{"id":63793,"date":"2021-08-12T10:02:48","date_gmt":"2021-08-12T08:02:48","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=63793"},"modified":"2021-08-12T10:02:48","modified_gmt":"2021-08-12T08:02:48","slug":"citrato-de-fentanilo-transmucoso-oral-en-el-tratamiento-del-dolor-irruptivo-articulo-de-revision","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/citrato-de-fentanilo-transmucoso-oral-en-el-tratamiento-del-dolor-irruptivo-articulo-de-revision\/","title":{"rendered":"Citrato de fentanilo transmucoso oral en el tratamiento del dolor irruptivo. Art\u00edculo de revisi\u00f3n"},"content":{"rendered":"

Citrato de fentanilo transmucoso oral en el tratamiento del dolor irruptivo. Art\u00edculo<\/strong> de <\/strong>revisi\u00f3n<\/strong><\/p>\n

Autor principal: Luis E. Mata<\/p>\n

Vol. XVI; n\u00ba 15; 790<\/p>\n

Oral transmucous fenthanil citrate in the treatment of irruptive pain. <\/strong>Review article<\/strong><\/p>\n

Fecha de recepci\u00f3n: 12\/07\/2021<\/p>\n

Fecha de aceptaci\u00f3n: 11\/08\/2021<\/p>\n

Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XVI. N\u00famero 15 \u2013\u00a0 Primera quincena de Agosto de 2021 – P\u00e1gina inicial: Vol. XVI; n\u00ba 15; 790<\/p>\n

Autores:<\/strong><\/p>\n

Mata Luis E. (1) , Garc\u00eda Nilqger S. (2) , Dlujnewsky Igor D. (3)<\/p>\n

    \n
  1. M\u00e9dico Anestesi\u00f3logo, Master de dolor Universidad de Salamanca -Espa\u00f1a. Complejo asistencial Padre Las Casas. Temuco, Chile.<\/li>\n
  2. M\u00e9dico Especialista en Anestesiolog\u00eda y Master en\u00a0 Cuidados Paliativos, Hospital de Linares. Master en Gerencia en Salud, Master en Direcci\u00f3n de Cl\u00ednicas y Hospitales\u00a0 Universidad Aut\u00f3noma de Chile.<\/li>\n
  3. M\u00e9dico Especialista en Medicina Interna, Post grado en Obesidad , Master en Gerencia en Salud , Master en Direcci\u00f3n de Cl\u00ednicas y Hospitales. Hospital de Linares\u00a0\u00a0 Universidad Aut\u00f3noma de Chile.<\/li>\n<\/ol>\n

    Conflicto de inter\u00e9s:<\/strong><\/p>\n

    Ninguno.<\/p>\n

    Financiamientos:<\/strong><\/p>\n

    La presente investigaci\u00f3n no ha recibido ninguna beca espec\u00edfica de agencias de los sectores p\u00fablico, comercial, o sin \u00e1nimo de lucro<\/p>\n

    Resumen<\/strong><\/p>\n

    El citrato de fentanilo transmucoso oral (CFTO) es una formulaci\u00f3n de opioide donde el fentanilo se incorpora en una matriz edulcorada que se disuelve en la boca, permitiendo una r\u00e1pida absorci\u00f3n de parte de la dosis directamente a trav\u00e9s de la mucosa bucal 1,2,3<\/sup>. La unidad CFTO se autoadministra ocurriendo la disoluci\u00f3n de la matriz en aproximadamente 15 minutos.<\/p>\n

    Ha demostrado ser altamente efectivo para inicio de analgesia y es una indicaci\u00f3n en el tratamiento del dolor irruptivo en pacientes oncol\u00f3gicos con tolerancia a los opioides estando aprobada por la Administraci\u00f3n de Alimentos y Medicamentos (FDA) 4<\/sup>. Las ventajas de esta ruta se relacionan con la fisiolog\u00eda de la mucosa oral y farmacolog\u00eda de fentanilo, los cuales se discutir\u00e1 a continuaci\u00f3n. La farmacodin\u00e1mica del CFTO son comparables con la administraci\u00f3n por v\u00eda intravenosa de opioides hidrof\u00edlicos como la morfina 5,6<\/sup>, pero debido a que el acceso intravenoso no es necesario, el CFTO tiene la ventaja de conveniencia en t\u00e9rminos de portabilidad y facilidad de uso que son similares a las pastillas y l\u00edquidos.<\/p>\n

    Palabras Clave<\/strong>: Dolor irruptivo, citrato de fentanilo, terapia de dolor<\/p>\n

    Abstract <\/strong><\/p>\n

    Oral transmucosal fentanyl citrate (CFTO) is an opioid formulation where fentanyl is incorporated into a sweetened matrix that dissolves in the mouth, allowing rapid absorption of part of the dose directly through the oral mucosa 1,2, 3. The CFTO unit is self-administered with dissolution of the matrix occurring in approximately 15 minutes.<\/p>\n

    It has been shown to be highly effective for the initiation of analgesia and is an indication in the treatment of breakthrough pain in cancer patients with tolerance to opioids, being approved by the Food and Drug Administration (FDA) 4. The advantages of this route are related to the physiology of the oral mucosa and pharmacology of fentanyl, which will be discussed below. The pharmacodynamics of the CFTO are comparable to intravenous administration of hydrophilic opioids such as morphine 5,6, but because intravenous access is not required, the CFTO has the advantage of convenience in terms of portability and ease of use that are similar to pills and liquids.<\/p>\n

    Keywords:<\/strong> \u00a0Irruptive\u00a0 pain, fentanyl citrate, pain therapy<\/p>\n

    DOLOR IRRUPTIVO<\/strong><\/p>\n

    La gran mayor\u00eda de los pacientes con c\u00e1ncer avanzado refieren dolor que es generalmente bien controlado con un r\u00e9gimen de opioides programado para las 24 horas del d\u00eda. Adem\u00e1s de este dolor cr\u00f3nico y persistente, hasta dos tercios de los pacientes tambi\u00e9n experimentar exacerbaciones transitorias de dolor severo que ocurren en el contexto de su dolor de base controlado y tolerado 1,7 <\/sup>y que estos pacientes generalmente experimentan entre uno y cuatro episodios al d\u00eda 8<\/sup>. Estas exacerbaciones transitorias son com\u00fanmente descritas como \u00abdolores irruptivos\u00bb y se caracteriza por un inicio r\u00e1pido (en 3 minutos), con una intensidad de moderada a severa y presentando una duraci\u00f3n relativamente corta (promedio 30 minutos) 2,3,9.<\/sup><\/p>\n

    Los episodios de dolor irruptivo pueden ser graves y provocar un deterioro significativo del performance funcional y calidad de vida 7,10,11<\/sup>. La prevalencia reportada de dolor irruptivo var\u00eda de 24 a 95%, dependiendo de la configuraci\u00f3n y la definici\u00f3n de dolor irruptivo 12<\/sup>. En una gran encuesta internacional, los m\u00e9dicos informaron que aproximadamente dos tercios (64.8%) de sus pacientes con c\u00e1ncer experimentaron episodios de dolor irruptivo (1095 pacientes provistos por 24 pa\u00edses) 13<\/sup>.<\/p>\n

