{"id":61618,"date":"2021-03-30T10:28:06","date_gmt":"2021-03-30T08:28:06","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=61618"},"modified":"2021-03-30T10:28:06","modified_gmt":"2021-03-30T08:28:06","slug":"sinergia-de-potenciacion-farmacologica-anti-covid-19-mesilato-de-camustat-e-hidroxicloroquina","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/sinergia-de-potenciacion-farmacologica-anti-covid-19-mesilato-de-camustat-e-hidroxicloroquina\/","title":{"rendered":"Sinergia de potenciaci\u00f3n \u00a0farmacol\u00f3gica anti COVID-19: Mesilato de Camustat e Hidroxicloroquina"},"content":{"rendered":"<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Sinergia de potenciaci\u00f3n \u00a0farmacol\u00f3gica anti COVID-19: Mesilato de Camustat e Hidroxicloroquina<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Autor principal: Juan Carlos L\u00f3pez Corbal\u00e1n<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Vol. XVI; n\u00ba 6; 235<!--more--><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Synergy of anti-COVID-19 pharmacological potentiation: Camustat Mesylate and Hydroxychloroquine<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Fecha de recepci\u00f3n: 24\/02\/2021<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Fecha de aceptaci\u00f3n: 29\/03\/2021<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XVI. N\u00famero 6 \u2013\u00a0 Segunda quincena de Marzo de 2021 &#8211; P\u00e1gina inicial: Vol. XVI; n\u00ba 6; 235<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Autores:<\/strong> Juan Carlos L\u00f3pez Corbal\u00e1n (1), Jos\u00e9 Miguel Segu\u00ed Ripoll (2) y Aurelio Luna Maldonado (3).<\/p>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li>Doctor en Medicina y Cirug\u00eda\/ Doctor en Farmacia. Subdelegaci\u00f3n del Gobierno en Alicante, Espa\u00f1a.<\/li>\n<li>Doctor en Medicina y Cirug\u00eda. M\u00e9dico Especialista en Medicina Interna. Hospital de San Juan de Alicante, Espa\u00f1a.<\/li>\n<li>Catedr\u00e1tico Numerario de Medicina Legal y Toxicolog\u00eda. M\u00e9dico Forense, Espa\u00f1a.<\/li>\n<\/ul>\n<p style=\"text-align: justify;\"><em>DEDICATORIA: Para\u00a0 Amelia. Madre ejemplar.<\/em><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>RESUMEN:<br \/>\n<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En la actualidad hay\u00a0 m\u00e1s de 110 millones de infectados por la\u00a0 COVID19\u00a0 y aproximadamente 2,6 millones de muertos, siendo estas cifras muy probablemente infravaloradas, porque no tenemos datos de la situaci\u00f3n en Asia y, sobre todo, en \u00c1frica.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">\u00a0De momento no hay\u00a0 disponible ning\u00fan medicamento antiviral efectivo, siendo\u00a0 la Dexametasona\u00a0 el \u00fanico tratamiento farmacol\u00f3gico que ha producido una disminuci\u00f3n de la mortalidad estad\u00edsticamente significativa, pero no es un antiviral propiamente dicho, sino un corticoide.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Palabras clave: coronavirus, COVID19, Mesilato de Camustat, Hidroxicloroquina.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong><span class=\"VIiyi\" lang=\"en\"><span class=\"JLqJ4b ChMk0b\" data-language-for-alternatives=\"en\" data-language-to-translate-into=\"auto\" data-phrase-index=\"0\">ABSTRACT:<\/span><\/span><\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><span class=\"VIiyi\" lang=\"en\"> <span class=\"JLqJ4b ChMk0b\" data-language-for-alternatives=\"en\" data-language-to-translate-into=\"auto\" data-phrase-index=\"2\">Currently there are more than 110 million infected by COVID19 and approximately 2.6 million deaths, these figures being most likely underestimated, because we do not have data on the situation in Asia and, especially, in Africa.<\/span> <span class=\"JLqJ4b ChMk0b\" data-language-for-alternatives=\"en\" data-language-to-translate-into=\"auto\" data-phrase-index=\"4\">At the moment there is no effective antiviral drug available, dexamethasone being the only pharmacological treatment that has produced a statistically significant decrease in mortality, but it is not an antiviral itself, but a corticosteroid.<\/span> <\/span><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><span class=\"VIiyi\" lang=\"en\"><span class=\"JLqJ4b ChMk0b\" data-language-for-alternatives=\"en\" data-language-to-translate-into=\"auto\" data-phrase-index=\"6\">Keywords: coronavirus, COVID19, Camustat mesylate, Hydroxychloroquine.<\/span><\/span><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>INTRODUCCION<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En la b\u00fasqueda es esa\u00a0 \u201cbala m\u00e1gica\u201d que postulaba Ehrlich hace un siglo que\u00a0 mate al\u00a0 virus, pero que no afecte a los ribosomas\u00a0 u organelas del hu\u00e9sped se han desarrollado\u00a0 muchos tipos de screening, llegando a usarse incluso supercomputadores, pero hasta la fecha no se ha dado con \u00e9se antiviral de \u201camplio espectro\u201d.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Se est\u00e1\u00a0 incidiendo m\u00e1s en\u00a0 buscar\u00a0 entre\u00a0 medicamentos ya aceptados\u00a0 y con registro sanitario\u00a0 para otras patolog\u00edas en un intento de evitar los\u00a0 5-10 a\u00f1os de investigaci\u00f3n y la ingente cantidad de dinero que\u00a0 conlleva esa b\u00fasqueda.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En el presente trabajo se postula la\u00a0 asociaci\u00f3n de\u00a0 Mesilato de Camustat e Hidroxicloroquina. Dos f\u00e1rmacos\u00a0 ya aceptados para el tratamiento de la pancreatitis, de la malaria, y enfermedades reum\u00e1ticas, respectivamente.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Es quiz\u00e1s el paso m\u00e1s interesante de la uni\u00f3n o anclaje del virus que produce la COVID19 al receptor humano ACE\/2.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En la superficie del virus hay 28 prote\u00ednas, la m\u00e1s conocida y estudiada, los 1273 amino\u00e1cidos de la S-prote\u00edna.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La subunidad S1 se encargar\u00eda del anclaje al receptor humano ACE\/2 humana. (1) (2), y la S2, se encarga de la fusi\u00f3n (3), despu\u00e9s de que se produzca un cambio conformacional\u00a0 form\u00e1ndose la prote\u00edna de fusi\u00f3n (6LTX) y pH \u00e1cido<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En el proceso de entrada, anclaje y fusi\u00f3n del SARS-CoV2 a la c\u00e9lula epitelial humana. Hay dos procesos claves, dos \u00abcleavages\u00bb, est\u00e1n marcados en la Figura de abajo con unas flechitas. (ver anexo)<\/p>\n<ol style=\"text-align: justify;\">\n<li>Cleavage de la subunidad S1\/ S2, realizado por las prote\u00ednas de corte de furina.(4)<\/li>\n<li>Cleavage en S2\u00b4. Aqu\u00ed act\u00faa la\u00a0 proteasa de serina TMPRSS, en la membrana c\u00e9lula, no en el endosoma, \u00a0su inhibidor es el posible f\u00e1rmaco anti COVID-19, el \u00a0Mesilato de Camostat.<\/li>\n<\/ol>\n<p style=\"text-align: justify;\">Otras proteasas ser\u00edan TMPRSS13, TMPRSS11D, \u221211E y\u00a0 11F. (5)<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El virus entrar\u00eda \u00a0por dos v\u00edas. (6), o a nivel de la membrana, o por endocitosis, Hay varios sitios de prote\u00f3lisis (cleavage) (7).