{"id":63102,"date":"2021-06-25T09:56:45","date_gmt":"2021-06-25T07:56:45","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=63102"},"modified":"2021-07-01T09:59:18","modified_gmt":"2021-07-01T07:59:18","slug":"revision-del-acido-valproico-actualizacion-en-interacciones-y-reacciones-adversas","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/revision-del-acido-valproico-actualizacion-en-interacciones-y-reacciones-adversas\/","title":{"rendered":"Revisi\u00f3n del \u00e1cido valproico: actualizaci\u00f3n en interacciones y reacciones adversas"},"content":{"rendered":"<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Revisi\u00f3n del \u00e1cido valproico: actualizaci\u00f3n en interacciones y reacciones adversas<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Autor principal: Jos\u00e9 Juan Tasc\u00f3n Cervera<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Vol. XVI; n\u00ba 12; 643<!--more--><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Valproic acid review: update in interactions and adverse reactions<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Fecha de recepci\u00f3n: 17\/05\/2021<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Fecha de aceptaci\u00f3n: 22\/06\/2021<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XVI. N\u00famero 12 \u2013\u00a0 Segunda quincena de Junio de 2021 &#8211; P\u00e1gina inicial: Vol. XVI; n\u00ba 12; 643<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Autores:<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Jos\u00e9 Juan Tasc\u00f3n Cervera (1)<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Mar\u00eda Herrera Mu\u00f1oz (1)<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Juan Fernando Dorta Gonz\u00e1lez (1)<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Fernando Jes\u00fas Garc\u00eda G\u00f3mez-Pamo (1)<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Alba Isabel Cris\u00f3stomo Siverio (1)<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Laura Mar\u00eda Torres Tejera (1)<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Miguel Alc\u00e1ntara Guti\u00e9rrez (1)<\/p>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li>Servicio de Psiquiatr\u00eda, Hospital Universitario de Canarias, San Crist\u00f3bal de La Laguna, Espa\u00f1a.<\/li>\n<\/ul>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>RESUMEN<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El valproato o \u00e1cido valproico es un medicamento antiepil\u00e9ptico indicado en algunas patolog\u00edas mentales como en el trastorno bipolar como tratamiento o prevenci\u00f3n de episodios man\u00edacos. No obstante, su uso en la pr\u00e1ctica de psiquiatr\u00eda se encuentra muy extendido, emple\u00e1ndose con frecuencia en muchos otros trastornos mentales fuera de ficha t\u00e9cnica como demuestran algunos estudios. Sin embargo, no se trata de un f\u00e1rmaco inocuo, ya que presenta m\u00faltiples interacciones farmacol\u00f3gicas y efectos secundarios. Su grado de toxicidad, sumado a su creciente uso no autorizado, hace necesario una revisi\u00f3n y actualizaci\u00f3n de las principales interacciones y reacciones adversas, as\u00ed como de su ya conocido efecto teratog\u00e9nico.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Palabras clave<\/strong>: valproato, interacciones, reacciones adversas, teratog\u00e9nesis<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>ABSTRACT<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Valproate or valproic acid is an antiepileptic drug indicated in some mental pathologies such as bipolar disorder as a treatment or prevention of manic episodes. Nevertheless, its use in psychiatric practice is very widespread, frequently being used in many other off-label mental disorders as it is shown by some studies. However, it is not a safe drug, it has multiple drug interactions and side effects. Its level of toxicity, added to its increasing use\u00a0 not authorized, makes necessary a review and an update of the main interactions and adverse reactions, as well as its already known teratogenic effect.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Keywords<\/strong>: valproate, interactions, adverse reactions, teratogenesis<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>DECLARACI\u00d3N DE BUENAS PR\u00c1CTICAS<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los autores de este manuscrito declaran que:<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Todos ellos han participado en su elaboraci\u00f3n y no tienen conflictos de intereses<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La investigaci\u00f3n se ha realizado siguiendo las Pautas \u00e9ticas internacionales para la investigaci\u00f3n relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias M\u00e9dicas (CIOMS) en colaboraci\u00f3n con la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS) https:\/\/cioms.ch\/publications\/product\/pautas-eticas-internacionales-para-la-investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos\/<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El manuscrito es original y no contiene plagio<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El manuscrito no ha sido publicado en ning\u00fan medio y no est\u00e1 en proceso de revisi\u00f3n en otra revista.