{"id":62096,"date":"2021-04-20T11:13:24","date_gmt":"2021-04-20T09:13:24","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=62096"},"modified":"2021-04-20T10:50:29","modified_gmt":"2021-04-20T08:50:29","slug":"diseno-de-medicamentos-anti-covid19-in-silicio-mpro","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/diseno-de-medicamentos-anti-covid19-in-silicio-mpro\/","title":{"rendered":"Dise\u00f1o\u00a0 de medicamentos anti COVID19 in silicio (Mpro)"},"content":{"rendered":"

Dise\u00f1o\u00a0 de medicamentos anti COVID19 in silicio (Mpro)<\/strong><\/p>\n

Autor principal: Juan Carlos L\u00f3pez Corbal\u00e1n<\/p>\n

Vol. XVI; n\u00ba 8; 452<\/p>\n

Designing Drugs targeting Mpro of SARs-CoV2 in silicio<\/strong><\/p>\n

Fecha de recepci\u00f3n: 03\/02\/2021<\/p>\n

Fecha de aceptaci\u00f3n: 19\/04\/2021<\/p>\n

Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XVI. N\u00famero 8 \u2013\u00a0 Segunda quincena de Abril de 2021 – P\u00e1gina inicial: Vol. XVI; n\u00ba 8; 452<\/p>\n

Autores:<\/strong><\/p>\n

Juan Carlos L\u00f3pez Corbal\u00e1n, Jos\u00e9 Miguel Segu\u00ed Ripoll.<\/p>\n

Administraci\u00f3n general del estado; Hospital San Juan de Alicante. Alicante, Espa\u00f1a.<\/p>\n

Resumen:<\/strong><\/p>\n

\u00a0En la actualidad la pandemia de la beta coronavirus SARS-CoV2 ha causado m\u00e1s de 2,2 millones de muertos y 120 millones de infectados, y las cifras quedar\u00e1n obsoletas\u00a0\u00a0\u00a0 en pocos minutos, porque est\u00e1n muriendo entre 19.000 y 26.000 personas al d\u00eda en el planeta.<\/p>\n

De momento\u00a0\u00a0 no hay un tratamiento antiviral efectivo contra esta plaga. Creemos que el dise\u00f1o de f\u00e1rmacos por s\u00faper computaci\u00f3n podr\u00eda ser una \u00fatil herramienta para encontrar \u00e9se antiviral\u00a0\u00a0 barato, efectivo, por v\u00eda oral y sin reacciones adversas. Se estudian los f\u00e1rmacos que act\u00faan sobre la proteasa Mpro del SARS-CoV-2 y los que act\u00faan sobre la RNA dependiente RNA polimerasa dependiente de RNA. \u00abRdRp\u00bb<\/p>\n

Palabras clave: COVID-19, in silicio, medicamentos, antivirales, dise\u00f1o<\/p>\n

Abstract:<\/strong><\/p>\n

Currently the pandemic of the beta coronavirus SARS-CoV2 has caused more than 2.2 million deaths and 120 million infected, and\u00a0 among 19,000 and 26,000 people are dead every day.<\/p>\n

At the moment there is no effective antiviral treatment against this disease. We believe that the docking of drugs by supercomputation could be a useful tool to find that antivirals. Drugs that act on the SARS-CoV-2 protease Mpro and those that act on RNA-dependent RNA polymerase are reviewed in this\u00a0 paper.<\/p>\n

Keywords: COVID-19, in silicio, drugs, antivirals, design, RdRp, Mpro.<\/p>\n

Los autores de este manuscrito declaran que:<\/p>\n

Todos ellos han participado en su elaboraci\u00f3n y no tienen conflictos de intereses. La investigaci\u00f3n se ha realizado siguiendo las Pautas \u00e9ticas internacionales para la investigaci\u00f3n relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias M\u00e9dicas (CIOMS) en colaboraci\u00f3n con la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS) https:\/\/cioms.ch\/publications\/product\/pautas-eticas-internacionales-para-la-investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos\/<\/p>\n

El manuscrito es original y no contiene plagio.<\/p>\n

El manuscrito no ha sido publicado en ning\u00fan medio y no est\u00e1 en proceso de revisi\u00f3n en otra revista.<\/p>\n

Han obtenido los permisos necesarios para las im\u00e1genes y gr\u00e1ficos utilizados.<\/p>\n

Han preservado las identidades de los pacientes.<\/p>\n

INTRODUCCION.<\/strong><\/p>\n

A d\u00eda de hoy no hay un antiviral eficaz para tratar la COVID19.\u00a0 El \u00fanico f\u00e1rmaco que ha logrado\u00a0\u00a0 disminuir la mortalidad (de forma estad\u00edsticamente significativa) es la Dexametasona, que no es propiamente un f\u00e1rmaco antiviral, sino un corticoide inhibidor de las reacciones antiinflamatorias.<\/p>\n