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Por <strong>endocitosis<\/strong>: ah\u00ed interviene la <strong>catepsina L<\/strong>, una proteasa de serina (y con un alto contenido en cisteina) que act\u00faa a pH bajo, ACIDO. La catepsina est\u00e1 dentro del endosoma. (8)<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Por <strong>endocitosis:<\/strong> mediada a trav\u00e9s de la\u00a0 proteasa TMPRSS2, previamente tiene que producirse\u00a0 \u00e9se segundo cleavage\u00a0 que es imprescindible y que lo hacen TODOS los sarbecovirus y en especial\u00a0 los\u00a0 beta coronavirus. De forma incidental\u00a0 decimos que en Espa\u00f1a\u00a0 sali\u00f3 al mercado un PS ( producto sanitario con marcado CE, que no medicamento) , meti\u00e9ndole el fabricante\u00a0 un gol a la Agencia Espa\u00f1ola de Medicamentos y Productos Sanitarios llamado Taffix, que proclamaba \u201c destruir al 97% de los virus\u201d , \u201ccon duraci\u00f3n de acci\u00f3n de\u00a0 cinco horas\u201d y \u201cgenerando un pH de 3,5 (\u00e1cido), lo cual no es precisamente lo m\u00e1s adecuado para\u00a0 detener al virus. Ver Foto. Posteriormente, a instancias de un inspector farmac\u00e9utico, se inici\u00f3 un expediente informativo para determinar la inocuidad o la efectividad de \u00e9ste producto. (ver anexo)<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En \u00e9ste proceso donde aparece la llamada prote\u00edna de Fusi\u00f3n. No confundir prote\u00edna de PRE fusi\u00f3n (6VSB) con la prote\u00edna POST Fusi\u00f3n (6LXT) .Es un mecanismo bastante similar al del Virus Respiratorio sincitial\u00a0 con la prote\u00edna F. Es pues necesario ese cambio conformacional y \u00e9sa prote\u00edna post fusi\u00f3n 6LXT y un pH \u00e1cido (67).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El virus se inactiva por el pH b\u00e1sico. Todo lo que suba el pH dentro de la c\u00e9lula, inhibe su paso ( por ejemplo, un f\u00e1rmaco muy denostado , la Hidroxicloroquina ( HCQ) , que\u00a0 podr\u00eda inhibir\u00a0 \u00e9ste paso al alcanzar un pH de 8,6 endoplasm\u00e1ticamente), \u00a0la HCQ ya conocido como antimal\u00e1rico, activo por v\u00eda oral y bastante barato. Quiz\u00e1s por \u00e9sta \u00faltima circunstancia es por lo que tiene tantos detractores. Porque pese a que se \u00a0sabe de sobra que los \u00a1 140\u00a0 \u00a0ensayos cl\u00ednicos! no han demostrado que reduzca la mortalidad de la enfermedad el hecho es que se ha mezclado criterios puramente pol\u00edticos al ser un medicamento \u201caconsejado\u201d por \u00a0dirigentes pol\u00edticos.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">\u00a0El pionero del uso de la HCQ fue el pol\u00e9mico Didier \u00a0RAOULT (10,11), que\u00a0 creo mucha pol\u00e9mica cuando fue citado por el\u00a0 presidente Trump y m\u00e1s a\u00fan\u00a0 cuando \u00a0estall\u00f3 el \u201cesc\u00e1ndalo Surgisphere\u201d, un trabajo destinado a hundir a la\u00a0 Cloroquina con datos falsos y en los que la credibilidad de algunos Journals\u00a0 \u00a0ha quedado muy cuestionada. \u00a0Hemos decidido no\u00a0 entrar a fondo\u00a0 sobre la HCQ porque en la actualidad no se est\u00e1 usando en los protocolos del Hospital y hay bastantes\u00a0 art\u00edculos en los que\u00a0 su uso no disminuye la mortalidad (64, 69) , pero el art\u00edculo que mejor define el embrollo que ha surgido sobre la HCQ quiz\u00e1s pudiera ser \u00a0(12).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Y nosotros solo \u00a0citamos\u00a0 como una posibilidad heur\u00edstica y te\u00f3rica en esta posible asociaci\u00f3n con\u00a0 Camostat. \u00a0Nos tememos que la HCQ quedar\u00e1 postergada\u00a0 en el manejo cl\u00ednico de \u00e9sta enfermedad y\u00a0 creemos que estas interferencias\u00a0 \u201cno farmacol\u00f3gicas\u201d\u00a0 puede que hayan hecho perder una buena herramienta terap\u00e9utica.\u00a0 Hay demasiados intereses en juego y la HCQ es barata, ya est\u00e1 aprobada para otras patolog\u00edas y no tiene patente original.\u00a0 Demasiado en su contra y demasiados intereses\u00a0 en juego cuando tenemos en cuenta que el Remdesivir, por ejemplo, cuesta 3000 d\u00f3lares el tratamiento, se administra intravenosos y no parece dar resultados espectaculares en COVID19 grave.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">\u00a0Creemos que,\u00a0 en la COVID19, un r\u00e1pido diagn\u00f3stico y un inicio del tratamiento de forma temprana, antes de que haya acabado la fase replicatoria del virus, es\u00a0 esencial para lograr el \u00e9xito.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Se empez\u00f3 con mucho \u00e1nimo el \u00a0ensayo SOLIDARITY (13) \u00a0de la OMS \u00a0NCT04321616 se empezaron a reclutar pacientes\u00a0 el 25 de marzo, deteni\u00e9ndose\u00a0 el 14 de abril por las\u00a0 llam\u00e9mosle\u00a0 brutales cifras de los\u00a0 96.000 falseos o datos presuntamente \u00a0falseados por el gerente \u00a0Sapan Desai, fundador\u00a0 de\u00a0 Surgisphere, en Chicago, Illinois, y co autor de los estudios publicados en \u201c The Lancet\u201d quien al final tuvo que retractarse de los mismos. Pero esta interferencia, unido a las desgraciadas\u00a0 declaraciones de Trump, han hecho que el tema\u00a0 se haya enrarecido tanto que posiblemente nunca volveremos a tener la oportunidad de\u00a0 evaluar la verdadera potencialidad de la HCQ en el tratamiento anti COVID19, con\u00a0 140 ensayos cl\u00ednicos posteriores no han demostrado una disminuci\u00f3n de la mortalidad. Pese a ello, no puedo menos que decir\u00a0 que en marzo del 2020 me contagi\u00e9 de COVID19, y, ante el temor de\u00a0 morir como un perro atado a un respirador, yo tom\u00e9\u00a0 la HCQ asociada a Azitromicina, pese a que ambos son f\u00e1rmacos que alargan el intervalo QTc.\u00a0 Este fen\u00f3meno de la Cloroquina e Hidroxicloroquina\u00a0 dio lugar a \u00a0una aut\u00e9ntica avalancha \u00a0de art\u00edculos sin revisi\u00f3n por pares, lo que \u00a0fue la caracter\u00edstica principal de los tumultuosos\u00a0 seis primeros \u00a0meses de la pandemia. \u00a0Posteriormente\u00a0 Desai se retract\u00f3, pero solo ante el New England Journal of Medicina, no ante \u201cThe lancet2, revista que ha quedado marcada por \u00e9ste esc\u00e1ndalo.\u00a0 Desai, \u201cdeclined to comment to Nature on the retractions and on concerns about the quality of the data behind the studies\u201d. (12). Resumiendo: no se ha logrado \u00a0demostrar que la HCQ sea \u00fatil para disminuir la mortalidad. Y despu\u00e9s del esc\u00e1ndalo\u00a0 Surgiphere (que merece un art\u00edculo para \u00e9l solo) se paralizo el estudio de la OMS. Y probablemente fue el certificado de defunci\u00f3n de la Hidroxicloroquina, un f\u00e1rmaco oral, barato y ya aceptado como antireumatoideo y antimal\u00e1rico. Personalmente la tom\u00e9 36 horas seguidas en esos angustiosos d\u00edas de marzo, \u00a0a una dosis de carga de 800 mg el primer d\u00eda, y a las\u00a0 36 horas estaba afebril, sin tos, y con una radiograf\u00eda sin neumon\u00eda, por lo que , por lo que\u00a0 suspend\u00ed el tratamiento\u00a0 y s\u00f3lo complet\u00e9 tres d\u00edas con el macr\u00f3lido. De sobra sabemos que \u00e9sta historia no tiene ninguna validez cient\u00edfica, pero nos puede dar una idea de que, cuando las condiciones son extremas, los m\u00e9dicos somos los primeros en vulnerar el \u201cprimum non nocere\u201d.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Otro estudio, el RECOVERY de la Universidad de Oxford,\u00a0 (14) (https:\/\/www.clinicaltrials.gov\/ct2\/show\/NCT04381936) en teor\u00eda sigue aceptando\u00a0 datos hasta el 2 de marzo del 2021.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En trabajo del instituto Script (63), \u00a0podemos ver en las\u00a0 gr\u00e1ficas como hay una sinergia de potenciaci\u00f3n de ambos f\u00e1rmacos (Camostat + HCQ).Potenciaci\u00f3n- innecesario decir- que es \u201c in vitro\u201d, en c\u00e9lulas\u00a0 293 T. Hasta la fecha no hay ensayos cl\u00ednicos\u00a0 finalizados.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">De la HCQ no vamos a hacer\u00a0 o decir mucho m\u00e1s, por entender que est\u00e1 \u201cquemada\u201d, pero \u00a0\u00a0se ha visto\u00a0 que la\u00a0 v\u00eda de la TMPRSSA es\u00a0 la predominante para\u00a0 el anclaje y fusi\u00f3n del\u00a0 virus y. Esta proteasa TMPRSS2 es inhibida por un f\u00e1rmaco oral, ya conocido que se empleaba para la pancreatitis y para el reflujo, el Mesilato de Camustat. Que ser\u00e1 ampliamente estudiado en el\u00a0 cap\u00edtulo RESULTADOS.