    Tres tipos de dolor irruptivo han sido descrito: 1) dolor incidente, 2) dolor idiop\u00e1tico (espont\u00e1neo), y 3) Dolor asociado con el fracaso al final de la dosis de analg\u00e9sicos programados 8<\/sup>. El dolor incidente es dolor predecible asociado con una actividad espec\u00edfica, por ejemplo, dolor con el movimiento como resultado de enfermedad metast\u00e1sica en huesos de carga, al momento de tragar debido a candidiasis esof\u00e1gica o con la respiraci\u00f3n por irritaci\u00f3n pleur\u00edtica. Dolor idiop\u00e1tico ocurre sin ning\u00fan factor causal obvio. El dolor que ocurre al final de la dosis fallida viene como resultado de la disminuci\u00f3n de las concentraciones plasm\u00e1ticas de analg\u00e9sicos cerca del momento de la pr\u00f3xima dosis programada. El dolor neurop\u00e1tico no se considera una forma de dolor irruptivo y debe ser tratado con analg\u00e9sicos y coadyuvantes apropiados 14<\/sup>.<\/p>\n

    MEDICACIONES DE RESCATE<\/strong><\/p>\n

    Opioides de acci\u00f3n corta (OAC)<\/p>\n

    Los primeros medicamentos utilizados como analg\u00e9sicos de rescate para el dolor irruptivo fueron los opioides orales (incluyendo morfina, oxicodona e hidromorfona), y estos agentes todav\u00eda representan la mayor\u00eda de las prescripciones para el tratamiento de este tipo de dolor 15<\/sup>. Sin embargo, el tiempo de inicio de acci\u00f3n de los opioides orales (de 30 a 45 minutos) no es adecuado con respecto a la din\u00e1mica temporal de los episodios de dolor irruptivo 16<\/sup>. Este desajuste entre la concentraci\u00f3n de los opioides orales y el curso temporal de la intensidad del dolor puede resultar en un alivio del dolor deficiente. En Europa, los opioides ya no se recomiendan para el tratamiento de dolor irruptivo 17<\/sup>. Los opioides intravenosos (IV) tambi\u00e9n se usan en el tratamiento del dolor irruptivo. La morfina IV ha demostrado ser efectiva y seguro, es usada con gran frecuencia a nivel hospitalario 18,19<\/sup>.<\/p>\n

    Opioides de inicio r\u00e1pido (OIR)<\/p>\n

    El fentanilo fue sintetizado por primera vez en 1960 20<\/sup>, es un receptor opioide \u03bc agonista. Hasta mediados de la d\u00e9cada de 1980, se utiliz\u00f3 fentanilo exclusivamente como anest\u00e9sico 21<\/sup>. La alta lipofilia del fentanilo le permite cruzar f\u00e1cilmente la mucosa y la barrera hematoencef\u00e1lica. Esta cualidad combinada con la mayor afinidad por el receptor, permite que el fentanilo proporcione una potencia analg\u00e9sica que es 75 a 100 veces mayor que la morfina. En 1989, un parche cut\u00e1neo de fentanilo de liberaci\u00f3n lenta fue el primero estudiado como tratamiento para el dolor postoperatorio en opioides pacientes voluntarios. En total, 10-12% de estos pacientes han experimentado depresi\u00f3n respiratoria. Estos hallazgos llevaron a usar el fentanilo predominantemente en pacientes con tolerancia a los opioides. Los pacientes se consideran tolerantes a los opioides cuando se encuentran usando al menos 60 mg de morfina oral al d\u00eda, al menos 25 \u03bcg de fentanilo transd\u00e9rmico por hora, 30 mg de oxicodona oral diariamente, 8 mg de hidromorfona diariamente o una dosis equianalg\u00e9sica de otro opioide por semana o m\u00e1s. Se han desarrollado otras formulaciones de fentanilo m\u00e1s recientemente para cumplir con los requisitos de alivio del dolor irruptivo, particularmente con respecto a la velocidad de absorci\u00f3n y el tiempo para su efecto. Las preparaciones de fentanilo transmucoso son por lo tanto considerados opioides de inicio r\u00e1pido (OIR) con una latencia m\u00e1s r\u00e1pida que los OAC. Sus estad\u00edsticas son m\u00e1s consistentes en el curso del temporal de los episodios de dolor irruptivo. Estas propiedades dieron como resultado que el fentanilo transmucoso se convirtiese en el f\u00e1rmaco de referencia para el tratamiento de este tipo de dolor en pacientes tolerantes a opioides 17,22<\/sup>. En Europa, varias formulaciones de fentanilo transmucoso han sido aprobadas para el tratamiento del dolor irruptivo en pacientes oncol\u00f3gicos. Estas formulaciones dependen de la absorci\u00f3n a trav\u00e9s dela mucosa bucal, sublingual o nasal para asegurar un r\u00e1pido paso al torrente sangu\u00edneo y evitar el metabolismo de primer paso del h\u00edgado. Las dosis de estas formulaciones deben ser tituladas para lograr un equilibrio \u00f3ptimo entre eficacia y los efectos secundarios para cada paciente individual 23<\/sup>.<\/p>\n

    \u00a0FARMACOLOGIA CLINICA<\/strong><\/p>\n

    El fentanilo, un agonista opioide puro, act\u00faa principalmente a trav\u00e9s de la interacci\u00f3n con receptores opioides \u00b5 ubicados en el cerebro, la m\u00e9dula espinal, y m\u00fasculo liso. El sitio primario de acci\u00f3n terap\u00e9utica es el sistema nervioso central (SNC). Los efectos farmacol\u00f3gicos cl\u00ednicamente \u00fatiles de esta interacci\u00f3n son la analgesia y la sedaci\u00f3n. Otros efectos de los opioides pueden incluir somnolencia, hipoventilaci\u00f3n, bradicardia, hipotensi\u00f3n postural, prurito, mareos, n\u00e1useas, diaforesis, rubor, euforia y confusi\u00f3n, o dificultad para concentrarse a dosis cl\u00ednicamente relevantes. Los efectos analg\u00e9sicos del fentanilo est\u00e1n relacionados con el nivel sangu\u00edneo del medicamento, tomando en cuenta el tiempo de penetraci\u00f3n y salida del SNC (un proceso con una vida media de 3 a 5 minutos) 24<\/sup>.<\/p>\n