La pandemia actual de COVID-19 cuyo agente etiol\u00f3gico es el SARS-CoV-2 es responsable de la emergencia sanitaria mundial.<\/p>\n

Hay un principio b\u00e1sico en Virolog\u00eda que siguen TODOS los virus de la clasificaci\u00f3n de Baltimore (que es el nombre del Cient\u00edfico David Baltimore) Premio Nobel Medicina, 1977) que la realiz\u00f3.<\/p>\n

Ese axioma fundamental dice:<\/p>\n

Todos los virus del planeta siguen la regla de que para generar sus genomas tienen que hacer RNA mensajero y ser le\u00eddo por los ribosomas del hu\u00e9sped. TODOS.<\/p>\n

Fig.1 Axioma de la Virolog\u00eda.<\/p>\n

Por lo tanto, los f\u00e1rmacos antivirales podr\u00e1n tener diferentes \u201ctargets\u201d, pero todos al final pasan por esas horcas caudinas de tener que traducir su m RNA en prote\u00ednas o material gen\u00f3mico usando las organelas, ribosomas y enzimas del hu\u00e9sped a quien\u00a0\u00a0 infectan.<\/p>\n

Actualmente, no existe un remedio espec\u00edfico disponible contra el SARS-CoV-2.<\/p>\n

En consecuencia, es fundamental desarrollar un antiviral efectivo, barato, de administraci\u00f3n oral, de buena biodisponibilidad, de toxicidad selectiva y adem\u00e1s barato.<\/p>\n

Hay 28 prote\u00ednas sobre la superficie del virus, pero las 4 m\u00e1s conocidas son:<\/p>\n

La prote\u00edna S (espiga), la N (nucleoc\u00e1pside), la M (de membrana) y la E (Envoltura).<\/p>\n

En la actualidad casi todo el esfuerzo de focaliza sobre los 1274 amino\u00e1cidos de la prote\u00edna S o esp\u00edcula.\u00a0 Al ser grandes estructuras, podemos visualizarlas por t\u00e9cnicas de Crio EM y VR y buscar esos residuos hidrof\u00f3bicos formados por amino\u00e1cidos arom\u00e1ticos (\u201cpockets\u201d) donde podr\u00edan encontrarse receptores para mol\u00e9culas de peso molecular de entre 350 y 900.<\/p>\n

\u00a0Las dianas terap\u00e9uticas m\u00e1s adecuadas las buscaremos apoy\u00e1ndonos en la supercomputaci\u00f3n y el docking y cribaje de nuevas mol\u00e9culas o reposicionamiento de otros f\u00e1rmacos ya aceptados y autorizados para tratar otras patolog\u00edas y orientarlo para atacar las dianas terap\u00e9uticas del SARS-CoV-2 (12).<\/p>\n

\u00bfSon \u00fatiles los dise\u00f1os de f\u00e1rmacos por ordenador? Pues s\u00ed. Los s\u00faper ordenadores no dise\u00f1an nada, no crean nada si no est\u00e1n bien programados para ello, pero son muy \u00fatiles como herramienta accesoria y ponemos dos ejemplos.<\/p>\n

Fig. 2 El Zanamavir (Relenza \u00ae), dise\u00f1ado con m\u00e9todos computacionales contra el receptor si\u00e1lico del ortomixovirus.<\/p>\n

O el Indinavir, Crixivan \u00ae, dirigido hac\u00eda la proteasa del retrovirus HIV.<\/p>\n

\u00a0Son dos ejemplos v\u00e1lidos para sustentar que se pueden dise\u00f1ar f\u00e1rmacos antivirales con la ayuda de las t\u00e9cnicas de docking, cribado y uso de\u00a0\u00a0 supercomputaci\u00f3n para el screening \u201cin silicio\u201d de nuevos f\u00e1rmacos anti virales.<\/p>\n

Innecesario decir que no se ha encontrado hasta el momento ning\u00fan f\u00e1rmaco antiviral contra el SARS-CoV2 (2). No es f\u00e1cil. Y la historia nos demuestra que algunos antivirales se descubrieron i por serendipia, como la Amantadina, que mejor\u00f3 los s\u00edntomas gripales de un grupo de enfermos a los que se trataba buscando antihistam\u00ednicos. O las muy conocidas de Pfizer, el Sildenafilo (Viagra) \u00ae, originalmente se buscaba como antihipertensivo.<\/p>\n

Lo anteriormente expuesto nos obliga a reconsiderar que esta pandemia hace que cambie el paradigma y se usan las supercomputadoras y los programas de dise\u00f1os y desarrollo de f\u00e1rmacos por m\u00e9todos computacionales \u201cin silicio\u201d. E incluso se hace una modificaci\u00f3n de la teor\u00eda heur\u00edstica del docking y se realiza cribado selectivo sobre f\u00e1rmacos ya aprobados, de forma y manera tal que podamos \u201cganar tiempo\u201d y podamos encontrar \u00e9sa soluci\u00f3n farmacol\u00f3gica de la pandemia. Tal ser\u00eda el caso del Raloxifeno, f\u00e1rmaco ya autorizado que ahora se demuestra que por c\u00e1lculo qu\u00edmico farmac\u00e9utico tiene acci\u00f3n inhibitoria de la RNA polimerasa del SAR-CoV 2. Puntualizar que esto es una ayuda a la investigaci\u00f3n, pero los supercomputadores no \u201cdise\u00f1an\u201d f\u00e1rmacos s\u00f3lo, sino tan solo una herramienta accesoria, no son necesariamente predictivos.<\/p>\n