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La tendencia actual es a \u201creutilizar\u201d f\u00e1rmacos\u00a0 que ya hayan sido aprobados para otras indicaciones terap\u00e9utica diferentes,\u00a0 nos ahorramos perder diez a\u00f1os probando que no es terat\u00f3geno, ni citot\u00f3xico y con una cantidad de reacciones adversas relativamente conocidas.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>MATERIAL Y METODOS.<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Hemos re evaluado\u00a0 los trabajos que emplean el proceso de Markov (15) \u00a0\u00a0para mostrar la inhibici\u00f3n de las diferentes proteasas de membrana,\u00a0 robustamente\u00a0 expresadas especialmente a nivel del \u00e1rbol respiratorio superior\u00a0 no s\u00f3lo TMPRSSA, sino tambi\u00e9n TMPRSS11D y TMPRSS13.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">\u00a0No hemos trabajado sobre\u00a0 TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4, TMPRSS10, TMPRSS11A, TMPRSS11B, TMPRSS11D, TMPRSS11E, TMPRSS11F or TMPRSS13.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Se han utilizado el \u00a0Network Meta-Analysis (NMA) buscando\u00a0 en:<\/p>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li>PubMed<\/li>\n<li>MEDLINE, accessed via OVID<\/li>\n<li>Embase, accessed via OVID<\/li>\n<li>medRxiv Health Sciences<\/li>\n<li>bioRxiv Biology<\/li>\n<\/ul>\n<p style=\"text-align: justify;\">Se realiz\u00f3 un mini simposio sobre\u00a0 inhibidores\u00a0 del TMPRSS2, el 29 de Octubre del 2020. Organizado por la Universidad de Oxford.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Hasta ahora un total de\u00a0 22 ensayos cl\u00ednicos\u00a0 se han identificado con el uso preventivo de Camustat.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los datos de \u00e9ste trabajo los tenemos gracias a la gentileza del profesor\u00a0 Mads Kjolby, de la Universidad de Aarhus, Dinamarca, \u00a0\u00a0que lleva los ensayos cl\u00ednicos en Dinamarca, Suecia y Alemania: \u00a0\u00a0NCT04321096; EudraCT 2020-001200-42 NCT04353284 NCT04374019 NCT04455815; EudraCT 2020-002110-4, \u00a0\u00a0a dosis\u00a0 de 200 mg\/ tres veces al d\u00eda durante\u00a0 5 d\u00edas en enfermos hospitalizados de COVID19, \u00a0los otros ensayos\u00a0 se realizan\u00a0 en \u00a0\u00a0la Charit\u00e9 en Berl\u00edn, y \u00a0otro en Gante.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Se han revisado igualmente \u00a0los ensayos cl\u00ednicos en:<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">\u00a0ClinicalTrials.gov: https:\/\/clinicaltrials.gov\/ (16)<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">\u00a0ISRCTN: https:\/\/www.isrctn.com\/ (17)<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">\u00a0European Clinical Trials Registry: https:\/\/www.clinicaltrialsregister.eu\/ (18)<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>RESULTADOS:<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Antes de entrar en la descripci\u00f3n del mecanismo de acci\u00f3n y eficacia del Mesilato de\u00a0 Camostat, recapitulamos brevemente que el SARS-CoV2 \u00a0tiene \u00a0una media de treinta \u00abesp\u00edculas\u201d\u00a0 en la superficie del virus (entre 15 y 45, lo tienen en esas caracter\u00edsticas \u201cspikes\u201d que est\u00e1n en la superficie del virus (en color\u00a0 rojo en \u00a0la figura). (ver anexo)<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Estas esp\u00edculas (ectodominio tr\u00edmero) \u00a0no estar\u00edan formando un \u00e1ngulo recto, sino inclinadas a 40 grados (\u201ctilt angle\u201d), desconoci\u00e9ndose si esa inclinaci\u00f3n juega un papel\u00a0 en la uni\u00f3n a los amino\u00e1cidos del RBM. (ver anexo)<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Para complicar un poco m\u00e1s, si sabemos que la spike protein es un tr\u00edmero, que est\u00e1 en dos posiciones \u201cup\u201d y \u201cdown\u201d y que la uni\u00f3n es posible solamente cuando una de las posiciones est\u00e1 en \u201cup\u201d y dos en \u201cdown\u201d. La prote\u00edna S es un tr\u00edmero formado por tres p\u00e9ptidos, cada uno con dos subunidades S1 y S2. La subunidad S1 actuar\u00eda \u00a0como una bisagra (21) \u00a0con dos conformaciones llamadas \u00ababajo\u00bb (RBD down) y \u00abarriba\u00bb (RBD up). (ver anexo)<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">\u00a0Y el virus se anclar\u00eda al receptor humano de la ACE y luego, mediante una compleja transformaci\u00f3n, se inserta. \u00a0Hay\u00a0 los \u00a0dos citados\u00a0 cleavages y luego un cambio conformacional, uni\u00e9ndose fundamentalmente a \u00a0c\u00e9lulas epiteliales.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En la figura 6 de abajo vemos como se une el virus (ver flechitas naranja) a las c\u00e9lulas humanas que expresan el receptor\u00a0 ACE\/2 humano. (ver anexo)<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Dentro del genoma de 30.000 pares de bases\u00a0 hay una regi\u00f3n llamada RBD (binding domain regi\u00f3n), \u00a0que la tienen Vds. Representada\u00a0 \u00a0de color rojo en la figura del genoma del\u00a0 SARS-CoV-2\u00a0 \u201cwild type\u201d (es decir el primer genoma\u00a0\u00a0 del virus secuenciado el 10 de Enero del 2020). Al menos esa es la fecha que dan como hist\u00f3rica. Conociendo el oscurantismo oriental, posiblemente fue secuenciado antes. Lo tienen en color rojo en la \u00a0de la figura de abajo. Y\u00a0 corresponder\u00eda a los amino\u00e1cidos 333 hasta\u00a0 527. (23) \u00a0Dentro de este RBM estar\u00edan, dentro de \u00e9ste, a la regi\u00f3n donde est\u00e1n <strong>los seis amino\u00e1cidos cr\u00edticos para la fijaci\u00f3n a ACE2, o RBM.<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Entrar en las diferencias entre la Spike protein entre el \u201cwild type\u201d, el murci\u00e9lago de herradura (Rhinolophus) \u00a0y el pangol\u00edn (Manus javanica) nos sobrepasa y est\u00e1 fuera de las pretensiones de \u00e9ste trabajo y \u00a0no nos consideramos capacitados para ello.<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">S\u00f3lo indicar que\u00a0 en ambos RBM\u00a0 hay un Puente disulfuro esencial\u00a0 y que tanto el \u201cwild type2, como el RaTG13\u00a0 como el coronavirus de la civeta\u00a0 como el coronavirus Rs3367 contienen tres residuos\u00a0 de prolina-prilna-alanina\u00a0 en el loop. Por el contrario\u00a0 en el SARS-CoV2 como en el RATG13 hay\u00a0 cuatro residuos\u00a0 glicina-valina-\/glutamina-glutamato\/treonina-glicina y dos glicinas flexibles\u00a0 (23). (ver anexo)<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Reclamamos su atenci\u00f3n para\u00a0 hacerles notar\u00a0 que, a \u00a0su vez, dentro del RBD (receptor binding domain) hay otra regi\u00f3n m\u00e1s\u00a0 peque\u00f1a\u00a0 llamada RBM (receptor binding motif), que corresponde a los\u00a0 amino\u00e1cidos\u00a0 438 hasta el 506 (ver figura 8 \u00a0de abajo, prestando atenci\u00f3n especialmente \u00a0a \u00a0la subfigura A.