\n<p>Ma\u00f1ana<\/td>\n<td width=\"142\">Ma\u00f1ana<\/p>\n<p>Noche<\/td>\n<td width=\"142\">C<\/td>\n<\/tr>\n<tr>\n<td width=\"142\">Corticoide inhalados<\/td>\n<td width=\"142\">Ma\u00f1ana<\/td>\n<td width=\"142\">Noche<\/td>\n<td width=\"142\">C<\/td>\n<\/tr>\n<tr>\n<td width=\"142\">Corticoides orales liberaci\u00f3n retardada<\/td>\n<td width=\"142\">Ma\u00f1ana<\/td>\n<td width=\"142\">Noche<\/td>\n<td width=\"142\">B<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n<p style=\"text-align: justify;\">Tabla 2. grado de recomendaci\u00f3n de administraci\u00f3n de los f\u00e1rmacos.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Bibliograf\u00eda<\/strong><\/p>\n<ol>\n<li style=\"text-align: justify;\">Organizaci\u00f3n mundial de la salud (OMS).http:\/\/www.who.int\/es\/.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, B\u00f6hm M, et al. 2013 ESH\/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Hear J. [Internet]. 2013 (citado 18 Feb. 2016). 34: 2159-2219. Disponble en: https:\/\/eurheartj.oxfordjournals.org\/content\/ehj\/34\/28\/2159.full.pdf<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">De Giorgi A, Mallozzi A, Fabbian F, Portaluppi F, Manfredini R. Circadian rhythms and medical diseases: Does it matter when drugs are taken? Eur J Intern Med. 2013;24:698-706. doi:101016\/j.ejim.2013.03.019<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Kraft M, Martin RJ. Chronobiology and Chronotherapy in Medicine. Dis Mon. 1995;41:506-75. doi: 10.1016\/s0011-5029(95)90036-5.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Dom\u00e9nech Feria-Carot y J. Sobrino Mart\u00ednez. Hipertensi\u00f3n nocturna. Hipertens riesgo vasc. 2011;28(4):143\u2014148.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Carlos Calvo, Ram\u00f3n C. Hermida, Diana E. Ayala, Jos\u00e9 E. L\u00f3pez, Marta Rodr\u00edguez, Luisa Chay\u00e1n, et al. Cronoterapia con torasemida en pacientes hipertensos: aumento de la duraci\u00f3n y la eficacia terap\u00e9uticas con su administraci\u00f3n a la hora de acostarse. Med Clin (Barc). 2006; 127 (19): 721-729<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Hermida RC, Crespo JJ, Dom\u00ednguez-Sardi\u00f1a M, Otero A, Moy\u00e1 A, R\u00edos MT, et al.; Hygia Project Investigators. Bedtime hypertension treatment improves cardiovascular risk reduction: the Hygia Chronotherapy Trial. Eur Heart J. 2019;ehz754. 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