Y quiz\u00e1s lo m\u00e1s importante: El \u201cdocking\u201d no demuestra que la mol\u00e9cula se una efectivamente al receptor.<\/p>\n

Docking o\u00a0\u00a0 acoplamiento molecular computarizado (1)<\/p>\n

Virtual screenig o\u00a0\u00a0 identificaci\u00f3n y b\u00fasqueda\u00a0\u00a0 de compuestos dentro de una colecci\u00f3n o conjunto de similares (un a library previa) y caracter\u00edsticas. Mediante hits computacionales vamos experimentando. Un ejemplo en estudios de Farmacognosia nos ponemos a identificar todos los alcaloides del cornezuelo del centeno (Claviceps purp\u00farea, que parasita al centeno (Secale cereale). Esto es el cribado virtual, usando supercomputaci\u00f3n o modelo \u201cin silico\u201d. Incrementamos la probabilidad de encontrar mol\u00e9culas activas.<\/p>\n

Pharmacophore modeling el fin es detectar el arreglo tridimensional de las caracter\u00edsticas m\u00ednimas en forma de mapeo de la nube electr\u00f3nica y, abajo se ilustra el modelo farmac\u00f3foro en el que se presentan las interacciones con el receptor. La esfera roja de elevada carga negativa ( -2,19) y \u2013 11,74, aceptan puentes de hidr\u00f3geno, los anillos en azul dan y el anillo Fig.4 Farmacoforos.significa que puede tener nube electr\u00f3nica pi, como el benceno<\/p>\n

En la figura 5 de abajo tenemos el \u00e1cido trimetil aurin tricarbox\u00edlico, con sus tres grupos farmac\u00f3foros marcados con un asterisco.<\/p>\n

\u00a0 Dianas terap\u00e9uticas para el SARS-CoV-2<\/p>\n

    \n
  1. La RNA polimerasa. Ejemplo: Remdesivir, o Metisazona (3), por poli farmacolog\u00eda: Raloxifeno.<\/li>\n<\/ol>\n

    poli farmacolog\u00eda: tenemos ya otras mol\u00e9culas aceptadas, pero con otra indicaci\u00f3n terap\u00e9utica, con lo cual podemos usarlos para una nueva indicaci\u00f3n sin volver a tener que realizar estudios toxicol\u00f3gicos.<\/p>\n

      \n
    1. La eEF1A (Eukaryotic translation elongation factor 1 alpha), en \u00e9ste caso realmente no actuamos sobre el virus, sino sobre un factor del hu\u00e9sped, pero lo hemos incluido igualmente. Ej.:\u00a0 Plitidepsina. Otro ejemplo de cribado en library. Este f\u00e1rmaco se usaba contra el mieloma m\u00faltiple. Ahora se le busca aplicaci\u00f3n en Fase I contra la Covid 19.<\/li>\n
    2. La MPro o Proteasa 3CLpro.La estructura de la Mpro la tienen en la Fig. 6 Ejemplos ser\u00edan el Ebselen tambi\u00e9n llamado PZ51 DR3305, \u00f3 SPI-1005, Carfilzomib (7,8,9).<\/li>\n<\/ol>\n

      \u00a0Nos vamos a centrar en \u00e9sta Mpro, usando t\u00e9cnicas de c\u00e1lculo qu\u00edmico farmac\u00e9utico buscando\u00a0\u00a0 mol\u00e9culas de peso molecular entre 340 y 900 que se unan a esos residuos hidrof\u00f3bicos que se forman en determinadas regiones y probar a base de \u201cfuerza bruta\u201d diversos f\u00e1rmacos que han demostrado actividad sobre Mpro son Etop\u00f3sido, Hesperidina, Velpatasvir, Diosmina y Venetotoclax.<\/p>\n

      Fig.7.<\/p>\n

        \n
      1. La RnRp \u00f3 Ribonucleasa dependiente de m RNA polimerasa (4). Se descubrieron partir de estudios sobre el Mengovirus y el virus de la polimielitis cuando se observ\u00f3 que estos virus eran insensibles a la actinomicina D, un f\u00e1rmaco que inhibe la s\u00edntesis de ARN celular catalizada por ADN. Esta falta de sensibilidad sugiri\u00f3 que existe una enzima espec\u00edfica del virus una enzima propia de los virus de ARN que cataliza la replicaci\u00f3n del ARN a partir de una plantilla de ARN. que podr\u00eda copiar ARN de una plantilla de ARN y no de una plantilla de ADN.<\/li>\n<\/ol>\n