\u00a0 El RBM s corresponder\u00eda a los amino\u00e1cidos 438 hasta el 494. (25) (ver anexo)<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Las diferencias estructurales entre las RBMs de SARS-CoV-2 y la de su \u00abprimo\u00bb\u00a0 el \u00a0SARSCoV1 de la\u00a0 epidemia del \u00a0a\u00f1o 2003, \u00a0son sutiles, pero\u00a0 reiteramos la\u00a0 necesidad de esos <strong>seis amino\u00e1cidos que son vitales para la uni\u00f3n receptor<\/strong> (receptor-binding ridge en la figura de abajo). En ambas RBMs, uno de los lazos de la cresta contiene un enlace disulfuro que es cr\u00edtico en la uni\u00f3n. SARS-CoV y bat-CoV Rs3367 contienen un motivo con tres residuos Pro-Pro-Ala en dicho lazo; pero en SARS-CoV-2 y \u00a0RaTG13 ( el coronavirus del murci\u00e9lago de\u00a0 herradura), supuestamente aislado por la vir\u00f3loga Shi Zengli \u201cbatwoman\u201d, la cient\u00edfica de Wuhan que ha repetido hasta la saciedad no haber originado ninguna pandemia), que\u00a0 \u00a0muestran un motivo de cuatro residuos Gly-Val\/Gln-Glu\/Thr-Gly; as\u00ed la conformaci\u00f3n del bucle cambia gracias a que las glicinas son m\u00e1s flexibles. Este cambio favorece la uni\u00f3n RBD\/hACE2. Vitales son los puentes de hidr\u00f3geno Asn487 y Ala475 en SARS-CoV-2 RBM, con lo que el lazo que contiene Ala475 se coloca m\u00e1s cerca de hACE2. (ver anexo)<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El \u00a0virus pues, y resumiendo, \u00a0\u00a0se ancla al receptor humano de la ACE gracias fundamentalmente a la subunidad S1 y luego \u00a0y luego, mediante una compleja transformaci\u00f3n la\u00a0 subunidad S2, se \u201cdestrimeriza\u201d \u00a0con la intervenci\u00f3n de una prote\u00edna de fusi\u00f3n, pasa al interior de la c\u00e9lula epitelial. Hay una serie de videos\u00a0 muy\u00a0 resolutivos y preciosos en los que se visualiza de forma cristalina\u00a0 y bell\u00edsima este cambio de conformaci\u00f3n. Muy interesantes los estudios del espa\u00f1ol Daniel Gruffat (26)\u00a0 de la empresa Nanome Inc., usando la VR (virtual reality).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El receptor ACE\/2 esta expresado en\u00a0 numerosos tejidos, no solo en el\u00a0 pulm\u00f3n. Los primeros casos de este virotropismo\u00a0 eran \u00a0pulmon\u00edas bilaterales, pero se ha comprobado que tambi\u00e9n se ancla y da\u00f1a a\u00a0 otros \u00f3rganos (ri\u00f1\u00f3n, miocardio, mesenterio)\u00a0 y hay una multitropismo, causando cl\u00ednicas muy diversas (diarreas, anosmia, ageusia,\u00a0 muerte\u00a0 fulminante por miocarditis aguda, lesiones cut\u00e1neas, etc.).\u00a0 La anosmia podr\u00eda ser el primer signo de\u00a0 infecci\u00f3n en el SNC\u00a0 (28, 29), mediada por la neuropilina.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Se ha postulado la\u00a0 atrevida hip\u00f3tesis de que \u00a0\u00a0no es en el pulm\u00f3n donde mayormente se expresan \u00e9stos receptores, sino\u00a0 en el mesenterio. Cristian Drosten\u00a0 ha llegado a sugerir la posibilidad de que las reinfecciones podr\u00edan ser\u00a0 porque \u00a0el virus se queda acantonado en el intestino delgado. En realidad la expresi\u00f3n del receptor ACE est\u00e1 en todo el organismo y el virotropismo que se describ\u00eda en los primeros pacientes en forma de \u00abneumon\u00eda bilateral \u00bb daba una cl\u00ednica de hipoxia bastante silente, con valores de de saturaci\u00f3n en los enfermos que apenas daba s\u00edntomas de asfixia. Una hipoxia dulce.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La existencia de una gran poblaci\u00f3n portadora asintom\u00e1tica hace pensar en la posibilidad de que el virus\u00a0\u00a0 pudiera acantonarse en\u00a0 mesenterio, produciendo el \u201clong hauling s\u00edndrome\u201d o COVID-19 de larga duraci\u00f3n. Son\u00a0 pacientes que han pasado la enfermedad, pero siguen con cl\u00ednica pese a dar la PCR negativa en el frotis nasal siguen eliminando virus por v\u00eda rectal. Y siguen teniendo unas secuelas nada despreciables como fibrosis pulmones,\u00a0 alteraciones cognitivas,\u00a0 trombo embolismos, diarreas, mal estado general, cefaleas y persistencia de la anosmia.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En un brillante trabajo de investigadores del\u00a0 Instituto Script\u00a0 (63),\u00a0 que utilizaron c\u00e9lulas 293T en las que se hab\u00eda expresado el receptor. Usaron\u00a0 c\u00e9lulas calu 3 (muy ricas en\u00a0 TMPRSS2) y comprobaron que cuanto m\u00e1s expresado est\u00e1 la TMRSS, m\u00e1s f\u00e1cilmente entra el virus. Y al rev\u00e9s. Y que la Hidroxicloroquina no era especialmente buena impidiendo el paso del virus cuando hab\u00eda mucha\u00a0 TMPRSS2.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Es un experimento cristalino, elegante y muy trabajado. Indican que cuanto m\u00e1s expresada est\u00e1 la proteasa TMRSS2, m\u00e1s f\u00e1cilmente entra el virus, \u00e9sta proteasa en la membrana de la c\u00e9lula epitelial facilitar\u00eda el proceso de entrada, que adem\u00e1s se hace mucho m\u00e1s f\u00e1cilmente a pH \u00e1cido. En dicho experimento tambi\u00e9n se utilizaron el E64d (inhibidor de las Catepsinas) y\u00a0 el\u00a0 compuesto \u00a0MI-1851 (inhibidor de las furinas).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Pero, para complicar m\u00e1s la situaci\u00f3n, parece ser que hay <em>otros receptores<\/em> para la entrada del virus:<\/p>\n<ol style=\"text-align: justify;\">\n<li>Los receptores para la Neuropilina NRP1 1. (29), que se \u00a0encuentran en venas y arteria Serian las responsables de las coagulopatias que produce el SARs-CoV2. l<\/li>\n<li>Un receptor llamado XL. Todav\u00eda poco conocido con una uni\u00f3n N terminal.<\/li>\n<li>Integrinas.<\/li>\n<\/ol>\n<p style=\"text-align: justify;\">La prote\u00edna S del SARS-CoV-2 se diferencia de la del SARS-CoV en que presenta un sitio de escisi\u00f3n S1\/S2 mediado por la furina (una convertasa proprote\u00edna que act\u00faa como proteasa humana). Dicho sitio est\u00e1 caracterizado por cuatro amino\u00e1cidos, el motivo RRAR (Arg-Arg-Ala-Arg), en la parte final de la secuencia de S1. Una vez realizada la escisi\u00f3n, dicho motivo puede ligarse a receptores de la c\u00e9lula hu\u00e9sped. Cullen y Yamaguchi (29) \u00a0muestran que, <em>in silicio<\/em>, la prote\u00edna S1 terminada en RRAR se puede acoplar a la neuropilina humana NRP1 (en concreto, el residuo R685 de S1 con el T316 de NRP1); se suele llamar secuencia terminal tipo C (C-end-R) a las que se unen a NRP1 y NRP2. Este segundo mecanismo de ligadura del coronavirus a la c\u00e9lula hu\u00e9sped reforzar\u00eda la uni\u00f3n y facilitar\u00eda la entrada en el endoplasma celular; as\u00ed, incrementar\u00eda la infectividad de SARS-CoV-2 respecto a SARS-CoV. (ver anexo)<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los investigadores del Instituto Script (63), en definitiva, \u00a0demuestran, resumiendo much\u00edsimo, que si se quitan las proteasas, no es infectivo el virus, \u00a0y que en el SARS-CoV1 no son necesarias esas prote\u00ednas de corte de furina, pero que si se editan y copian, pues que esas prote\u00ednas act\u00faan como \u00abtijeras\u00bb y se produce el cleavage.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Hay \u00a0grupo de cient\u00edficos indios (30) \u00a0que\u00a0 concluyen todo lo contrario, y adem\u00e1s\u00a0 lo publican un mes antes (ojo: no hay revisi\u00f3n por pares de su art\u00edculo) \u00a0\u00a0que los investigadores del Instituto Scripp. Y postulan\u00a0 que\u00a0 la Hidroxicloroquina como un f\u00e1rmaco efectivo y eficaz. Textualmente: \u201c<strong>We also show that hydroxychloroquine efficiently blocks viral entry mediated by cathepsin L, but not by TMPRSS2\u201d,<\/strong> la misma conclusi\u00f3n un mes antes: pero tambi\u00e9n est\u00e1n de acuerdo en que administrar los dos medicamentos al mismo tiempo puede ser beneficioso. Esta sinergia de potenciaci\u00f3n\u00a0 entre Mesilato de Camustat e Hidroxicloroquina se demuestra\u00a0 (\u201cin vitro\u201d) en unos espectaculares experimento de una belleza farmacol\u00f3gica considerable. (30)<\/p>\n<ol style=\"text-align: justify;\">\n<li>c) Integrinas.