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Han obtenido los permisos necesarios para las im\u00e1genes y gr\u00e1ficos utilizados.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Han preservado las identidades de los pacientes.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>INTRODUCCI\u00d3N<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El \u00e1cido valproico es un medicamento antiepil\u00e9ptico cuyo uso tambi\u00e9n est\u00e1 avalado en el tratamiento de los episodios man\u00edacos en el trastorno bipolar (1). La FDA tambi\u00e9n ha incluido entre sus indicaciones la prevenci\u00f3n de episodios de migra\u00f1a en adultos (2). Se trata de un f\u00e1rmaco que se utiliza con relativa frecuencia en algunas indicaciones fuera de ficha t\u00e9cnica; principalmente psiqui\u00e1tricas, como sugiere un estudio de una unidad de estancia prolongada de psiquiatr\u00eda, en la que el 76% de los usuarios en los que se emple\u00f3 el \u00e1cido valproico, su empleo estaba fuera de ficha t\u00e9cnica (3), y como tambi\u00e9n la propia FDA reconoce(2).\u00a0 Adem\u00e1s, se est\u00e1n realizando investigaciones que eval\u00faan la posibilidad de emplear el \u00e1cido valproico en otros campos, como en la migra\u00f1a donde se ha estudiado su uso como tratamiento preventivo en ni\u00f1os (4), as\u00ed como en el campo de la oftalmolog\u00eda (5), la oncolog\u00eda (6) o el dolor neurop\u00e1tico y la fibromialgia (7).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Pese a esto, no se trata de un medicamento exento de toxicidad, ya que como describen algunos manuales presenta m\u00faltiples reacciones adversas e interacciones con otros medicamentos y sustancias (8). Incluso, desde la propia Agencia Espa\u00f1ola de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), se ha desaconsejado su uso en algunas poblaciones, como en las mujeres en edad f\u00e9rtil (9). Sin embargo, algunas investigaciones extranjeras han sugerido que su utilizaci\u00f3n en esta poblaci\u00f3n no se ha visto disminuida pese a las recomendaciones generales (10).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>OBJETIVO Y JUSTIFICACI\u00d3N<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Debido a su potencial t\u00f3xico, con m\u00faltiples interacciones farmacol\u00f3gicas y efectos secundarios, sumado a su creciente uso en determinadas indicaciones fuera de ficha t\u00e9cnica, consideramos que es necesario realizar una revisi\u00f3n y de la bibliograf\u00eda existente para conocer las principales interacciones\u00a0 y reacciones adversas presenciadas con el \u00e1cido valproico.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>REVISI\u00d3N: PRINCIPALES INTERACCIONES<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El \u00e1cido valproico tiene una vida media aproximada de 9-16 horas, y se metaboliza v\u00eda hep\u00e1tica principalmente, dependiendo un 25% del sistema CYP450. Por este motivo, va a ser un medicamento que va a interaccionar con otros f\u00e1rmacos que tengan una ruta de metabolizaci\u00f3n relacionada (11).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Hay que tener precauci\u00f3n, pues determinados f\u00e1rmacos como la carbamazepina, rifampicina, etosuximida, fenitoina, o algunos barbit\u00faricos como el fenobarbital, pueden producir que los niveles de valproato disminuyan. Tambi\u00e9n, estos tres \u00faltimos f\u00e1rmacos (fenobarbital, etosuximida, fenito\u00edna) pueden ver aumentados sus niveles plasm\u00e1ticos cuando estamos bajo tratamiento con \u00e1cido valproico (11).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Por otro lado, los niveles de valproato pueden interaccionar y verse incrementados al ser administrado junto con otros tratamientos como el felbamato, la clorpromazina, la fluoxetina, la fluvoxamina, el topiramato, la cimetidina, la eritromicina o el ibuprofeno (11). Tambi\u00e9n la aspirina puede aumentar los niveles de \u00e1cido valproico. De hecho, hay que tener cuidado cuando combinamos valproato con \u00e1cido acitilsalic\u00edlico, ya que la combinaci\u00f3n se ha relacionado con demencia y s\u00edndrome extrapidamidal (12) y con aumento del riesgo de hemorragia (13).