    El fentanilo es fuertemente lipof\u00edlico con un coeficiente de partici\u00f3n n-octanol:agua a pH 7,4 de 816: 5. En comparaci\u00f3n, con el coeficiente de partici\u00f3n n-octanol:agua para la morfina de 1.4 y para oxicodona de 0.7. En CFTO, el fentanilo es conjugado con \u00e1cido c\u00edtrico para mejorar la solubilidad en agua. Estos bajos coeficientes de partici\u00f3n octanol \/ agua para morfina y la oxicodona ayudan a explicar porque estas drogas no se absorben bien a trav\u00e9s de la mucosa oral y porque tardan m\u00e1s que el fentanilo en atravesar la barrera hematoencef\u00e1lica para ingresar al sistema nervioso central (SNC). La v\u00eda de entrega de la mucosa oral ofrece varias ventajas, la cavidad oral tiene una temperatura relativamente uniforme y una gran \u00e1rea de superficie, que optimiza la entrega del medicamento 25<\/sup>. Esta mucosa es altamente permeable, 20 veces m\u00e1s que la piel y est\u00e1 altamente vascularizada. El fentanilo al ser lipof\u00edlico y un compuesto desionizado pasa a trav\u00e9s de la membrana celular f\u00e1cilmente, viajando r\u00e1pidamente a trav\u00e9s de la mucosa al torrente sangu\u00edneo. No todas las drogas son adecuadas para la administraci\u00f3n trav\u00e9s de la mucosa oral 26<\/sup>. En general, las drogas lipof\u00edlicas son mejor absorbidas que las drogas hidrof\u00edlicas. En un estudio de voluntarios normales que usan absorci\u00f3n sublingual, la morfina ten\u00eda solo un 18% de biodisponibilidad, mientras que el fentanilo ten\u00eda un 51% de biodisponibilidad 27<\/sup>. La morfina sublingual se ha observado que tiene una eficacia muy limitada 28<\/sup>. La morfina se absorbe pobremente a trav\u00e9s de la mucosa oral debido a su baja solubilidad en l\u00edpidos y una alta ionizaci\u00f3n al pH de la boca. Adem\u00e1s de cruzar f\u00e1cilmente la membrana mucosa oral, los medicamentos opioides deben cruzar la barrera hematoencef\u00e1lica para alcanzar los receptores opioides en el SNC para aliviar el dolor. La constante de equilibrio entre la sangre y el SNC del fentanilo es de seis minutos 29<\/sup>, mientras que la misma tasa constante para la morfina es aproximadamente 17 minutos 30<\/sup>.<\/p>\n

    En individuos no tolerantes a opioides, el fentanilo proporciona efectos que van desde analgesia a niveles sangu\u00edneos de 1 a 2 ng \/ ml, hasta la anestesia para cirug\u00eda y depresi\u00f3n respiratoria profunda a niveles de 10\u201320 ng \/ ml (Actiq 2003). En el \u00e1mbito cl\u00ednico, farmacol\u00f3gico y farmacocin\u00e9tico se han observado diferencias entre los pacientes que se ha administrado fentanilo, \u00a0la uni\u00f3n variable del fentanilo s\u00e9rico a prote\u00ednas plasm\u00e1ticas pueden ser un factor en estas diferencias observadas. Aproximadamente el 80% del fentanilo est\u00e1 unido a prote\u00ednas plasm\u00e1ticas 31<\/sup>, como la prote\u00edna de fase aguda \u03b1 1-glucoprote\u00edna \u00e1cida 32<\/sup>, con poco fentanilo libre capaz de cruzar la barrera hematoencef\u00e1lica. La variabilidad en las concentraciones de opioides end\u00f3genos en el l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo tambi\u00e9n puede contribuir a estas diferencias 33,34<\/sup>.<\/p>\n

    El sistema de entrega CFTO incorpora tecnolog\u00eda de nanopart\u00edculas para mejorar el transporte transmucoso del fentanilo. El logro de una alta superficie: relaciones de volumen del f\u00e1rmaco de tama\u00f1o nanom\u00e9trico maximiza las interacciones f\u00e1rmaco-mucosa y esto aumenta la biodisponibilidad de fentanilo en comparaci\u00f3n con la droga administrada en part\u00edculas m\u00e1s grandes 35<\/sup>. Una unidad de dosificaci\u00f3n se asemeja a una piruleta o una pastilla en una barra o palillo, y consiste en una pastilla endulzada, impregnada de fentanilo en un mango de pl\u00e1stico. Contiene az\u00facar, tinte, fentanilo y un sabor artificial para ocultar el sabor de la medicaci\u00f3n. La pastilla se frota suavemente contra la mucosa bucal hasta que se haya disuelto por completo (que no deber\u00eda tomar m\u00e1s de 15 minutos, si es usado apropiadamente). Se requiere una participaci\u00f3n activa para usar este dispositivo correctamente. El fentanilo se absorbe en aproximadamente 15 minutos por v\u00eda transmucosa oral. CFTO est\u00e1 disponible en seis equivalentes de resistencia: 200,400, 600, 800, 1200 y 1600 g de base de fentanilo 14<\/sup>.<\/p>\n

    FARMACOCINETICA<\/strong><\/p>\n

    La farmacocin\u00e9tica de dosis \u00fanica de 15 \u00b5g\/kg CFTO fueron examinados en un estudio en 12 voluntarios varones. En d\u00edas separados los voluntarios recibieron la misma dosis de fentanilo por v\u00eda intravenosa, como CFTO o como una soluci\u00f3n oral de CFTO disuelto. La concentraci\u00f3n plasm\u00e1tica m\u00e1xima (C m\u00e1x.) fue mayor (2.68 \u00b1 0.34 vs 1.58 \u00b1 0.22 ng\/mL) y ocurri\u00f3 antes con la administraci\u00f3n de CFTO en comparaci\u00f3n con la soluci\u00f3n oral (mediana T m\u00e1x., 22 vs 90 minutos). La biodisponibilidad absoluta de CFTO fue del 50% comparado con fentanilo intravenoso (IV). Biodisponibilidad de la soluci\u00f3n oral de CFTO disuelto fue 32% en comparaci\u00f3n con el fentanilo IV. Los niveles s\u00e9ricos de fentanilo logrados con CFTO son proporcionales a la dosis administrada, y la administraci\u00f3n de dosis m\u00faltiples a intervalos fijos no altera la farmacocin\u00e9tica de absorci\u00f3n 36<\/sup>.<\/p>\n

    Dosis proporcionales de entre cuatro de las dosis disponibles de CFTO (200, 400, 800 y 1600 mcg) ha sido evaluado en un dise\u00f1o cruzado randomizado en sujetos adultos 37<\/sup>, observ\u00e1ndose que las curvas para cada dosis se comportan de forma similar, con niveles de dosis crecientes que producen un aumento de los niveles de fentanilo en suero. Los par\u00e1metros farmacocin\u00e9ticos de las cuatro dosis\u00a0 de CFTO evaluados en este estudio de proporcionalidad de dosis se muestran en la Tabla 1<\/em><\/strong>.<\/em> La C m\u00e1x. media vari\u00f3 de 0,39 a 2,51 ng\/ml 36<\/sup>. La mediana del tiempo de la concentraci\u00f3n plasm\u00e1tica m\u00e1xima (T m\u00e1x.) en estas cuatro dosis de CFTO vari\u00f3 de 20 a 40 min (rango de 20 a 480 min) medido despu\u00e9s de inicio de la administraci\u00f3n 24<\/sup>. En un estudio que compara la biodisponibilidad de dos consumos simult\u00e1neamente 400 \u00b5g de dosis de CFTO con una dosis de 800 \u00b5g de CFTO demostr\u00f3 que los dos tratamientos fueron bioequivalentes 38<\/sup>. El CFTO fue generalmente bien tolerado y los eventos adversos fueron comparables entre las 2 dosis de tratamiento, los eventos adversos fueron los t\u00edpicos observados despu\u00e9s de la administraci\u00f3n de opioides en pacientes sanos sin tratamiento previo con opioides. Estos resultados sugieren que los pacientes tolerantes a opioides deb\u00edan consumir dos unidades de CFTO simult\u00e1neamente durante la titulaci\u00f3n para explorar la respuesta a una sola unidad CFTO de la dosis sumada, aunque este enfoque deb\u00eda ser restringido a las dos dosis m\u00e1s bajas de CFTO durante la valoraci\u00f3n. Por ejemplo, pacientes que comienzan la titulaci\u00f3n en 200 \u00b5g que no experimentan una analgesia adecuada o efectos secundarios de intolerancia se pod\u00edan administrar dos unidades de 200 \u00b5g simult\u00e1neamente para probar la respuesta a una dosis de 400 \u00b5g. Del mismo modo, dos unidades de 400 \u00b5g pod\u00edan administrarse simult\u00e1neamente para probar la respuesta a 800 \u00b5g 36<\/sup>.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n
    TABLA 1<\/p>\n