<\/li>\n<\/ol>\n<p style=\"text-align: justify;\">Las integrinas son glicoprote\u00ednas heterodim\u00e9ricas presentes en las membranas celulares y que cumplen multitud de funciones que exceden el objetivo de este trabajo. En el caso de los agentes infecciosos, y en nuestro caso, los virus, las integrinas pueden funcionar como receptores celulares a los que dichos virus pueden fijarse. Pero las integrinas no se unen a un motivo cualesquiera, sino que reconocen peque\u00f1os p\u00e9ptidos a los que acoplarse. El m\u00e1s famoso y mejor estudiado, con diferencia, es el trip\u00e9ptido RGD, donde R es la arginina, G la glicina y D el asp\u00e1rtico, siguiendo la nomenclatura de una letra para cada amino\u00e1cido que desarrollara hace muchos a\u00f1os la doctora \u00a0Dayhoff. Esa m\u00ednima secuencia de tres amino\u00e1cidos, descubierta por\u00a0 Ruoslahti (31) en los a\u00f1os noventa, es capaz de fijarse a pr\u00e1cticamente cualquier integrina. Como este coronavirus tiene una secuencia RGD en su RBD, se presume que ser\u00e1 capaz de fijarse a integrinas presentes en las c\u00e9lulas del epitelio nasofar\u00edngeo y respiratorio. Las integrinas act\u00faan como receptores de tracci\u00f3n mediante un mecanismo que incorpora al virus al interior de endosomas celulares como paso previo a la liberaci\u00f3n de su RNA en el citoplasma tras el mecanismo de cleavage y fusi\u00f3n.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>RESULTADOS; ESTUDIO CONCRETO\u00a0 SOBRE MESILATO DE CAMOSTAT (ver anexo)<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El Camostat es \u00a0un f\u00e1rmaco\u00a0 del laboratorio Ono (Jap\u00f3n) con el nombre comercial\u00a0 Foipan\u00ae\u00a0 de 100mg, ATC B02ABB04desde 1985; \u00a0es un inhibidor sint\u00e9tico de la tripsina (proteasa de serina)\u00a0 a dosis de\u00a0 200 mg cada 8 horas. Su patente japonesa \u00a0expir\u00f3 en 1996. Se emple\u00f3 sobre todo para pancreatitis y esofagitis de reflujo (3 dosis de 100 mg\/ d\u00eda). En Corea del Sur el Camustat est\u00e1 en el mercado desde 1989 (Foistar, del laboratorio Daewoong pharma). Tiene un\u00a0 perfil de seguridad notable.\u00a0 Estuvo comercializado en la India, pero se retir\u00f3 por motivos puramente comerciales. No ha estado\u00a0 nunca admitido por la EMA\u00a0 (Agencia Europea del medicamento) o la FDA. Hay descritos\u00a0\u00a0 13 ensayos previos (para patolog\u00edas del aparato digestivo como pancreatitis)\u00a0 antes de\u00a0 la\u00a0 Era COVID19 con Camostat, tanto\u00a0 in vitro\u00a0 como in vivo, descritos en la Tabla I.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">\u00a0Camostat se \u00a0ha empleado fundamentalmente en pancreatitis y diversas patolog\u00edas del aparato digestivo. Los efectos adversos son livianos y poco importantes: rash, prurito (&lt;0.5%), nausea, dolor abdominal, (&lt;0.5%) y elevaci\u00f3n de las enzimas hep\u00e1ticas\u00a0 (&lt;0.5%). (32)<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Ni siquiera a dosis de m\u00e1s de 7 gramos al d\u00eda se encontraron efectos adversos significativos. (33)<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En la actualidad se est\u00e1n llevando a cabo varios\u00a0 ensayos cl\u00ednicos. NCT04321096; EudraCT2020-001200-42 NCT04353284 NCT04374019 NCT04455815; EudraCT 2020-002110-41<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">\u00a0Dos de ellos en Dinamarca \/Suecia\u00a0 \u00a0a dosis\u00a0 de 200 mg\/ tres veces al d\u00eda durante\u00a0 5 d\u00edas en enfermos hospitalizados de COVID19, otro en\u00a0 la Charit\u00e9 en Berl\u00edn, otro en Gante.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">\u00a0Los resultados\u00a0 a\u00fan no han sido publicados. Los efectos adversos han sido muy leves, molestias\u00a0 gastrointestinales\u00a0 fundamentalmente. El tratamiento, para que sea eficaz, debe iniciarse\u00a0 r\u00e1pidamente, antes de que se llegue a la fase replicativa aguda\u00a0 (una semana), puesto que luego ya, una vez iniciado el proceso inflamatorio y la \u201ctormenta de citokinas\u201d, los resultados son mucho m\u00e1s pobres. Y la mortalidad m\u00e1s elevada.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El Camostat (34, 35,36) inhibe la proteasa de serina, disminuye la carga viral y dificulta \u00a0la entrada del virus al interior de la c\u00e9lula .Merece pues la pena esperar los resultados de los\u00a0 diversos ensayos cl\u00ednicos, ya que \u00e9se tiempo que se gana impidiendo la entrada al virus quiz\u00e1s dar\u00eda tiempo al sistema inmune adaptativo a empezar a funcionar.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Se comprob\u00f3 \u00a0igualmente \u00a0\u00a0(37) que la ausencia de TMPRSS2 en la membrana reduce 100 veces el riesgo de infecci\u00f3n, otros autores dicen que esta ausencia de infecci\u00f3n se reduce\u00a0 2\/3. (38), por \u00a0lo cual reduciriamos morbilidad y mortalidad.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En animales de experimentaci\u00f3n \u00a0la letalidad se redujo\u00a0 un 60 % (39) us\u00e1ndolo a dosis de 30 mg\/kg dos veces al d\u00eda. Si tenemos en cuenta que\u00a0 la biometabolizaci\u00f3n del f\u00e1rmaco es mucho m\u00e1s r\u00e1pida en los ratones, podemos estimar que dosis inferiores a esos <em>2100mh (40) <\/em>mg ser\u00edan igualmente\u00a0 cl\u00ednicamente eficientes en la especie humana.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Una dosis de 100 mg en administraci\u00f3n \u00fanica produce niveles plasm\u00e1ticos de 0.15 microgramos, suficientes para su acci\u00f3n contra la COVID19.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Si transformamos esa dosis\u00a0 a la superficie corporal de 2 metros cuadrados para un individuo sano de 70 kilos, (41) la dosis ser\u00eda de 340 mg dos veces al d\u00eda, muy similar a la que se est\u00e1n dando en los ensayos cl\u00ednicos en Dinamarca de 200 mg\/ 8 horas durante 5 d\u00edas.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El Camustat\u00a0 tiene una buena biodisponibilidad, act\u00faa como una pro droga,\u00a0 (42) \u00a0con una vida media plasm\u00e1tica de menos de un <em>minuto <\/em>y se biometaboliza en el intestino r\u00e1pidamente produciendo dos metabolitos GBA y\u00a0 GBPA, siendo \u00e9ste \u00faltimo\u00a0 un \u00a0derivado del \u00e1cido fenilac\u00e9tico ( GBPA)que tambi\u00e9n muestra actividad\u00a0 sobre\u00a0 el\u00a0 SARS-CoV2, no as\u00ed el GBA.La EC50 del GBPA es de 0,178 micro moles lo que tendr\u00edan importantes repercusiones cl\u00ednicas en\u00a0 el tratamiento de la COVID19, porque la\u00a0 infusi\u00f3n i.v. continua de 40 mg (42) \u00a0resulta en unas concentraciones plasm\u00e1ticas de 0,22 microgramos, bioequivalente a 200 mg de Camostat por v\u00eda oral ( que\u00a0 alcanzar\u00eda los 0,25 microgramos)\u00a0 , la gran ventaja de \u00e9ste tratamiento antiCOVID19. (ver anexo)<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">\u00a0Al GBPA tambi\u00e9n se le conoce \u00a0como FOY-251 o como \u00e1cido\u00a0 4-(4-guanidinobenzoiloxil) fenil ac\u00e9tico (43). El\u00a0 GBPA, \u00a0despu\u00e9s de su inyecci\u00f3n intravenosa se distribuye bien a todos los tejidos incluidos los pulmones, con un tiempo de vida media de una hora. (44) Y se transforma a GBA (\u00e1cido\u00a0 4 guanidino benzoico), que\u00a0 YA NO tiene acci\u00f3n antiviral. El Mesilato de Camostat y su primer metabolito GBPA (45) s\u00ed\u00a0 muestran acci\u00f3n antiviral, aunque\u00a0 \u00a0parece ser que\u00a0 el GBPA es diez veces menos activo (46) en su acci\u00f3n contra el virus\u00a0 (47))<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En la figura13 \u00a0de abajo ven la estructura de\u00a0 rayos X\u00a0 de la\u00a0 uni\u00f3n \u00a0GBA a la proteasa de serina. (ver anexo)<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">\u00a0El mecanismo de acci\u00f3n propuesto es la acci\u00f3n sobre la TMPRSS2 \u221213, y la 11D\/E\/F.26 TMPRSS2 es una proteasa de serina (48,50) que act\u00faa en la membrana y que se expresa en muchas otras c\u00e9lulas, aunque se desconoce su funci\u00f3n fisiol\u00f3gica concreta. (49)<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La simulaci\u00f3n\u00a0 con el modelo de Markov\u00a0 y otros modelajes de din\u00e1mica molecular\u00a0 permiten entender que medicamentos que contienen el n\u00facleo\u00a0 guanidino benzoato ( como Camostat y\u00a0 Nafamostat) \u00a0\u00a0forman\u00a0 primeramente un complejo monodin\u00e1mico\u00a0\u00a0 del complejo que se forma entre Camostat y su metabolito GBPA\u00a0 , form\u00e1ndose\u00a0 primero un complejo\u00a0 no covalente que es luego covalente y mucho m\u00e1s estable. (ver anexo)<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">A \u00e9stas actividades\u00a0 inhibidoras de la proteasa se\u00a0 a\u00f1aden acciones antfibr\u00f3ticas, anti inflamatorias, actividad activadora sobre el tripsin\u00f3geno, calicre\u00edna, y estearasas. (51)<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Ya hemos citado que se ha usado en pancreatitis porque bloquea la activaci\u00f3n del tripsin\u00f3geno y la cascada\u00a0 inflamatoria mediada\u00a0\u00a0 a trav\u00e9s de\u00a0 interleucinas- beta ( IL.1b) ,Interleucina 6, factor de necrosis tumoral alfa y la acci\u00f3n que m\u00e1s nos interesa: inhibir a la TMPRSSA. \u00a0Otros estudios \u00a0(52,53).