{"id":65870,"date":"2022-02-23T11:13:10","date_gmt":"2022-02-23T10:13:10","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=65870"},"modified":"2024-04-18T09:05:51","modified_gmt":"2024-04-18T07:05:51","slug":"uso-del-acido-tranexamico-en-pacientes-victimas-de-trauma-severo","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/uso-del-acido-tranexamico-en-pacientes-victimas-de-trauma-severo\/","title":{"rendered":"Uso del \u00e1cido tranex\u00e1mico en pacientes v\u00edctimas de trauma severo"},"content":{"rendered":"

Uso del \u00e1cido tranex\u00e1mico en pacientes v\u00edctimas de trauma severo<\/strong><\/p>\n

Autora principal: Dra. Mar\u00eda Fernanda Valverde Solano<\/p>\n

Vol. XVII; n\u00ba 4; 169<\/p>\n

Use of tranexamic acid in patients victims of severe trauma <\/strong><\/p>\n

Fecha de recepci\u00f3n: 17\/01\/2022<\/p>\n

Fecha de aceptaci\u00f3n: 21\/02\/2022<\/p>\n

Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. N\u00famero 4 \u2013 Segunda quincena de Febrero de 2022 – P\u00e1gina inicial: Vol. XVII; n\u00ba 4; 169<\/p>\n

Autores:<\/strong><\/p>\n

Dra. Mar\u00eda Fernanda Valverde Solano<\/p>\n

M\u00e9dico general, C\u00e1tedra de Anatom\u00eda, Universidad de Iberoam\u00e9rica Social, San Jos\u00e9, Costa Rica.<\/p>\n

Dr. Felipe Andr\u00e9s Solano Rojas<\/p>\n

M\u00e9dico general, C\u00e1tedra de anatom\u00eda, Universidad de Iberoam\u00e9rica, San Jos\u00e9, Costa Rica<\/p>\n

Dra. Stefanny Nikole Trejos Castro<\/p>\n

M\u00e9dico general, CCSS, Hospital Escalante Pradilla, San Jos\u00e9, Costa Rica.<\/p>\n

Dr. Jhossting Orias Dur\u00e1n<\/p>\n

M\u00e9dico general, Investigador Independiente, San Jos\u00e9, Costa Rica.<\/p>\n

Dra. Gloriana Bonilla \u00c1lvarez<\/p>\n

M\u00e9dico General, CCSS, Hospital Nacional Psiqui\u00e1trico, San Jos\u00e9, Costa Rica.<\/p>\n

Carolina Mar\u00eda Guti\u00e9rrez M\u00e9ndez<\/p>\n

Estudiante de Quinto a\u00f1o Medicina, Universidad de Costa Rica.<\/p>\n

Los autores de este manuscrito declaran que:<\/p>\n

Todos ellos han participado en su elaboraci\u00f3n y no tienen conflictos de intereses
\nLa investigaci\u00f3n se ha realizado siguiendo las Pautas \u00e9ticas internacionales para la investigaci\u00f3n relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias M\u00e9dicas (CIOMS) en colaboraci\u00f3n con la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS)\u00a0https:\/\/cioms.ch\/publications\/product\/pautas-eticas-internacionales-para-la-investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos\/
\nEl manuscrito es original y no contiene plagio.<\/p>\n

El manuscrito no ha sido publicado en ning\u00fan medio y no est\u00e1 en proceso de revisi\u00f3n en otra revista.
\nHan preservado las identidades de los pacientes.<\/p>\n

Resumen<\/strong><\/p>\n

Anualmente m\u00e1s de 4 millones de muertes en el mundo son secundarias a heridas traum\u00e1ticas, de las cuales un 40% son causadas por hemorragia, adem\u00e1s se ha demostrado que existe un estado coagulop\u00e1tico en el 25% de los pacientes v\u00edctimas de trauma, en los cuales la mortalidad incrementa 4 veces. No se conoce con certeza la fisiopatolog\u00eda detr\u00e1s de la coagulopat\u00eda del trauma, sin embargo, diversas teor\u00edas proponen un proceso multifactorial, los principales mecanismos propuestos son: el da\u00f1o endotelial, la liberaci\u00f3n masiva de factores de la coagulaci\u00f3n, activaci\u00f3n de la fibrinolisis, el estado de shock, hemodiluci\u00f3n mediada por fluidos de resucitaci\u00f3n, acidosis e hipotermia, y la activaci\u00f3n de reactantes de fase aguda.<\/p>\n

El \u00e1cido tranex\u00e1mico (TXA), es un antifibrinol\u00edtico que ejerce su efecto al bloquear de forma competitiva el sitio de uni\u00f3n de la lisina al plasmin\u00f3geno, por lo tanto, evita la formaci\u00f3n de plasmina y consecuentemente disminuye el sangrado al prevenir la fibrinolisis.<\/p>\n