    Par\u00e1metros farmacocin\u00e9ticos en sujetos adultos que reciben 200, 400, 800 y 1600 mcg de unidades de citrato de fentanilo transmucosal oral<\/em><\/td>\n<\/tr>\n

    Par\u00e1metro farmacocin\u00e9tico (mcg): 200, 400, 800, 1600<\/td>\n<\/tr>\n
    T\u00a0m\u00e1x<\/sub>, mediana m\u00ednima (rango)<\/p>\n

    40 (20-120)<\/p>\n

    25 (20\u2013240)<\/p>\n

    25 (20-120)<\/p>\n

    20 (20-480)<\/td>\n<\/tr>\n

    C\u00a0m\u00e1x<\/sub>, ng \/ mL media (% CV)<\/p>\n

    0,39 (23)<\/p>\n

    0,75 (33)<\/p>\n

    1,55 (30)<\/p>\n

    2,51 (23)<\/td>\n<\/tr>\n

    AUC\u00a00\u22121440<\/sub>, media ng \/ ml min (% CV)<\/p>\n

    102 (65)<\/p>\n

    243 (67)<\/p>\n

    573 (64)<\/p>\n

    1026 (67)<\/td>\n<\/tr>\n

    t\u00a01\/<\/em>2<\/sub>, min media (% CV)<\/p>\n

    193 (48)<\/p>\n

    386 (115)<\/p>\n

    381 (55)<\/p>\n

    358 (45)<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

    En plasma, el fentanilo se une \u223c 80% a prote\u00ednas plasm\u00e1ticas, con poco fentanilo libre capaz de cruzar la barrera hematoencef\u00e1lica. El fentanilo se metaboliza principalmente en el h\u00edgado y en la mucosa intestinal por la isoenzima citocromo P450 3A4 por desalquilaci\u00f3n oxidativa a norfentanilo y otros metabolitos inactivos. Menos del 7% de la dosis se excreta sin cambios en la orina y aproximadamente 1% es excretado sin cambios en las heces. El aclaramiento plasm\u00e1tico totales de aproximadamente 0,5 L\/h\/kg y la vida media de eliminaci\u00f3n terminal es de aproximadamente 7 h despu\u00e9s de la administraci\u00f3n de CFTO. Las dosis m\u00faltiples administradas a intervalos fijos no alteran la absorci\u00f3n ni produjo acumulaci\u00f3n 39<\/sup>. Las concentraciones pico de fentanilo y los efectos cl\u00ednicos despu\u00e9s de CFTO se ven m\u00ednimamente afectados por la alteraci\u00f3n de la actividad intestinal y hep\u00e1tica de la CYP3A; mientras que, el metabolismo, la eliminaci\u00f3n y la duraci\u00f3n de los efectos del fentanilo se ven significativamente afectados 40<\/sup>. Esto sugiere que la CYP3A intestinal influye m\u00ednimamente en la biodisponibilidad de CFTO. La variabilidad del CYP3A y las interacciones farmacol\u00f3gicas son poco probable que afecten el inicio y la magnitud de la analgesia CFTO. Sin embargo, la duraci\u00f3n puede verse afectada 14<\/sup>.<\/p>\n

    En un estudio de multidosis en dolor cr\u00f3nico por en pacientes oncol\u00f3gicos, no hubo acumulaci\u00f3n inesperada de fentanilo 41<\/sup>. Estos pacientes fueron titulados con una dosis de CFTO a intervalos de dosificaci\u00f3n para controlar su dolor persistente en 24 horas. Los intervalos de dosificaci\u00f3n efectivos oscilaron entre cuatro y seis horas, y la dosis diaria total promedio de fentanilo fue de 3.078 \u00b5g. Los niveles de fentanilo en suero en estado estacionario permanecieron relativamente constante, y los niveles m\u00e1ximos fueron aquellos predichos a partir de la farmacocin\u00e9tica de dosis \u00fanica. Este estudio tambi\u00e9n demostr\u00f3 la tolerancia esperada a los efectos secundarios adversos en pacientes cr\u00f3nicamente expuestos a los opioides. Ninguno de los 18 pacientes se retiraron del estudio o experimentaron eventos adversos graves o inusuales a pesar de los niveles s\u00e9ricos de fentanilo tan altos como 6\u20138 ng\/mL. Los pacientes usualmente usan el CFTO seg\u00fan sus necesidades para tratar los episodios de dolor irruptivo y no en un horario establecido, durante todo el d\u00eda, como lo hicieron en este estudio. Sin embargo, hay implicaciones para el manejo trav\u00e9s del manejo del dolor. Los pacientes que usan el CFTO tan frecuentemente como cada cuatro o seis horas para administrar su dolor irruptivo tienen el potencial de alcanzar niveles de fentanilo en suero que contribuyen a manejar su dolor persistente 36<\/sup>.<\/p>\n

    Factores que limitan la absorci\u00f3n y la disponibilidad<\/p>\n

    El uso correcto de la barra es crucial ya que la disponibilidad del fentanilo en sangre variar\u00e1 dependiendo de la fracci\u00f3n de dosis absorbida a trav\u00e9s de la mucosa oral y de la fracci\u00f3n tragada. La absorci\u00f3n de fentanilo a trav\u00e9s de la membrana mucosa oral es compleja e implica numerosos factores. La frecuencia de succi\u00f3n y producci\u00f3n de saliva (que se ve afectada por el sabor y el pH de la pastilla) influye en el proceso de disoluci\u00f3n 42-44<\/sup>. La saliva cargada de droga se expone a las superficies de absorci\u00f3n de la boca, el pH m\u00e1s alto de la saliva favorece a la forma no ionizada de fentanilo, que es una base d\u00e9bil. El pH final resulta ser una combinaci\u00f3n del pH de la saliva, que normalmente var\u00eda de 6.5 a 6.9, y la base de sacarosa disuelta (pH 5.5 – 6). Las infecciones locales o la mucositis pueden influir en el paso de fentanilo o puede ser motivo de preocupaci\u00f3n al frotar el palillo en la boca 45<\/sup>. Los pacientes con xerostom\u00eda pueden tomar m\u00e1s tiempo para disolver la pastilla, o puede ser incapaz de disolver la pastilla. La mejor\u00eda de la xerostom\u00eda ha demostrado facilitar la absorci\u00f3n del CFTO, permitiendo disminuir las dosis tituladas anteriormente 46<\/sup>. Por otra parte, las bacterias en la boca y la mucosa oral podr\u00edan metabolizar el fentanilo antes de su absorci\u00f3n en la mucosa. Por el contrario, no hay datos de posibles factores que pudieran aumentar la disponibilidad; pero s\u00ed, de que bebiendo agua justo antes de usar el CFTO puede ayudar a los pacientes con boca seca 14<\/sup>.<\/p>\n