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">refuerzan la idea de que\u00a0\u00a0 se une al sustrato de la proteasa de forma irreversible, \u00a0y\u00a0 otros autores (54) hablan de una pseudoinhibicion\u00a0\u00a0 de forma covalente.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La uni\u00f3n del Camostat se une al sitio de activo de la proteasa\u00a0 donde sufre un cleavage (prote\u00f3lisis)\u00a0\u00a0 en la tr\u00edada Histidina296-Aspartico345 \u2013serina441 de la TMPRSS2 humana (\u00a0\u00a0 formando una uni\u00f3n covalente\u00a0 entre el grupo carboxilo\u00a0 de la GBA y la serina 238 (54).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El modelo <em>In silico<\/em> de la diana terap\u00e9utica TMPRSS2 nos muestra varios residuos hidrof\u00f3bicos (\u00a0 \u00a0o \u00abbolsillos\u00bb altamente hidr\u00f3fobos (por la\u00a0 abundante presencia de amino\u00e1cidos arom\u00e1ticos tipo Fenil alanina) que es donde el f\u00e1rmaco podr\u00eda unirse a esas anfractuosidades. Es lo que la literatura anglosajona llama indistintamente \u201cgreasy sites\u201d, \u00a0\u00abbinding pockets\u00bb o \u201chydrofobic pockets\u201d, el m\u00e1s citado es el llamado Site 1 (55). Uno de los proyectos m\u00e1s ambiciosos en la actualidad es el \u201cdocking\u201d o dise\u00f1o de f\u00e1rmacos por supercomputaci\u00f3n, como el Proyecto Edx4covid.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">\u00a0El sustrato se une por puentes de hidr\u00f3geno y fuerzas de Van deer Waals en los tres dominios. (Verbigracia Asp435 en S1, Ser441 e His296)\u00a0 .Se ha calculado \u00a0la constante de inhibici\u00f3n Ki comparada con el f\u00e1rmaco placebo (Bromhexina) que son 1,51 micromol y 43,01 micromol. (56).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">NIVEL DE EVIDENCIA.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Hasta ahora no hay resultados\u00a0 de los Ensayos Cl\u00ednicos realizados. Tendremos pues que esperar a los resultados de los mismos, en los que no se ha a\u00f1adido\u00a0 la HCQ, por estar\u00a0 hoy d\u00eda pr\u00e1cticamente proscrita.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En Alemania el Ministerio de Sanidad, dirigido por el Dr.\u00a0 B\u00e4rbel Witte \u00a0inici\u00f3 en Abril de 2020 un tratamiento centralizado de entre 36 y 60 pacientes de COVID19 con Camostat (57)<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">\u00a0En dicho estudio se compar\u00f3 el grupo con otro \u00a0tratado con Hidroxicloroquina durante 5 d\u00edas, mejorando los marcadores de inflamaci\u00f3n con Camostat, pero no con HCQ. (58)<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Igualmente\u00a0 25 enfermos graves de COVID19\u00a0 fueron tratados con Camostat en el Hospital de la Universidad de G\u00f6ttingen por el profesor Martin Winkler con unos resultados altamente esperanzadores.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En Corea del Sur, tres enfermos \u00a0de COVID19 que necesitaban ox\u00edgeno y que no\u00a0 mejoraban con Lopinavir\/ritonavir, mejoraron con\u00a0 200 mg de Nafamustat\u00a0 intravenoso durante 4-13 d\u00edas y seguido por Camostat oral (200 mg x 3 veces d\u00eda, oral). (59)<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El laboratorio\u00a0 surcoreano\u00a0 Daewoong pharmaceuticals\u00a0 tiene un ensayo cl\u00ednico en \u00a0Fase IIa piloto en el que se\u00a0 disminuye la eliminaci\u00f3n de la carga viral ( \u00abshredding \u00ab) , pero no es\u00a0 estad\u00edsticamente significativo., pero se est\u00e1 dise\u00f1ando un ensayo en Fase III\u00a0 compar\u00e1ndolo con Kaletra (R). (60,61)<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Otro posible candidato en vez de Camostat\u00a0 podr\u00eda ser Nafamostat\u00a0 otro f\u00e1rmaco \u00a0que tambi\u00e9n inhibe a la proteasa de serina, se est\u00e1 usando como anticoagulante. (62) \u00a0No vamos a entrar m\u00e1s en el desarrollo, porque en realidad su mecanismo de acci\u00f3n es an\u00e1logo al Camostat. Simplemente\u00a0 dejamos una puerta abierta a otros\u00a0 ensayos cl\u00ednicos que nos ayuden a resolver \u2013farmacol\u00f3gicamente- esta pandemia que\u00a0 tanta muerte y desolaci\u00f3n ha dejado a su paso. (ver anexo)<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>CONCLUSIONES<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La combinaci\u00f3n de Mesilato de Camostat \u00a0(inhibidor de la proteasa\u00a0 TMPRSSA en la membrana) y un elevador del pH endopl\u00e1smico (la Hidroxicloroquina) podr\u00eda ser una opci\u00f3n farmacol\u00f3gica de la COVID19\u00a0 bas\u00e1ndonos en su posible \u00a0mecanismo de sinergismo farmacol\u00f3gico.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En la actualidad la HCQ est\u00e1 bastante denostada por\u00a0 lo que podr\u00edamos\u00a0 llamar \u201ccriterios pol\u00edticos\u201d ( el esc\u00e1ndalo Surgisphere, declaraciones\u00a0 en TV de Trump, falta de resultados en el ensayo OMS \u201cSolidarity\u201d) por lo que\u00a0 vemos\u00a0 dif\u00edcil que\u00a0 vuelva a intentarse de nuevo\u00a0 un ensayo cl\u00ednico\u00a0 de HCQ sola.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Con el Camostat\u00a0 hay en la actualidad 22\u00a0 ensayos cl\u00ednicos. Uno de ellos usa\u00a0 el \u00a0Camostat a dosis de \u00a0200 mg tres veces al d\u00eda (comunicaci\u00f3n personal Dr. Mads Kjolby, Universidad de Aarhus, Dinamarca), \u00a0durante 5 d\u00edas en enfermos de COVID19 hospitalizados.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los resultados de estos ensayos cl\u00ednicos todav\u00eda no son p\u00fablicos.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">\u00a0Creemos que las bases de acci\u00f3n terap\u00e9utica de \u00e9stos dos compuestos se complementan y existir\u00eda una posible sinergia de potenciaci\u00f3n farmacol\u00f3gica.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Todos los ensayos heur\u00edsticos\u00a0 e in vitro necesitan la correspondiente\u00a0 justificaci\u00f3n\u00a0 de\u00a0 su extrapolaci\u00f3n en\u00a0 la pr\u00e1ctica cl\u00ednica.<\/p>\n<h2 style=\"text-align: justify;\"><a href=\"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/imagenes\/publicaciones\/2021\/genoma-del-SARS-CoV2.pdf\" target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\"><strong>Ver anexo<\/strong><\/a><\/h2>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>BIBLIOGRAFIA<\/strong><\/p>\n<ol>\n<li style=\"text-align: justify;\">Li F. Structure, function, and evolution of coronavirus spike proteins. Annual Rev. Virol. 2016; 3(1):237\u2010261.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Xu X, Chen P, Wang J, et al. Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike protein for risk of human transmission. China Life Sci. 2020; 63(3):457\u2010460.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Zhou P, Yang X\u2010L, Wang X\u2010G, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. 