        Como el MK-7376, al parecer tienen acciones como\u00a0\u00a0 inhibidores de la prote\u00edna \u00e1cida con funci\u00f3n endonucleasa o los dos compuestos CoViTris2020 and ChloViD2020 (5) \u00f3 el\u00a0 Mr224 (14)<\/p>\n

          \n
        1. Los canales ion\u00f3foros: Ej.: Ivermectina al 0,6 %. Esta acci\u00f3n \u201cin vitro se est\u00e1 estudiando tambi\u00e9n \u201cin vivo\u201d en ensayos cl\u00ednicos.<\/li>\n
        2. Los inhibidores de la proteasa alfa ceto glutarasa. Ej.: Telaprevir, Borceprevir. Estos f\u00e1rmacos inhiben la proteasa del virus de la Hepatitis C, en concreto su IP de serina NS3-4A del VHC, enzima esencial para la replicaci\u00f3n del virus. Dudoso que tengan ninguna acci\u00f3n contra el SARS-CoV-2, aunque ambos sean virus RNA mono catenarios de la clasificaci\u00f3n IV de Baltimore.<\/li>\n
        3. Elevaci\u00f3n de pH endopl\u00e1smico, inhibiendo metabolismo viral: Hidroxicloroquina.<\/li>\n<\/ol>\n

          Hablar dela Cloroquina y su hidroxiderivado nos llevar\u00eda al esc\u00e1ndalo Surgisphere y la\u00a0\u00a0 revista The Lancet, y preferimos dejarlo de lado. La Cloroquina tiene varios mecanismos de sobre el SARS-CoV-2, impidiendo su entrada y difusi\u00f3n a la c\u00e9lula, pero el aumento del Ph intracelular es quiz\u00e1s el m\u00e1s importante.<\/p>\n

            \n
          1. Inhibidores de la Fusi\u00f3n. Que inhiben los procesos de anclaje y fusi\u00f3n. En concreto a la prote\u00edna TMPRSS2.<\/li>\n<\/ol>\n

            Aqu\u00ed tendr\u00edamos el Acetato de Camustat, del cual se est\u00e1n haciendo ensayos cl\u00ednicos. F\u00e1rmacos que inhiben los procesos de anclaje y fusi\u00f3n. En concreto a la prote\u00edna TMPRSS2.<\/p>\n

            Cuando el virus SARS-CoV2 se ancla al receptor ACE\/2 h de las c\u00e9lulas epiteliales, sufre dos cleavages.<\/p>\n

            1) Uno es dependiente de furinas, una prote\u00edna existente en el propio sistema del hu\u00e9sped, pero que el virus, ladinamente usa contra el hu\u00e9sped (el hospedador, como lo llaman en los libros de Virolog\u00eda sudamericano), lo que hace para aprovecharse de nuestro sistema para empezar a generar virones meta estables\u00a0\u00a0 anclarse (S1) y luego fusionarse (S2).<\/p>\n

            Estos son pasos muy importantes sobre los que conviene profundizar, como haremos m\u00e1s adelante.<\/p>\n

            2)\u00a0 El segundo cleavage se produce con la S2 cambiando la conformaci\u00f3n y aparece una prote\u00edna de fusi\u00f3n, absolutamente necesaria para penetrar en la c\u00e9lula epitelial humana que es el hu\u00e9sped (no se ha demostrado la posibilidad en c\u00e9lulas endoteliales, como propon\u00edan dos cirujanos tor\u00e1cicos americanos.<\/p>\n

            Hay un cambio conformacional y pasamos de una prote\u00edna pre fusi\u00f3n PDB-6VSB a otra prote\u00edna de post fusi\u00f3n. PDB:6LXT.<\/p>\n

            Aqu\u00ed act\u00faa el Mesilato de Camustat, inhibiendo la TMPRSS2 y sobre el que se est\u00e1n haciendo ensayos cl\u00ednicos que determinen su uso en cl\u00ednica. Esta prote\u00edna de fusi\u00f3n del virus es fundamental, junto con el de anclaje.<\/p>\n

            \u00bfCu\u00e1ndo se produce el \u00abcleavage\u00bb?<\/p>\n

            \u00bfEn la superficie de la c\u00e9lula o en el endoplasma?<\/p>\n

            \u00bfEse proceso de cambio conformacional va influenciado por el pH?<\/p>\n

            \u00a0Un pH muy b\u00e1sico (conseguido por ejemplo tomando HCQ, subiendo el pH intracelular por encima de 8,5 inhibir\u00edan los procesos endonucleares del virus, produciendo su enlentecimiento reproductivo e inhibe el proceso<\/p>\n