    Efectos Adversos.<\/strong><\/p>\n

    Eventos adversos observados con el citrato de fentanilo transmucoso oral generalmente est\u00e1n relacionados con todos los opioides e incluyen somnolencia, mareos, n\u00e1useas, estre\u00f1imiento, astenia y confusi\u00f3n. El rango terap\u00e9utico de fentanilo est\u00e1 entre 1 y 3 ng\/ml. La sobredosis puede provocar hipoventilaci\u00f3n y posible fallo respiratorio. El uso inapropiado, ya sea accidental o intencional, puede inducir intoxicaci\u00f3n por fentanilo. Por lo tanto, todos los pacientes deben ser seguidos para verificar si hay s\u00edntomas de depresi\u00f3n respiratoria. Debido a que el fentanilo es metabolizado por la citocromo isoforma P450 3A4, los inhibidores de esta enzima pueden producir incremento o prolongaci\u00f3n de los efectos adversos de los opioides. Otros depresores del SNC pueden producir efectos sedantes aditivos. El CFTO no debe usarse en pacientes que han recibido inhibidores de la monoamina oxidasa en los 14 d\u00edas anteriores 24<\/sup>.<\/p>\n

    La potencia relativa de CFTO a la morfina IV tambi\u00e9n fue evaluado en un estudio que midi\u00f3 el tiempo y la magnitud de los efectos depresores respiratorios agudos junto con otros efectos de los opioides a nivel central, incluyendo la sedaci\u00f3n y miosis 47<\/sup>. En un estudio aleatorio, doble ciego, con 38 sujetos adultos sanos recibieron 400, 800 o 1,600 \u00b5g de CFTO o 4, 8 o 16 mg de morfina IV(N = 6 por grupo dosis). En este estudio, se observ\u00f3 una depresi\u00f3n estad\u00edsticamente significativa de la pendiente de la respuesta ventilatoria a la reinhalaci\u00f3n al CO2 relacionada a la dosis, observada tanto para el CFTO como para morfina IV. La media (intervalos de confianza del 95%) La relaci\u00f3n de la potencia relativa CFTO: morbilidad IV fue de 22:1 (11-45:1) para la pendiente ventilatoria m\u00ednima y 15:1 (6\u201336:1) para la pendiente ventilatoria media (0 a 8 horas). La relaci\u00f3n de potencia relativa CFTO:Morfina IV para miosis y sedaci\u00f3n oscilaron entre 11 a 23:1 y de 10 a 15:1 respectivamente. Los eventos adversos que ocurrieron eran los t\u00edpicos de los opioides administrados a personas sanas voluntarias (es decir, n\u00e1useas, v\u00f3mitos y prurito). La potencia relativa no debe ser usada para convertir de otro opioide a CFTO, sino m\u00e1s bien como una gu\u00eda para elegir una dosis inicial. En aras de ser cauteloso, especialmente cuando se considera la dosificaci\u00f3n en pacientes sin tratamiento previo con opioides, es recomendado usar el extremo superior del rango de potencia relativa cuando se hacen comparaciones con morfina IV para evitar una sobredosis (p. ej., 200 \u00b5g de CFTO es equivalente a 4 mg de morfina IV) 36<\/sup>.<\/p>\n

    Las alucinaciones y la confusi\u00f3n tambi\u00e9n han sido reportadas en estudios cl\u00ednicos de esta formulaci\u00f3n 48<\/sup>. El contenido de az\u00facar de la pastilla CFTO mejora su sabor para los pacientes, pero se han planteado algunas preocupaciones con respecto a problemas dentales con uso prolongado y repetido 49,50<\/sup>.<\/p>\n

    Eficacia Cl\u00ednica.<\/strong><\/p>\n

    En un comienzo el uso del CFTO para el tratamiento del dolor irruptivo fue evaluado en estudios a corto plazo en pacientes adultos con dolor oncol\u00f3gico; en estos estudios, a los pacientes se les administraba un opioide oral (generalmente morfina) o fentanilo transd\u00e9rmico como medicaci\u00f3n 24 horas para controlar la persistencia del dolor. Dos estudios de titulaci\u00f3n de dosis doble ciego aleatorizados se han publicado CFTO (n = 65, 62) 1,51<\/sup>. Los resultados demostraron que el 74% y 76% de los pacientes, respectivamente, fueron capaces de identificar una dosis efectiva y segura del CFTO. La dosis media exitosa del CFTO en estos estudios fue aproximadamente 600 mcg. No se encontr\u00f3 relaci\u00f3n entre la dosis exitosa del CFTO y la dosis diaria total del opioide en 24 horas en ambos estudios, lo que indica que la dosis \u00f3ptima del CFTO no puede predecirse por la dosis diaria total de opioide fijada. Estos estudios de valoraci\u00f3n tambi\u00e9n incluyeron comparaciones del CFTO y los opioides orales habituales que los pacientes utilizaban para tratar los episodios de dolor. Aunque ninguno de los estudios fue dise\u00f1ado para ser validar comparativamente la eficacia analg\u00e9sica de CFTO con el rescate habitual de estas drogas, se inform\u00f3 que el CFTO produce un mayor efecto analg\u00e9sico, mejor satisfacci\u00f3n global y un inicio de acci\u00f3n m\u00e1s r\u00e1pido que la medicaci\u00f3n habitual usada en el dolor irruptivo 1,14,24,51<\/sup>.<\/p>\n

    La eficacia del CFTO tambi\u00e9n se evalu\u00f3 en un estudio multic\u00e9ntrico, doble ciego, doble simulado donde se\u00a0 compar\u00f3 el CFTO en dosis que iban de 200\u20131,600 \u00b5g con sulfato de morfina de liberaci\u00f3n inmediata (SMLI) en dosis de 15 a 60 mg para el tratamiento de dolor irruptivo 48, 52<\/sup>. CFTO produjo significativamente mejor alivio del dolor que SMLI en cada intervalo evaluado en un estudio de fase doble ciego, que inclu\u00eda a los 15 minutos (el primer intervalo evaluado). El inicio m\u00e1s r\u00e1pido del alivio del dolor con CFTO en comparaci\u00f3n SMLI se asoci\u00f3 adem\u00e1s con mayor satisfacci\u00f3n por parte del paciente, como lo indica el significativamente mayor \u00edndice de rendimiento de medicaci\u00f3n global promedio para CFTO en relaci\u00f3n con SMLI. Adem\u00e1s, el 94% delos pacientes decidieron continuar usando CFTO, en comparaci\u00f3n con un 6% para SMLI 36<\/sup>.<\/p>\n