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Cuando empleamos el valproato junto con lamotrigina, la dosis de lamotrigina debe reducirse en un 50% aproximadamente, ya que el valproato inhibe el metabolismo de la lamotrigina, lo cual aumenta sus niveles y multiplica el riesgo de aparici\u00f3n de reacciones adversas como rash cut\u00e1neo (11).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Tampoco es recomendable la asociaci\u00f3n de \u00e1cido valproico y antibi\u00f3ticos carbapen\u00e9micos (meropenem, imipenem\u2026) , ya que los antibi\u00f3ticos carbapen\u00e9micos reducen considerablemente los niveles sangu\u00edneos de valproato, recomend\u00e1ndose la utilizaci\u00f3n de otros antibi\u00f3ticos, o en caso de emplearse los carbapen\u00e9micos a\u00f1adir otro antiepil\u00e9ptico(14). Incluso, se ha utilizado meropenem para tratar sobredosis de \u00e1cido valproico en algunos pacientes (15).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Tambi\u00e9n se ha sugerido que el uso de valproato junto con clonazepam puede generar crisis de ausencia (11).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>REVISI\u00d3N: PRINCIPALES EFECTOS ADVERSOS<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El \u00e1cido valproico se asocia a una serie de efectos adversos que, especialmente en los pacientes que toman de manera cr\u00f3nica, puede suponer un aumento de la morbilidad y una peor adherencia terap\u00e9utica.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">A nivel general, podr\u00edamos se\u00f1alar que los efectos adversos m\u00e1s comunes que se presentan con el valproato son el aumento de peso, los s\u00edntomas gastrointestinales, la presencia de sedaci\u00f3n, fatiga, o temblor entre otras (16). Otras reacciones adversas como insomnio, cefalea, sudoraci\u00f3n o\u00a0 disminuci\u00f3n del apetito pueden aparecer (17).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los efectos secundarios gastrointestinales, son las reacciones adversas que aparecen en segundo lugar de frecuencia tras el aumento de peso (8). Los s\u00edntomas m\u00e1s habituales son los dolores abdominales, la aparici\u00f3n de dispepsia, n\u00e1useas o v\u00f3mitos, incontinencia fecal o flautulencias (17). Menos habitual, pero m\u00e1s severo es el desarrollo de pancreatitis, habiendo varios casos reportados (18).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Adem\u00e1s, se ha de tener precauci\u00f3n pues puede tratarse de un f\u00e1rmaco hepatot\u00f3xico. Esta hepatotoxicidad, puede producir casos fatales de fallo hep\u00e1tico, siendo frecuente que aparezca en los primeros 6 meses de tratamiento (17). Hay que tener especial precauci\u00f3n cuando se emplea en politerapia y en ni\u00f1os menores de seis a\u00f1os (19). Algunos manuales de psicofarmacolog\u00eda recomiendan la monitorizaci\u00f3n de las funciones hep\u00e1ticas a los 6-12 meses de tratamiento debido a su potencial hepatot\u00f3xico (8).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Un efecto adverso que dificulta la adherencia terap\u00e9utica es la ganancia de peso, y es relevante pues algunos manuales lo califican como la reacci\u00f3n adversa m\u00e1s frecuente (8). Se ha sugerido que se debe a una desregulaci\u00f3n del sistema hipotal\u00e1mico, teniendo como resultado un aumento de los tejidos grasos, mayor liberaci\u00f3n de insulina y resistencia insul\u00ednica, aumentando por tanto el riesgo cardiovascular (20). Por ello, es recomendable no prescribir \u00e1cido valproico en pacientes obesos. En mujeres, se ha visto que la ganancia de peso parece ser mayor (21). No se recomienda el uso de \u00e1cido valproico en mujeres en edad puberal, pues tambi\u00e9n se ha relacionado con mayor riesgo de desarrollar s\u00edndrome de ovario poliqu\u00edstico, y por tanto infertilidad, as\u00ed como alteraciones menstruales e hiperandrogenismo (22).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Adem\u00e1s, se ha relacionado el uso de \u00e1cido valproico con la alopecia, como refleja una reciente serie de casos. Adem\u00e1s, pueden producirse cambios de color o de estructura. Aunque estos cambios suelen ser reversibles, pueden tambi\u00e9n ser irreversibles (23).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Puede producir efectos adversos a nivel hematol\u00f3gico, como alteraciones en la coagulaci\u00f3n, hiperamonemia o hipocarnitinemia (24) .Muchos de estos efectos son dosis dependientes. Un efecto menos prevalente pero que ha sido documentado es la anemia apl\u00e1sica (25). Otras reacciones adversas menos prevalentes como trombocitopenia, funci\u00f3n plaquetaria anormal, hipofibrinogenemia y enfermedad de von Willebrand, est\u00e1n descritas desde hace d\u00e9cadas pero su relevancia cl\u00ednica est\u00e1 en entredicho (26)<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Algunos estudios (27) han relacionado la epilepsia tratada con valproato en ni\u00f1os, y la deficiencia de vitamina D.