            \u00a0El \u201ccleavage\u201d (anglicismo para definir rotura enzim\u00e1tica) de S1 y S2 se realiza por la llamada a prote\u00edna de corte de furinas. Si, las mismas prote\u00ednas de corte de furinas que, seg\u00fan la disidente china son una de las tres caracter\u00edsticas del virus propias de haberse sintetizado en un laboratorio, a partir de dos virus corona del resfriado vulgar y luego una insertaci\u00f3n de la esp\u00edcula por t\u00e9cnicas que habr\u00edan llevado unos seis meses. Eso explicar\u00eda tambi\u00e9n las notables diferencias entre las tres prote\u00ednas de la espiga\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 de murci\u00e9lago de herradura, pangol\u00edn y SARS-CoV 2.<\/p>\n

            \u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 9. Mecanismo poco conocido. Inducci\u00f3n de errores por parte de la proof reading del virus, posiblemente por ser an\u00e1logo de citosina. En \u00e9ste caj\u00f3n de sastre tendr\u00edamos al MK 4284 o Molnupiravir.<\/p>\n

            10. Otros. Aclarubicin, TMC-310911 y Faldaprevir (13), posibles inhibidores de Mpro.<\/p>\n

            NO hemos incluido en \u00e9sta revisi\u00f3n los siguientes grupos:<\/p>\n

            \u00a01 Los anticuerpos monoclonales, porque su mecanismo de acci\u00f3n va ligado a los ep\u00edtopos o determinantes antig\u00e9nicos. Dejamos fuera al Lyco 5555 \u00ae, el Regeneron \u00ae \u00f3 el anticuerpo monoclonal ya \u201ccl\u00e1sico\u201d contra el SARS-CoV-1, el CR 3022 S.<\/p>\n

            2 los inhibidores de Il6: Tocilizumab y Siltuximab. Porque no son f\u00e1rmacos espec\u00edficos para la COVID19, ya se usaban para otras patolog\u00edas y ya estaban aprobados y no hay que volver a hacer estudios de toxicidad cr\u00f3nica y agua, pues ya est\u00e1n en su Ficha T\u00e9cnica.<\/p>\n

            Por la misma raz\u00f3n, dejamos fuera de este estudio al Sarilumab, Bariticinip , Erlitinib, y Sumatinib.<\/p>\n

            3 Los inhibidores de la IL -1. El Anakinra. Mismo motivo.<\/p>\n

            4 Inhibidores JAK 1 y JAK 2: Ruxolitinib<\/p>\n

            5 El plasma humano de enfermos convalecientes, porque hay dudas sobre su efectividad y adem\u00e1s aumentan los accidentes tromb\u00f3ticos dada la elevada reolog\u00eda del plasma de convalecientes.<\/p>\n

            MATERIAL Y METODOS.<\/strong><\/p>\n

            Primeramente se hizo una b\u00fasqueda bibliogr\u00e1fica primaria de la informaci\u00f3n obtenida de clinicaltrials.gov que est\u00e1 gestionada por la National Library of Medicine (NLM) y el National Institutes of Health (NIH) de la Food and Drug Administration del Gobierno de los Estados Unidos de Am\u00e9rica.<\/p>\n

            \u00a0Igualmente se han utilizado los buscadores m\u00e9dicos y las revistas BioXriv, ChemXriv, New England Journal of medicina y JAMA.<\/p>\n

            Se han excluido los art\u00edculos de The Lancet porque, despu\u00e9s del esc\u00e1ndalo Surgiphere, no nos merece confianza ni credibilidad la citada revista.<\/p>\n

            Luego se emplearon t\u00e9cnicas de Vr empleando un sistema Oculus Quest 2 white, bajo licencia de Nanome Inc. soportada en un modelo de PC con microprocesador\u00a0 MSi Trident 3 10 SI-016EU 17-10700\/16\/512\/GTX 1660 SA\/W.<\/p>\n

            Hay otros porgramas, como el Link3D o el Naive Bayes(12).\u00a0 Algoritmo B\u00e1sico del que se dice (12) tiene una eficacia del 73% para predecir medicamentos con actividad anti SARS-CoV-2.<\/p>\n

            RESULTADOS:<\/strong><\/p>\n

            \u00a0Hay 28 prote\u00ednas en la superficie del betacoronavirus causante de la COVID19, pero nos hemos centrado en los f\u00e1rmacos que inhiben la proteasa M pro del coronavirus (CoV) (Mpro tambi\u00e9n llamada 3CLpro), que juega un papel indispensable en el ciclo biol\u00f3gico del virus.<\/p>\n

            Aqu\u00ed ven la serie de cinco mol\u00e9culas que se unen a los residuos hidrof\u00f3bicos (\u201cbolsillos o pockets\u201d). En la figura de abajo ven los citados residuos hidr\u00f3fobos marcados en negro. Usando t\u00e9cnicas de docking y su afinidad qu\u00edmica entre sustrato y receptor expresadas kcal\/ mol.<\/p>\n

            Otros autores (16) han usado El llamado\u00a0 Glide-Schodinger dock score, as\u00ed se\u00a0 descubrieron como inhibidores de la Mpro el Lopinavir, Amodiaquina, y el Digalato de teaflavina.<\/p>\n