    Farrar hizo un an\u00e1lisis primario de eficacia (excluyendo el protocolo violaciones; n=86), definiendo el efecto analg\u00e9sico en t\u00e9rminos de diferencia entre la intensidad del dolor (la diferencia en la intensidad del dolor inmediatamente antes consumo de la medicaci\u00f3n de prueba y a los 15, 30, 45 y 60 minutos posterior al consumo) y el alivio del dolor fue significativamente mayor con el CFTO en relaci\u00f3n al placebo para todos los intervalos (p < 0,0001). Los pacientes con placebo requirieron\u00a0 significativamente m\u00e1s medicaci\u00f3n de rescate adicional para los episodios de dolor irruptivo que los pacientes que recib\u00edan CFTO; 34% versus 15%; RR = 2,27 (IC del 95%: 1,51 a 3,26), p < 0.0001. Los valores para la evaluaci\u00f3n del desempe\u00f1o global tambi\u00e9n favorecieron significativamente al CFTO (p < 0,0001) 53<\/sup>.<\/p>\n

    Adem\u00e1s, un estudio evalu\u00f3 la eficacia del CFTO en el tratamiento ambulatorio de crisis graves de pacientes oncol\u00f3gicos 54. Antes del tratamiento con CFTO, todos los pacientes reportaron una intensidad media del dolor de 9.0 (DE = 1.2). Despu\u00e9s del tratamiento con el CFTO, los pacientes informaron una intensidad media de 3.0 (DE = 1.4), con una reducci\u00f3n significativa en la intensidad del dolor (p < 0.001). En la mayor\u00eda casos, el CFTO evit\u00f3 la necesidad de una visita al centro de emergencia, de opioides parenterales y hospitalizaci\u00f3n, lo que sugiere que el CFTO podr\u00eda ser una alternativa efectiva sobre los opioides intravenosos para iniciar r\u00e1pidamente la analgesia en pacientes oncol\u00f3gicos con tolerancia a los opioides que experimentan dolor severo 54<\/sup>.<\/p>\n

    Posteriormente Hanks y colaboradores realizaron un estudio multic\u00e9ntrico donde tomaron a\u00a0 66 pacientes con dolor oncol\u00f3gico usando citrato de fentanilo transmucoso oral (CFTO) para el tratamiento del dolor irruptivo. Los pacientes elegibles para el estudio fueron aquellos que utilizaban opioides de acci\u00f3n larga, pero que experimentaban m\u00e1s de cuatro episodios de dolor irruptivo por d\u00eda y que lograban al menos un alivio parcial del dolor irruptivo con medicaci\u00f3n convencional (morfina oral de liberaci\u00f3n normal en la mayor\u00eda de los pacientes). Todos los pacientes fueron tratados inicialmente con una unidad de 200 mcg de CFTO y la dosis se increment\u00f3 si era necesario a un nivel que produjera alivio del dolor irruptivo sin problemas de efectos adversos. Cincuenta y ocho pacientes completaron la fase de preinclusi\u00f3n con su medicaci\u00f3n habitual y entr\u00f3 en la fase de titulaci\u00f3n de dosis con CFTO y 57 pacientes recibieron al menos una dosis de CFTO. Cuarenta y dos pacientes (72%) encontraron una dosis exitosa de CFTO. El resultado primario fueron las medidas de las diferencias de intensidad del dolor sumadas (SPID) y el alivio total del dolor (TOTPAR) a los 60 min. Hubo una diferencia significativa en ambas medidas a favor de CFOT comparado con la medicaci\u00f3n convencional en estos pacientes. 28 de los 42 los pacientes (67%) prefirieron CFTO a su medicaci\u00f3n habitual 55<\/sup>.<\/p>\n

    M\u00e1s recientemente se realiz\u00f3 un estudio para comparar la proporcionalidad de las dosis entre la l\u00ednea de base y dosis de opioides de rescate utilizando morfina intravenosa y CFTO para dolor irruptivo. Los c\u00e1lculos de potencia se basaron en un 20% de diferencia en las dosis. Se reclutaron para el estudio pacientes oncol\u00f3gicos mayores de 18 a\u00f1os tolerantes a opioides y con uso\u00a0 de morfina oral diaria de entre 60 y 270 mg o sus equivalentes. Individuos con episodios de dolor que duraron solo unos minutos fueron excluidos. Para el dolor irruptivo se requiri\u00f3 que los episodios estuvieran separados \u22656 h; los episodios fueron tratados entre las 7 am y las 6 pm en una sala de hospitalizaci\u00f3n. Dosis de morfina para dicho dolor fueron una quinta parte de la morfina diaria total o equivalente, convertido a intravenoso usando una relaci\u00f3n de dosis oral a intravenosa de 3: 1. La dosis de CFTO fue de 200 \u00b5g por dosis diaria de morfina de 60 mg. El resultado primario se defini\u00f3 como una reducci\u00f3n del 33% en el \u00edndice de dolor a los 15 min sin necesidad de rescate durante 2 horas. En total, 25 personas y 53 episodios se trataron (25 con morfina intravenosa). En los pacientes con morfina intravenosa la intensidad del dolor disminuy\u00f3 de una media de 6,9 \u200b\u200ba 3,3 y a 1,7 en T1 (15 minutos de la administraci\u00f3n) y T2 (30 minutos de la administraci\u00f3n), respectivamente. En los episodios tratados con CFTO, la intensidad del dolor disminuy\u00f3 de una media de 6,9 \u200b\u200ba 4,1 y a 2,4 en T1 y T2, respectivamente. Se encontraron diferencias estad\u00edsticas entre los dos tratamientos en T1 (p=0.013), pero no en T2 (p=0.059) 56<\/sup>.<\/p>\n

    El tema de la relaci\u00f3n entre el CFTO y la dosis total de opioides en 24 horas ha sido evaluada por un estudio publicado por Mercadante, donde se prescribi\u00f3 CFTO basado en la morfina de 24 horas o dosis equivalente, seg\u00fan lo descrito previamente por los investigadores en su estudio de 2007 56<\/sup>. Se utiliz\u00f3 CFTO 200 \u03bcg para cada 60 mg de morfina al d\u00eda. Las dosis de morfina intravenosa fueron un la quinta parte de la morfina diaria total o la dosis equivalente convertida a equivalentes parenterales (dividido por un tercio). El opioide de rescate se bas\u00f3 en las caracter\u00edsticas de los pacientes y no fue aleatorizado. Las calificaciones num\u00e9ricas del dolor al inicio del estudio y cada 15 minutos despu\u00e9s fueron recogidas por enfermeras de sala. Tiempo m\u00ednimo entre la dosis de rescate fue de 2 horas. En total, 66 individuos y 503 episodios fueron adecuados para la evaluaci\u00f3n. M\u00e1s del 95% de las personas tratadas con CFTO tuvo una reducci\u00f3n de \u00edndice de dolor > 50%. Estos hallazgos sugieren que existe proporcionalidad de dosis entre el rescate y el total de dosis de opioides en 24 horas, sugiriendo que puede utilizarse la estrategia de conversi\u00f3n de opioides descrito en este estudio de forma exitosa y segura, aunque este estudio no fue aleatorio ni ciego, y por lo tanto puede estar sujeto a sesgo lo que se habr\u00eda evitado en un ensayo aleatorio ciego. La conversi\u00f3n de los autores de morfina oral a CFTO es de 12 mg morfina = 200 \u03bcg de CFTO 57,58<\/sup>.<\/p>\n