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En lo que al aparato respiratorio respecta, puede aparecer mediante un s\u00edndrome gripal o incluso favorecer la aparici\u00f3n de infecciones del tracto respiratorio (17) pues al inhibir determinadas enzimas puede generar un empeoramiento de la funci\u00f3n respiratoria en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica \u00a0(28).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Pese a emplearse en numerosas patolog\u00edas psiqui\u00e1tricas, y pese a ser conocido como un medicamento estabilizador del \u00e1nimo, en ocasiones puede producir labilidad emocional, agresividad, ansiedad o incluso confusi\u00f3n y alucinaciones (17)<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">A nivel neurol\u00f3gico, tambi\u00e9n hay documentados una serie de efectos adversos. Por ejemplo, se ha relacionado con la aparici\u00f3n de disfunciones cognitivas, aunque impresionando estos deterioros cognitivos de ser reversibles (29). Tambi\u00e9n, su uso cr\u00f3nico, se ha asociado con la aparici\u00f3n de s\u00edntomas extrapiramidales como parkinsonismos, revirtiendo estos con el cese de tratamiento (30).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Se ha concluido que el \u00e1cido valproico puede producir casos de encefalopat\u00eda por hiperamonemia (31), habiendo n\u00famerosos casos cl\u00ednicos documentados(32) (33). Hay casos de encefalopat\u00eda tras uso de valproato en ausencia de hiperamonemia (34).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong><em>\u00c1cido valproico y teratog\u00e9nesis<\/em><\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El \u00e1cido valproico se ha relacionado con m\u00faltiples anomal\u00edas cong\u00e9nitas y teratog\u00e9nicas durante el embarazo. Por este motivo, desde la propia AEMPS se desaconseja su uso en mujeres embarazadas e incluso en mujeres en edad f\u00e9rtil (35).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Diversos estudios han ha comprobado que el empleo de valproato en monoterapia durante el embarazo se asocia a mayor riesgo de desarrollar espina b\u00edfida, comunicaci\u00f3n interauricular, paladar hendido, craneosinostosis, polidactilia e hipospadias (36).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Incluso, se ha establecido el denominado s\u00edndrome valproico fetal. Este s\u00edndrome se caracteriza por una serie de signos y s\u00edntomas entre los que se incluyen, adem\u00e1s de las anomal\u00edas ya mencionadas, un aumento del riesgo de aparici\u00f3n de hernia inguinal, sindactilia, defectos del cuero cabelludo, dismorfismo facial (puente nasal ensanchado, nariz acortada, fosas nasales en anteversi\u00f3n, boca peque\u00f1a con labio superior disminuido) adem\u00e1s de problemas cognitivos (37).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Por \u00faltimo, se ha asociado con dificultades en el neurodesarrollo. Se ha sugerido que puede aumentar el riesgo de padecer trastornos del espectro del autismo (TEA) (38), as\u00ed como de coeficiente intelectual disminuido (39), y otros trastornos como el trastorno por d\u00e9ficit de atenci\u00f3n e hiperactividad (TDAH) (40).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>CONCLUSI\u00d3N<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El \u00e1cido valproico es un f\u00e1rmaco antiepil\u00e9ptico y estabilizador del \u00e1nimo que puede emplearse en numerosas patolog\u00edas psiqui\u00e1tricas, principalmente cuando coexisten comportamientos irritables o agresivos. No obstante, se trata de un f\u00e1rmaco con m\u00faltiples interacciones y no exento de efectos secundarios, por lo que hay que individualizar cada caso, introducirlo de manera progresiva en un entorno seguro y realizando un seguimiento estrecho, asegurando as\u00ed la menor aparici\u00f3n de reacciones adversas y consiguiendo de este modo una m\u00e1s precisa adherencia terap\u00e9utica.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>BIBLIOGRAF\u00cdA<\/strong><\/p>\n<ol>\n<li style=\"text-align: justify;\">Ficha T\u00e9cnica AEMPS. Ficha T\u00e9cnica Depakine Crono [Internet]. 2020 [citado 27 de septiembre de 2020]. Disponible en: https:\/\/cima.aemps.es\/cima\/dochtml\/ft\/60350\/FichaTecnica_60350.html#4-1-indicaciones-terap-uticas<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">FDA C for DE and. Valproate Information. 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