            \u00a0Fig. 9 Pocket 1 Energ\u00eda:\u00a0 -8,41 kcal\/mol.<\/p>\n

            \u00a0Fig. 10 Pocket 2. Energ\u00eda: -7,77 Kcal\/mol.<\/p>\n

            \u00a0Fig. 11 Pocket n\u00famero 3 : Energ\u00eda: 8,51 Kcal\/mo<\/p>\n

            \u00a0Fig. 12 Pocket n\u00famero 4.: Energ\u00eda:\u00a0 -8,29 kcal\/mol.<\/p>\n

            De origen farmacogn\u00f3sico nos encontramos otros productos. (6)\u00a0 La \u00e9psilon \u2013Viniferina ( -8,6 kcal\/mol) o el Dehirdectol ( -10,3 kcal\/mol), el Carnosol ( -8,2 kcal\/mol) el Arjunglucoside ( -7,78 kcal\/mol) y el Rosmanol (- 7,95 kcal\/mol). (10)<\/p>\n

            Esta revisi\u00f3n prev\u00e9 que los inhibidores dirigidos a CoV Mpros podr\u00edan convertirse en f\u00e1rmacos antivirales de amplio espectro en caso de COVID-19 y otras enfermedades relacionadas con CoV (proyecto Excakate4Covid). Los resultados de la estructura cristalina y del acoplamiento han demostrado que los inhibidores de Ebselen, TDZD-8 y derivados de \u03b1-cetoamida. Fig. 13. como potenciales f\u00e1rmacos, ya que, en el laboratorio buscamos el\u00a0\u00a0 concepto de\u00a0 Mutaci\u00f3n letal y entrada en cat\u00e1strofes de error, que podr\u00eda conseguirse con la aplicaci\u00f3n de varios de \u00e9stos compuestos en asociaci\u00f3n, con lo que podriamos disminuir su toxicidad.La inducimos cuando\u00a0 nos dedicamos a ir exponiendo al virus a diversos antivirales que act\u00faan sobre diferentes mecanismos, aumentando la tasa de error en la RNA polimerasa del virus de forma artificial hasta que se extingue el virus. Aqu\u00ed podr\u00eda ser una\u00a0 asociaci\u00f3n de\u00a0 inhibidor de la proteasa, un\u00a0 inhibidor de la\u00a0 polmerasa y un inhibidor de la prote\u00edna de fusi\u00f3n.<\/p>\n

            Otros farmacos que tambi\u00e9n tienen el mecanismo conjunto de la\u00a0 entrada en cat\u00e1strofe de error\u00a0 son\u00a0 el Favipiravir, en estudios realizados\u00a0 en\u00a0 Jap\u00f3n, la Ribavirina o\u00a0 la Ivermectina al 0,6 % , cuyo mecanismo de acci\u00f3n\u00a0 ser\u00eda\u00a0 bloquear los\u00a0 los canales ion\u00f3foros del virus.<\/p>\n

            Los\u00a0 genomas de los viriones metaestables\u00a0 tienen que hacer mRNA, que tendr\u00e1 que ser le\u00eddo por los ribosomas del hu\u00e9sped para poder ser le\u00eddos por los ribosomas.<\/p>\n

            CONCLUSIONES<\/strong><\/p>\n

            El dise\u00f1o de f\u00e1rmacos anti COVID19 por t\u00e9cnicas de cribaje, acoplamiento molecular computarizado y modificaci\u00f3n de los farmac\u00f3foros puede ser una buena herramienta\u00a0 terap\u00e9utica para encontrar nuevos antivirales.<\/p>\n

            En la actualidad hay varios f\u00e1rmacos anti COVID19, especialmente\u00a0 inhibiendo la rteasa del virus ( 11) ,\u00a0 pero de momento\u00a0 no hay tratamiento de\u00a0 la enfermedad.<\/p>\n

            El \u00fanico medicamento que ha demostrado disminuir la mortalidad de forma estad\u00edsticamente significativa es la Dexametasona, pero no es\u00a0 en si un f\u00e1rmaco antiviral, sino un modificador de la respuesta\u00a0 inflamatoria.<\/p>\n

            Los compuestos Ivermectina al 0,6 % ( inhibidor de los canaes), la Amilorida ( prote\u00edna E), Remdesivir ( inhibidor de la RNA polimerasa) y\u00a0 MK 4482 son interesantes alternativas, pero ningno de ellos ha demostrado ser la panacea que todos esperamos para curar esta enfermedad.<\/p>\n

            Virtual screenig o\u00a0\u00a0 identificaci\u00f3n y b\u00fasqueda\u00a0\u00a0 de compuestos dentro de una colecci\u00f3n o conjunto de similares (un a library previa) y caracter\u00edsticas. Mediante hits computacionales vamos experimentando. Un ejemplo en estudios de Farmacognosia nos ponemos a identificar todos los alcaloides del cornezuelo del centeno (Claviceps purp\u00farea, que parasita al centeno (Secale cereale). Esto es el cribado virtual, usando supercomputaci\u00f3n o modelo \u201cin silico\u201d. Incrementamos la probabilidad de encontrar mol\u00e9culas activas.<\/p>\n