    Seguridad y Tolerancia.<\/strong><\/p>\n

    Los efectos adversos asociados con CFTO en estudios de pacientes con dolor cr\u00f3nico por c\u00e1ncer han sido los t\u00edpicos de los efectos de los opioides, la mayor\u00eda de los cuales podr\u00edan haber sido atribuibles a la propia enfermedad subyacente del paciente, con antecedentes de opioides administrados como analgesia u otros medicamentos. Los efectos adversos m\u00e1s comunes se informaron en al menos 10% de los pacientes durante los ensayos cl\u00ednicos de CFTO que incluyeron n\u00e1useas, somnolencia y mareos. Otros efectos adversos incluyen astenia, estre\u00f1imiento y confusi\u00f3n (3 – 10%), que a menudo se asocian con la enfermedad o con terapia cr\u00f3nica. Cefalea, dolor abdominal, dispepsia, sensaci\u00f3n de boca seca, ulceraci\u00f3n de la boca, vasodilataci\u00f3n, alucinaciones, v\u00e9rtigo, disnea, prurito y sudoraci\u00f3n se inform\u00f3 en una minor\u00eda de los pacientes (1-3%). Estos efectos parecen disminuir en intensidad con el uso prolongado de CFTO 36<\/sup>. El riesgo de depresi\u00f3n respiratoria, sigue siendo el riesgo m\u00e1s temido de los opioides, es m\u00ednimo en pacientes que reciben regularmente analg\u00e9sicos opioides, debido al efecto protector de la tolerancia a los opioides. Curiosamente, la CFTO se ha estudiado en pacientes ambulatorios con c\u00e1ncer que no fueron monitoreados estrictamente 54,55,59. <\/sup><\/p>\n

    Desarrollar pautas de dosificaci\u00f3n de CFTO para los pacientes que no han estado expuestos a opioides es desafiante y debe tener en cuenta el riesgo de depresi\u00f3n respiratoria. \u00a0\u00a0Evidencia de eso se han observado cuando se administra CFTO dirigido a pacientes con dolor posoperatorio 5<\/sup> y voluntarios 43,47<\/sup>. Es de destacar que hay tambi\u00e9n evidencia de depresi\u00f3n respiratoria con otros opioides (p. ej., morfina intravenosa) cuando se administra como control de comparaci\u00f3n en estos estudios. La dosis-efectos respiratorios dependientes de CFTO en voluntarios se han comparado con la morfina intravenosa 43,47<\/sup>, como se describe anteriormente en la potencia relativa. Donde se evaluaron par\u00e1metros como la frecuencia respiratoria menor a 6, requerimiento de oxigeno suplementario y saturaci\u00f3n de oxigeno por debajo de 90%, estas variables fueron dependientes de la dosis en un estudio donde se evaluaron voluntarios que no presentaban dolor y que participaban en un estudio farmacocin\u00e9tico 47<\/sup>.<\/p>\n

    El mayor estudio para evaluar la seguridad a largo plazo del CFTO en pacientes con dolor irruptivo oncol\u00f3gico, fue realizado en el 2001 por Payne y colaboradores, donde tomaron los pacientes que exitosamente hab\u00edan completado tres estudios anteriores y fueron invitados a participaren un cuarto estudio para evaluar la seguridad a largo plazo. De 167 pacientes elegibles, 155 (93%) optaron por inscribirse. En ese estudio, los pacientes recibieron instrucciones de no usar m\u00e1s de dos unidades del CFTO para tratar un solo episodio de dolor irruptivo y no usar m\u00e1s de seis unidades CFTO por d\u00eda. Los pacientes tambi\u00e9n fueron instruidos para registrar el n\u00famero de episodios por d\u00eda, el n\u00famero de episodios exitosos o no tratados, los medicamentos utilizados para tratar los episodios de dolor irruptivo, el \u00edndice de rendimiento de la medicaci\u00f3n y los efectos secundarios. En total, los pacientes utilizaron 41.766 unidades del CFTO para tratar 38.595 episodios de dolor irruptivo. La duraci\u00f3n del tratamiento con el CFTO para pacientes individuales en el estudio vari\u00f3 de 1 a 423 d\u00edas (-X = 91 d\u00edas). El n\u00famero promedio de avance informado los episodios por d\u00eda fueron 2.9, con 2.4 tratados exitosamente con el CFTO (sin \u00e9xito significa que un episodio fue tratado con m\u00e1s de una dosis de CFTO o una dosis de CFTO y un medicamento complementario de rescate). El 61% de los pacientes permanecieron con la misma dosis de CFTO durante todo el per\u00edodo de estudio, lo que indica que los pacientes no parecen desarrollar tolerancia a la analgesia del CFTO. De acuerdo con los tres estudios anteriores, los pacientes proporcionaron altas calificaciones de satisfacci\u00f3n global (m\u00e1s de 3 o 4 en una escala de 0 a 4), lo que indica un alivio de muy bueno a excelente del CFTO con una baja incidencia de efectos secundarios adversos (somnolencia [9%], estre\u00f1imiento [8%], n\u00e1useas [8%], mareos [8%] y v\u00f3mitos [5%]) 60,61<\/sup>.<\/p>\n

    Dosis y Administraci\u00f3n.<\/strong><\/p>\n

    Especialmente en el caso del dolor irruptivo, es necesario identificar una dosis \u00abexitosa\u00bb mediante la titulaci\u00f3n la cual debe ser estrechamente supervisada para minimizar los efectos adversos de los opioides. La titulaci\u00f3n se considera necesaria ya que en los ensayos cl\u00ednicos no se ha podido establecer una relaci\u00f3n predecible entre la dosis diaria de 24 horas de medicaci\u00f3n y la dosis precisa del CFTO.<\/p>\n

    Los perfiles farmacocin\u00e9ticos de las formulaciones de fentanilo transmucoso se pueden seg\u00fan la eficacia cl\u00ednica y tolerabilidad para hacer coincidir la forma de dosificaci\u00f3n apropiada para el manejo del dolor. En un estudio realizado por Moore y colaboradores, \u00a0se evidenci\u00f3 que existen tres tipos de perfiles farmacocin\u00e9ticos para los distintas presentaciones de fentanilo transmucoso: tipo 1: un aumento muy r\u00e1pido y de corta duraci\u00f3n; tipo 2: un r\u00e1pido aumento e intensidad sostenida; y tipo 3: de inicio m\u00e1s lento y de mayor duraci\u00f3n. El CFTO se comporta como un perfil farmacocin\u00e9tico tipo 3, se caracteriza por un aumento constante de la concentraci\u00f3n plasm\u00e1tica de fentanilo durante 60 minutos. El aumento de la concentraci\u00f3n es m\u00e1s gradual y se mantienen durante un per\u00edodo de tiempo m\u00e1s\u00a0 cualquiera de las otras formulaciones 23<\/sup>. Entonces tomando en cuenta esto, un paciente tiene episodios de dolor irruptivo de inicio r\u00e1pido y de corta duraci\u00f3n, una formulaci\u00f3n que tenga un tiempo corto para alcanzar la concentraci\u00f3n m\u00e1xima (tipo 1) puede ser preferible; mientras que, para un paciente con episodios de inicio r\u00e1pido y una duraci\u00f3n m\u00e1s larga, una formulaci\u00f3n con un corto tiempo hasta la concentraci\u00f3n m\u00e1xima y una concentraci\u00f3n efectiva mantenida (tipo 2) puede ser m\u00e1s apropiado que dosis repetidas de una formulaci\u00f3n con un perfil farmacocin\u00e9tico de tipo 1. Para un paciente que tiene episodios de dolor con un inicio m\u00e1s lento y una duraci\u00f3n m\u00e1s prolongada, una formulaci\u00f3n que proporcione un aumento gradual de las concentraciones de fentanilo y mantiene estas concentraciones durante m\u00e1s tiempo (tipo 3) puede ser mejor.<\/p>\n