2020;579(7798):270\u2010273.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Bestle D, Heindl MR, Limburg H, et al. TMPRSS2 and furin are both essential for proteolytic activation of SARS\u2010CoV\u20102 in human airway cells. Life Science Alliance. 2020;3(9):e202000786.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Hoffmann M, Hofmann\u2010Winkler H, Smith JC, et al. Camostat mesylate inhibits SARS\u2010CoV\u20102 activation by TMPRSS2\u2010related proteases and its metabolite GBPA exerts antiviral activity. bioRxiv 2020.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Bestle D, Heindl MR, Limburg H, Van Lam van T, Pilgram O, Moulton H, Stein DA, Hardes K, Eickmann M, Dolnik O, Rohde C, Klenk HD, Garten W, Steinmetzer T, B\u00f6ttcher-Friebertsh\u00e4user E. TMPRSS2 and furin are both essential for proteolytic activation of SARS-CoV-2 in human airway cells. Life Sci Alliance. 2020 Jul 23;3(9):e202000786. doi: 10.26508\/lsa.202000786. PMID: 32703818; PMCID: PMC7383062.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Walls AC, Tortorici MA, Bosch B\u2010J, et al. Cryo\u2010electron microscopy structure of a coronavirus spike glycoprotein trimer. 2016; 531(7592): 114\u2010 117.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Gomes CP, Fernandes DE, Casimiro F, da Mata GF, Passos MT, Varela P, Mastroianni-Kirsztajn G, Pesquero JB. Cathepsin L in COVID-19: From Pharmacological Evidences to Genetics. Front Cell Infect Microbiol. 2020 Dec 8;10:589505. doi: 10.3389\/fcimb.2020.589505. PMID: 33364201; PMCID: PMC7753008.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Breining P, Fr\u00f8lund AL, H\u00f8jen JF, Gunst JD, Staerke NB, Saedder E, Cases-Thomas M, Little P, Nielsen LP, S\u00f8gaard OS, Kjolby M. Camostat mesylate against SARS-CoV-2 and COVID-19-Rationale, dosing and safety. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2021 Feb;128(2):204-212. doi: 10.1111\/bcpt.13533. Epub 2020 Nov 22. PMID: 33176395.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Hydroxychloroquine and Azithromycin as a treatment of COVID-19: preliminary results of an open-label non-randomized clinical trial medRxiv (2020) doi: 10.1101\/2020.03.16.20037135<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">International Journal of Antimicrobial Agents (2020) doi: 10.1016\/j.ijantimicag.2020.105949<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Heidi Ledford, Richard Van Noorden, \u00abHigh-profile coronavirus retractions raise concerns about data oversight,\u00bb Nature (05 Jun 2020), doi: https:\/\/doi.org\/10.1038\/d41586-020-01695-w<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">https:\/\/www.clinicaltrials.gov\/ct2\/show\/NCT04321616<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">(https:\/\/www.clinicaltrials.gov\/ct2\/show\/NCT04381936<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Prinz JHWu HSarich Met al.Markov models of molecular kinetics: generation and validation.J Chem Phys. 2011; 134174105<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">https:\/\/www.clinicaltrials.gov\/ct2\/show\/NCT04381936<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">: https:\/\/www.isrctn.com\/<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">https:\/\/www.clinicaltrialsregister.eu\/<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Structure, function and antigenicity of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein Alexandra C. Walls, Young-Jun Park, M. Alexandra Tortorici, Abigail Wall, Andrew T. McGuire, David VeeslerbioRxiv 2020.02.19.956581; doi: https:\/\/doi.org\/10.1101\/2020.02.19.956581<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">,Cryo-EM structure of S-Trimer, a subunit vaccine candidate for COVID-19Jiahao Ma, Danmei Su, Xueqin Huang, Ying Liang, Yan Ma, Peng Liang, Sanduo ZhengbioRxiv 2020.09.21.306357; Rxiv preprint 306357 (21 Sep 2020) https:\/\/doi.org\/10.1101\/2020.09.21.306357<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Xiu S, Dick A, Ju H, Mirzaie S, Abdi F, Cocklin S, Zhan P, Liu X. Inhibitors of SARS-CoV-2 Entry: Current and Future Opportunities. J Med Chem. 2020 Nov 12; 63(21):12256-12274. doi: 10.1021\/acs.jmedchem.0c00502. Epub 2020 Jun 25. PMID: 32539378; PMCID: PMC7315836.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Lan, J., Ge, J., Yu, J. et al. Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor. Nature (2020). https:\/\/doi.org\/10.1038\/s41586-020-2180-5).<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Shang, J., Ye, G., Shi, K. et al. Structural basis of receptor recognition by SARS-CoV-2. Nature 581, 221\u2013224 (2020). https:\/\/doi.org\/10.1038\/s41586-020-2179-y<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">. Lan, J., Ge, J., Yu, J. et al. Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor. Nature 581, 215\u2013220 (2020). https:\/\/doi.org\/10.1038\/s41586-020-2180-5<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Shang, J., Ye, G., Shi, K. et al. Structural basis of receptor recognition by SARS-CoV-2. Nature 581, 221\u2013224 (2020). https:\/\/doi.org\/10.1038\/s41586-020-2179-y<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">A decider.nanome o otro<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Wenfei Song, Miao Gui, Ye Xiang, \u00abCryo-EM structure of the SARS coronavirus spike glycoprotein in complex with its host cell receptor ACE2, \u00bb PLoS Pathogens, 14: e1007236 (13 Aug 2018), doi: https:\/\/doi.org\/10.1371\/journal.ppat.1007236.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Ludovico Cantuti-Castelvetri, Ravi Ojha, Liliana D. Pedro, Minou Djannatian, Jonas Franz, Suvi Kuivanen, Katri Kallio, Tu\u011fberk Kaya, Maria Anastasina, Teemu Smura, Lev Levanov, Leonora Szirovicza, Allan Tobi, Hannimari Kallio-Kokko, Pamela \u00d6sterlund, Merja Joensuu, Fr\u00e9d\u00e9ric A. Meunier, Sarah Butcher, Martin Sebastian Winkler, Brit Mollenhauer, Ari Helenius, Ozgun Gokce, Tambet Teesalu, Jussi Hepojoki, Olli Vapalahti, Christine Stadelmann, Giuseppe Balistreri, Mikael Simons NRP1 Neuropilin-1 facilitates SARS-CoV-2 cell entry and provides a possible pathway into the central nervous system bioRxiv 2020.06.07.137802; doi: https:\/\/doi.org\/10.1101\/2020.06.07.137802<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Neuropilin-1 is a host factor for SARS-CoV-2 infectionJames L. Daly, Boris Simonetti, Carlos Ant\u00f3n-Pl\u00e1garo, Maia Kavanagh Williamson, Deborah K. Shoemark, Lorena Sim\u00f3n-Gracia, Katja Klein, Michael Bauer, Reka Hollandi, Urs F. Greber, Peter Horvath, Richard B. Sessions, Ari Helenius, Julian A. Hiscox, Tambet Teesalu, David A. Matthews, Andrew D. Davidson, Peter J. Cullen, Yohei YamauchibioRxiv 2020.06.05.134114; doi: https:\/\/doi.org\/10.1101\/2020.06.05.134114<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Padmanabhan, Pranesh; Desikan, Rajat; Dixit, Narendra (2020): Targeting TMPRSS2 and Cathepsin B\/L Together May Be Synergistic Against SARS-CoV-2 Infection. ChemRxiv. Preprint. https:\/\/doi.org\/10.26434\/chemrxiv.12213125.v2<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Ruoslahti \u00abRGD and other recognition sequences for integrins\u00bb Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 1996, 12: 697\u2013715\u00bb.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Friess H, Kleeff J, Isenmann R, Malfertheiner P, B\u00fcchler MW. Adaptation of the human pancreas to inhibition of luminal proteolytic activity. Gastroenterology. 1998; 115(2): 388\u2010 396.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Ohkoshi M, Oka T. Clinical experience with a protease inhibitor [N, N\u2010dimethylcarbamoylmethyl 4\u2010 (4\u2010guanidinobenzoyloxy) \u2010phenylacetate] methanesulfate for prevention of recurrence of carcinoma of the mouth and in treatment of terminal carcinoma. J. Maxillofacial Surg. 1984; 12(4): 148\u2010 152.