            En cuanto al origen de la epidemia, no es el objetivo del trabajo sumergirse en esas complejidades,\u00a0 pero, cualquier cient\u00edfico que pretenda llevar a cabo una cruzada contra la hip\u00f3tesis de la zoonosis bas\u00e1ndose\u00a0 en que a d\u00eda de hoy no se ha encontrado al paciente 0, ni conocemos al vector intermediario va por un mal camino. Ning\u00fan\u00a0 cient\u00edfico que vaya contra el dogma oficial\u00a0 nunca obtendr\u00e1 ni fondos, ni subvenciones, ni\u00a0 podr\u00e1 publicar nada. Y se le cerrar\u00e1n todas las puertas.\u00a0 Y seguimos pensando que , esa teor\u00eda especulativa de la disidente china tiene un\u00a0 tal\u00f3n de\u00a0 Aquiles:\u00a0 dice que el coronavirus de\u00a0 murci\u00e9lago\u00a0 R aTGa 13 que tiene\u00a0 un genoma\u00a0 id\u00e9ntico\u00a0 al\u00a0 96,1 %\u00a0 con el\u00a0 wild type\u00a0 que produce la COVID19\u00a0 y se secuenci\u00f3 el 10 de Enero del 2020,\u00a0 no existe en la naturaleza y es un virus artificial creado por el Ej\u00e9rcito Chino. Pero no da m\u00e1s detalles, no dice que fue aislado y anunciado en journals y paper en 2013 y ella se ha esperado 7 a\u00f1os antes de decir que es falso. No\u00a0\u00a0 convence y parece m\u00e1s plausible la v\u00eda \u00a0de que \u00e9sta pandemia\u00a0 es una zoonosis.<\/p>\n

            Por una simple cuesti\u00f3n estad\u00edstica. Hay 10 elevado a 30 virus en un mililitro\u00a0 de agua de mar cerca de una depuradora. Se calcula que la\u00a0 biomasa de todos los virus del planeta es de 10 elevado a la 48. En la fauna silvestre circulan en torno a 1,6 millones de virus distintos, y entre 631 000 y 827 000 de ellos podr\u00edan ser zoon\u00f3ticos. Existen much\u00edsimos virus que nunca han sido aislados, pero que por fuerza en pr\u00f3ximos a\u00f1os\u00a0 podr\u00e1n volver de nuevo con la misma o peor fuerza que tiene \u00e9ste actual.<\/p>\n

            \u00a0Ahora imaginen que\u00a0 la pr\u00f3xima pandemia, en vez de tener una letalidad\u00a0 como la del SARs-CoV-2 baja, del 2-3 %, nos encontremos una mutaci\u00f3n con una letalidad como\u00a0 el arenavirus\u00a0 de la fiebre Lhasa \u00f3 el de la fiebre hemorr\u00e1gica Marburg.<\/p>\n

            Quiz\u00e1s dentro de unos a\u00f1os sepamos m\u00e1s. Para la llamada \u201cGripe espa\u00f1ola\u201d hubo que esperar 15 a\u00f1os para descubrir, analizando unas muestras de cad\u00e1veres\u00a0 conservados en pendregast, que en 1932 se encontr\u00f3 y aisl\u00f3 el verdadero\u00a0 agente de la\u00a0 pandemia de 1918-20-<\/p>\n

            Esperemos que no tengan que pasar 15 a\u00f1os para saber el origen de \u00e9sta pandemia.<\/p>\n

            Esperemos que las t\u00e9cnicas de docking nos permitan encontrar un antiviral espec\u00edfico contra el SARS-CoV-2, esa \u201cbala m\u00e1gica\u201d que dec\u00eda Ehrlich que tendr\u00e1 que pasar,\u00a0 absolutamente, sobre el M RNA viral que es le\u00eddo por los ribosomas 80 S de la especie humana.<\/p>\n

            Ver anexo<\/strong><\/a><\/h2>\n

            BIBLIOGRAFIA-<\/strong><\/p>\n

            (1)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Jos\u00e9 L.Medina-Franco Jl, Fern\u00e1ndez-de Gortaria E, Naveja J.Avances en el dise\u00f1o de f\u00e1rmacos asistido por computadora. Progress in computer-aided drug design. Educaci\u00f3n Qu\u00edmica; 2015 26, (3) 180-186.<\/p>\n

            (2)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Cava C, Bertoli G, Castiglioni I. In Silico Discovery of Candidate Drugs against Covid-19. Viruses. 2020 Apr 6;12(4):404. doi: 10.3390\/v12040404. PMID: 32268515; PMCID: PMC7232366.<\/p>\n