    Se debe administrar la dosis correcta del analg\u00e9sico de rescate identificado por la \u201cregla 1\/6\u201d; donde la dosis de un opioide de acci\u00f3n corta (morfina, oxicodona, hidromorfona) utilizada como analg\u00e9sico de rescate debe ser 1\/6 de la dosis del analg\u00e9sico de base, pero no es apropiado para los opioides de inicio r\u00e1pido (fentanilo transmucoso) 18,23<\/sup>. Varios estudios han demostrado que la dosis exitosa de un opioide de inicio r\u00e1pido no puede predecirse a partir de la dosis de opioide en 24 horas del paciente o de la dosis del medicamento de rescate anteriormente utilizado 17,23<\/sup>.<\/p>\n

    En estudio realizado se encontr\u00f3 una gran variabilidad interindividual en los pacientes con medicaci\u00f3n opioide de rescate inicial. Se observ\u00f3 que la dosis del CFTO no pod\u00edan ser dictadas a partir de la dosis de rescate inicial, si las dosis de rescate habituales no eran adecuadamente tituladas o porque el CFTO tiene un mecanismo de acci\u00f3n significativamente diferente al de los otros opioides de liberaci\u00f3n inmediata. En cualquier caso, en cualquiera de los casos se debe destacar que el avance de la dosis de analg\u00e9sico y la estrategia de titulaci\u00f3n deben ser individualizado de acuerdo con la respuesta de cada. Una excepci\u00f3n es de esa observaci\u00f3n de la conversi\u00f3n entre otros opioides de rescate y el CFTO, fue en los pacientes que requieren una dosis de rescate de 40 mg de morfina o m\u00e1s, donde potencialmente pod\u00edan omitir el inicio de la terapia con CFTO de dosis de 200 mcg de y comenzar con una titulaci\u00f3n a 400 mcg 62<\/sup>.<\/p>\n

    La educaci\u00f3n adecuada del paciente es importante para maximizar la absorci\u00f3n transmucosa de fentanilo y garantizar un r\u00e1pido inicio de acci\u00f3n. Se debe indicar a los pacientes que debe consumir una unidad durante unos 15 minutos y limitar al m\u00ednimo la ingesti\u00f3n de fentanilo disuelto en saliva ya que la absorci\u00f3n gastrointestinal se reduce significativamente y el inicio de la analgesia es m\u00e1s lento. Un cuidador podr\u00eda ser necesario para supervisar la administraci\u00f3n del CFTO en ciertos pacientes que carecen de competencia cognitiva para autoadministrarlo correctamente. Los m\u00e9dicos analg\u00e9sicos encuentran la fisiopatolog\u00eda del dolor para ser m\u00e1s \u00fatil para guiar Uso de CFTO que la condici\u00f3n subyacente espec\u00edfica que est\u00e1 causando el dolor 36<\/sup>.<\/p>\n

    Gu\u00eda Cl\u00ednica<\/strong><\/p>\n

    Antes de empezar la titulaci\u00f3n con CFTO, el dolor persistente de fondo debe ser controlado con terapia con opioides y los pacientes normalmente deben experimentar presencia de no m\u00e1s de cuatro episodios de dolor irruptivo por d\u00eda. La dosis inicial de CFTO debe ser de 400 mcg, titulando hacia arriba seg\u00fan sea necesario. Durante la titulaci\u00f3n, si no se obtiene una analgesia adecuada en 15 minutos despu\u00e9s del consumo completo de una sola pastilla, se puede consumir una segunda pastilla de la misma concentraci\u00f3n. Para el pr\u00f3ximo episodio de dolor irruptivo, si dos unidades no proveen una adecuada analgesia con 30 minutos de diferencia, los pacientes deben ingerir dos unidades de CFTO\u00a0 simult\u00e1neamente para evaluar la dosis sumatoria 24,36,61 <\/sup>(v\u00e9ase Figura 1)<\/em>.<\/strong> No se deben usar m\u00e1s de 2 pastillas para tratar el dolor de un episodio individual. Si el tratamiento de varios episodios consecutivos de dolor irruptivo requiere m\u00e1s de una unidad de dosificaci\u00f3n por episodio, se debe considerar aumentar a la siguiente concentraci\u00f3n disponible. Los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente hasta que una dosis exitosa sea alcanzada. Una vez que se ha establecido una dosis exitosa, los pacientes deben mantenerse con esta dosis y se debe limitar el consumo hasta un m\u00e1ximo de 4 unidades al d\u00eda 1,24,36<\/sup>.<\/p>\n

    En el estudio farmacocin\u00e9tico multidosis en pacientes con dolor cr\u00f3nico mencionado anteriormente demostr\u00f3 que los pacientes que usan el CFTO cada cuatro a seis horas hasta alcanzar niveles s\u00e9ricos de fentanilo adecuados para controlar el dolor 41<\/sup>. Si los pacientes est\u00e1n, utilizando constantemente m\u00e1s de cuatro unidades CFTO por d\u00eda, debe considerarse la posibilidad de ajustar la dosis de opioides las 24 horas 36<\/sup>.<\/p>\n

    Discusi\u00f3n. <\/strong><\/p>\n

    El tratamiento de los episodios de dolor irruptivo debe basarse en la descripci\u00f3n del paciente de los episodios de dolor. El m\u00e9dico debe buscar el f\u00e1rmaco m\u00e1s adecuado para ayudar al paciente a gestionar el manejo de ese tipo de dolor de forma segura. Los perfiles farmacocin\u00e9ticos de las formulaciones de fentanilo transmucoso se pueden utilizar en combinaci\u00f3n con datos actuales de eficacia cl\u00ednica y tolerabilidad para hacer coincidir la forma de dosificaci\u00f3n apropiada de los opioides de inicio r\u00e1pido con las caracter\u00edsticas del dolor irruptivo que suele experimentar el paciente. VER tabla 2<\/strong> .<\/p>\n

    La estimaci\u00f3n de potencia relativa\u00a0 del CFTO:morfina intravenosa basada en la evidencia es 10-20: 1. Los resultados indican que el efecto opioide de 200 \u00b5g de CFTO es similar a 2-4 mg de morfina IV y 400 \u00b5g de CFOT es similar a 4\u20138 mg de morfina IV.<\/p>\n

    Las Caracter\u00edsticas individuales del paciente incluyen factores, tales como la exposici\u00f3n previa a opioides, edad y coexistencia enfermedad pulmonar.<\/p>\n

    Lo ideal es titular la dosificaci\u00f3n individualmente en base a las recomendaciones anteriormente se\u00f1aladas.<\/p>\n

    Ver anexo<\/strong><\/a><\/h2>\n

    Bibliograf\u00eda.<\/strong><\/p>\n

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