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Zhou Y, Vedantham P, Lu K, et al. Protease inhibitors targeting coronavirus and filovirus entry. Antiviral Res. 2015; 116: 76\u2010 84.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Shirato K, Kawase M, Matsuyama S. Middle east respiratory syndrome coronavirus infection mediated by the trans membrane serine protease TMPRSS2. J Virol. 2013; 87(23): 12552\u2010 12561.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Kawase M, Shirato K, van der Hoek L, Taguchi F, Matsuyama S. Simultaneous treatment of human bronchial epithelial cells with serine and cysteine protease inhibitors prevents severe acute respiratory syndrome coronavirus entry. 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Cell. 2020; 181(2): 271\u2010 280.e8.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Bestle D, Heindl MR, Limburg H, et al. TMPRSS2 and furin are both essential for proteolytic activation of SARS\u2010CoV\u20102 in human airway cells. Life Science Alliance. 2020; 3(9):e202000786.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Yamaya M, Shimotai Y, Hatachi Y, et al. The serine protease inhibitor camostat inhibits influenza virus replication and cytokine production in primary cultures of human tracheal epithelial cells. Pulm Pharmacol Ther. 2015; 33: 66\u2010 74.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Hempel T Raich L Olsson Set al. Molecular mechanism of inhibiting the SARS-CoV-2 cell entry facilitator TMPRSS2 with camostat and nafamostat.Chemical Science. 2021;<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Midgley I, Hood AJ, Proctor P, et al. Metabolic fate of 14C\u2010camostat mesylate in man, rat and dog after intravenous administration. Xenobiotica. 1994; 24(1): 79\u2010 92.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Sun W, Zhang X, Cummings MD, et al. Targeting enteropeptidase with reversible covalent inhibitors to achieve metabolic benefits. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2020; JPET\u2013 AR. http:\/\/dx.doi.org\/10.1124\/jpet.120.000219.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Spraggon G, Hornsby M, Shipway A, et al. Active site conformational changes of prostasin provides a new mechanism of protease regulation by divalent cations. Protein Sci. 2009; 18(5): 1081\u2010 1094.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Hempel T, Raich L, Olsson S, et al. Molecular mechanism of SARS\u2010CoV\u20102 cell entry inhibition via TMPRSS2 by Camostat and Nafamostat mesylate. bioRxiv 2020:2020.07.21.214098 https:\/\/doi.org\/10.1101\/2020.07.21.214098<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Depfenhart M, de Villiers D, Lemperle G, Meyer M, Di Somma S. Potential new treatment strategies for COVID\u201019: is there a role for bromhexine as add\u2010on therapy? Intern Emerg Med. 2020; 15(5): 801\u2010 812.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">13\/20 Informationen der Institutionen und Beh\u00f6rden: BMG: Zentrale Beschaffung vonArzneimitteln zur Therapie schwerwiegender Verl\u00e4ufe COVID-19 infizierter Patienten undVerteilung an Apotheken durch die Bundeswehr (24.03.2020). 2020 [cited 7\/9\/2020]; Availablefrom: https:\/\/www.abda.de\/fuer-apotheker\/arzneimittelkommission\/amk-nachrichten\/detail\/13-20-informationen-der-institutionen-und-behoerden-bmg-zentrale-beschaffung-von-arzneimittelnzur-therapie-schwerwiegender-verlaeufe-covid-19-infizierter-patienten-und-verteilung-anapotheken-durch-die-bundeswehr\/<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Hofmann-Winkler H, Moerer O, Alt-Epping S, Br\u00e4uer A, B\u00fcttner B, M\u00fcller M, et al. CamostatMesylate but Not Hydroxychloroquine May Reduce Severity of Organ Failure in COVID-19Sepsis: A Case-Control Study (6\/15\/2020) 2020<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Ji W, Huh K, Kang M, Hong J, Bae GH, Lee R, et al. Effect of Underlying Comorbidities on theInfection and Severity of COVID-19 in Korea: a Nationwide Case-Control Study. J Korean MedSci. 2020 Jun 29;35(25):e237.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">https:\/\/trialsitenews.com\/study-combines-korean-pancreatitisdrug-foistar-with-<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">https:\/\/www.medrxiv.org\/content\/10.1101\/2020.12.10.20240689v1.full.pdf.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Yamamoto M, Kiso M, Sakai-Tagawa Y, Iwatsuki-Horimoto K, Imai M, Takeda M, Kinoshita N, Ohmagari N, Gohda J, Semba K, Matsuda Z, Kawaguchi Y, Kawaoka Y, Inoue JI. The Anticoagulant Nafamostat Potently Inhibits SARS-CoV-2 S Protein-Mediated Fusion in a Cell Fusion Assay System and Viral Infection In Vitro in a Cell-Type-Dependent Manner. Viruses. 2020 Jun 10;12(6):629. doi: 10.3390\/v12060629. PMID: 32532094; PMCID: PMC7354595.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Ou T, Mou H, Zhang L, Ojha A, Choe H, Farzan M (2021) Hydroxychloroquine-mediated inhibition of SARS-CoV-2 entry is attenuated by TMPRSS2. PLoS Pathog 17(1): e1009212. doi:10.1371\/journal.ppat.1009212<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Maurizio Guastalegname, Alfredo Vallone, Could Chloroquine \/Hydroxychloroquine Be Harmful in Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment?, Clinical Infectious Diseases, Volume 71, Issue 15, 1 August 2020, Pages 888\u2013889, https:\/\/doi.org\/10.1093\/cid\/ciaa321<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Siyu Xiu, Alexej Dick, Han Ju, Sako Mirzaie, Fatemeh Abdi, Simon Cocklin, Peng Zhan, and Xinyong Liu Inhibitors of SARS-CoV-2 Entry: Current and Future OpportunitiesJournal of Medicinal Chemistry 2020 63 (21), 12256-12274DOI: 10.1021\/acs.jmedchem.0c00502<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">https:\/\/www.bbc.com\/mundo\/noticias-internacional-55406204<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Song W, Gui M, Wang X, Xiang Y (2018) Cryo-EM structure of the SARS coronavirus spike glycoprotein in complex with its host cell receptor ACE2. PLoS Pathog 14(8): e1007236. https:\/\/doi.org\/10.1371\/journal.ppat.1007236<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Hoffmann et al., Camostat mesylate inhibits SARS-CoV-2 activation by TMPRSS2-related proteases and itsmetabolite GBPA exerts antiviral activity, EBioMedicine (2021), https:\/\/doi.org\/10.1016\/j.ebiom.2021.103255<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Barnard DL, Day CW, Bailey K, et al. Evaluation of immunomodulators, interferons and known in vitro SARS-coV inhibitors for inhibition of SARS-coV replication in BALB\/c mice. Antivir Chem Chemother 2006; 17:275\u201384.<\/li>\n<\/ol>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Sinergia de potenciaci\u00f3n \u00a0farmacol\u00f3gica anti COVID-19: Mesilato de Camustat e Hidroxicloroquina Autor principal: Juan Carlos L\u00f3pez Corbal\u00e1n Vol. XVI; n\u00ba 6; 235<\/p>\n","protected":false},"author":2,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"categories":[79,89],"tags":[12825,13971,14558,14557,13170],"class_list":["post-61618","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-enfermedades-infecciosas","category-farmacologia","tag-coronavirus","tag-covid19","tag-hidroxicloroquina","tag-mesilato-de-camustat","tag-sars-cov-2","no-featured-image-padding"],"acf":[],"yoast_head":"<!-- This site is optimized with the Yoast SEO plugin v26.6 - https:\/\/yoast.com\/wordpress\/plugins\/seo\/ -->\n<title>Sinergia de potenciaci\u00f3n \u00a0farmacol\u00f3gica anti COVID-19: Mesilato de Camustat e Hidroxicloroquina<\/title>\n<meta name=\"description\" content=\"Sinergia de potenciaci\u00f3n \u00a0farmacol\u00f3gica anti COVID-19: Mesilato de Camustat e Hidroxicloroquina Autor principal: Juan Carlos L\u00f3pez Corbal\u00e1n Vol. XVI; 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