            (3)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Shah B, Modi P, Sagar SR. In silico studies on therapeutic agents for COVID-19: Drug repurposing approach. Life Sci. 2020;252:117652. doi:10.1016\/j.lfs.2020.117652<\/p>\n

            (4)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Koonin, E.V., Gorbalenya, A.E. and Chumakov, K.M.(1989), Tentative identification of RNA-dependent RNA polymerases of dsRNA viruses and their relationship to positive strand RNA viral polymerases, FEBS Letters, 252, doi: 10.1016\/0014-5793(89)80886-5<\/p>\n

            (5)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Rabie AM. CoViTris2020 and ChloViD2020: a striking new hope in COVID-19 therapy. Mol Divers. 2021 Jan 3:1\u201316. doi: 10.1007\/s11030-020-10169-0. Epub ahead of print. PMID: 33389560; PMCID: PMC7778709.<\/p>\n

            (6)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Shah B, Modi P, Sagar SR. In silico studies on therapeutic agents for COVID-19: Drug repurposing approach. Life Sci. 2020;252:117652. doi:10.1016\/j.lfs.2020.117652<\/p>\n

            (7)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Shah B, Modi P, Sagar SR. In silico studies on therapeutic agents for COVID-19: Drug repurposing approach. Life Sci. 2020;252:117652. doi:10.1016\/j.lfs.2020.117652<\/p>\n

            (8)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Alnajjar R, Mostafa A, Kandeil A, Al-Karmalawy AA. Molecular docking, molecular dynamics, and in vitro studies reveal the potential of angiotensin II receptor blockers to inhibit the COVID-19 main protease. Heliyon. 2020 Dec;6(12):e05641. doi: 10.1016\/j.heliyon.2020.e05641. Epub 2020 Dec 3. PMID: 33294721; PMCID: PMC7713577.<\/p>\n

            (9)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Wu J , Wang H , Li B . Structure-aided ACEI-capped remdesivir-loaded novel PLGA nanoparticles: toward a computational simulation design for anti-SARS-CoV-2 therapy. Phys Chem Chem Phys. 2020 Dec 23;22(48):28434-28439. doi: 10.1039\/d0cp04389c. PMID: 33305304.<\/p>\n

            (10)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Keretsu, S., Bhujbal, S.P. & Cho, S.J. Rational approach toward COVID-19 main protease inhibitors via molecular docking, molecular dynamics simulation and free energy calculation. Sci Rep 10, 17716 (2020). https:\/\/doi.org\/10.1038\/s41598-020-74468-0<\/p>\n

            (11)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Zhenming Jin, Xiaoyu Du, Yechun Xu, Yongqiang Deng, Meiqin Liu, Yao Zhao, Bing Zhang, Xiaofeng Li, Leike Zhang, Yinkai Duan, Jing Yu, Lin Wang, Kailin Yang, Fengjiang Liu, Tian You, Xiaoce Liu, Xiuna Yang, Fang Bai, Hong Liu, Xiang Liu, Luke W. Guddat, Gengfu Xiao, Chengfeng Qin, Zhengli Shi, Hualiang Jiang, Zihe Rao, Haitao Yang<\/p>\n

            bioRxiv 2020.02.26.964882; doi: https:\/\/doi.org\/10.1101\/2020.02.26.964882<\/p>\n

            (12)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Mohapatra S, Nath P, Chatterjee M, Das N, Kalita D, et al. (2020) Repurposing therapeutics for COVID-19: Rapid prediction of commercially available drugs through machine learning and docking. PLOS ONE 15(11): e0241543. https:\/\/doi.org\/10.1371\/journal.pone.0241543<\/p>\n

            (13)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Mohapatra S, Nath P, Chatterjee M, Das N, Kalita D, et al. (2020) Repurposing therapeutics for COVID-19: Rapid prediction of commercially available drugs through machine learning and docking. PLOS ONE 15(11): e0241543. https:\/\/doi.org\/10.1371\/journal.pone.0241543<\/p>\n

            (14)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 \u00a0 El Hassab Mahmoud A., Shoun Aly A., Al-Rashood\u00a0 T., Al-Warhi Tarfah,\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Identification\u00a0 of a New Potential SARS-COV-2 RNA-Dependent RNA Polymerase Inhibitor via Combining Fragment-Based Drug Design, Docking, Molecular Dynamics, and MM-PBSA Calculations JFrontiers in Chemistry.2020; 8:915-916.\u00a0\u00a0 DOI=10.3389\/fchem.2020.584894<\/p>\n

            (15)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 K. Abraham Peele, Chandrasai Potla Durthi, T. Srihansa, S. Krupanidhi, Vijaya Sai Ayyagari, D. John Babu, M. Indira, A. Ranganadha Reddy, T.C. Venkateswarulu,Molecular docking and dynamic simulations for antiviral compounds against SARS-CoV-2: A computational study,Informatics in Medicine Unlocked; 2020,(19)100-345ISSN 2352-9148,https:\/\/doi.org\/10.1016\/j.imu.2020.100345.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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