A lo largo de los a\u00f1os, se han realizado diversos ensayos cl\u00ednicos sobre el uso del \u00e1cido tranex\u00e1mico en pacientes v\u00edctimas de trauma para establecer tanto los posibles beneficios, como los posibles efectos adversos en dicha poblaci\u00f3n. Los ensayos cl\u00ednicos han sido realizados tanto en el \u00e1mbito civil, como en el \u00e1mbito militar, demostrando en su mayor\u00eda ser un f\u00e1rmaco seguro y que causa una disminuci\u00f3n significativa en la mortalidad y una disminuci\u00f3n en el estado coagulop\u00e1tico\u00a0 en pacientes v\u00edctimas de trauma severo si es administrado dentro de las primeras 3 horas de la lesi\u00f3n.<\/p>\n

Palabras clave: <\/strong>\u00e1cido tranex\u00e1mico, shock hemorr\u00e1gico, mortalidad, lesiones traum\u00e1ticas, coagulopat\u00eda<\/p>\n

Abstract<\/strong><\/p>\n

Every year more than 4 million deaths worlwide are secondary to traumatic injuries, haemorrhage accounts for 40% of all trauma deaths, besides, it has been proved that a coagulopatic state exists in 25% of all trauma patients with 4-fold increase in mortality. The trauma-induced coagulopathy pathophysiology is not known with certainty, but a diversity of theories propose a multifactorial process, the main mechanisms proposed are: endothelial injury, massive liberation of coagulation factors, fibrinolysis, state of shock, haemodilution due to resuscitation fluids, acidosis and hypothermia, and acute phase reactants activation.<\/p>\n

Tranexamic acid (TXA), an antifibrinolityc agent, acts by a competitive blockade of the lysine binding site to plasminogen, thus avoids plasmin conversion and therefore reduces hemorrhage by preventing fibrinolysis.<\/p>\n

Over the years, multiple clinical trials has been made about the use of tranexamic acid in trauma patients to establish both the benefits and the possible adverse effects on that population. The clinical trials has been made on civil and military settings, proving mostly to be a drug that causes a significant reduce in mortality and coagulopatic state of patients with severe injuries if it is administered on the first 3 hours since injury.<\/p>\n

Keywords: <\/strong>tranexamic acid, haemorrhagic shock, cause of death, mortality, traumatic injuries, coagulopathy<\/p>\n

Introducci\u00f3n<\/strong><\/p>\n

Seg\u00fan datos de la OMS, al a\u00f1o 4.4 millones de personas pierden la vida a nivel mundial a causa de heridas traum\u00e1ticas, lo cual corresponde aproximadamente al 8% de todas las muertes y de forma notable, en el grupo etario de 5 a 29 a\u00f1os, 3 de las 5 principales causas de muerte se relacionan con trauma (1).<\/p>\n

El shock hemorr\u00e1gico, definido como un tipo de shock hipovol\u00e9mico, causado por una p\u00e9rdida severa de sangre, que conlleva a un inadecuado aporte de ox\u00edgeno a nivel tisular (2), es el responsable del 40% de todas las muertes por causa traum\u00e1tica (3,4).<\/p>\n

Metodolog\u00eda<\/strong><\/p>\n

Para la elaboraci\u00f3n de este art\u00edculo se realiz\u00f3 una b\u00fasqueda exhaustiva en PubMed con las palabras clave \u00e1cido tranex\u00e1mico, CRASH-2, coagulopat\u00eda del trauma, donde se tomaron en cuenta art\u00edculos para revisi\u00f3n sobre el tema, tanto en ingl\u00e9s, como en espa\u00f1ol a partir del a\u00f1o 2001.<\/p>\n

Fisiopatolog\u00eda del shock hemorr\u00e1gico<\/strong><\/p>\n

Diversos factores contribuyen al shock hemorr\u00e1gico y su alta mortalidad, la disminuci\u00f3n del volumen circulante durante la hemorragia severa disminuye el gasto cardiaco, el cual de forma consecuente puede llevar a una hipoperfusi\u00f3n de los tejidos (5). \u00a0A nivel celular, la homeostasis metab\u00f3lica requiere el aporte de ox\u00edgeno para mantener la fosforilaci\u00f3n oxidativa en las mitocondrias y generar adenosina trifosfato (ATP), manteniendo el metabolismo aerobio (5,6), sin embargo, en estados de hipoperfusi\u00f3n tisular, cuando el aporte de ox\u00edgeno es inferior a la demanda por parte de los tejidos, se origina un estado de shock, donde se da una transici\u00f3n hacia el metabolismo anaerobio, con la consecuente formaci\u00f3n de \u00e1cido l\u00e1ctico, fosfatos inorg\u00e1nicos y radicales libres (2,6).<\/p>\n

Coagulopat\u00eda del trauma<\/strong><\/p>\n

La coagulopat\u00eda se encuentra presente en aproximadamente 1 de cada 4 pacientes v\u00edctimas de trauma a la admisi\u00f3n hospitalaria y se asocia con un incremento de 4 veces en la mortalidad (3,4). Se define como la imposibilidad de mantener un estado normal de coagulaci\u00f3n, resultado de una depleci\u00f3n, diluci\u00f3n o inactivaci\u00f3n de los factores de la coagulaci\u00f3n (7,8).<\/p>\n

No se conoce con certeza exacta la fisiopatolog\u00eda de la coagulopat\u00eda posterior a un trauma, sin embargo, se han descrito diversas teor\u00edas en las cuales se propone que se debe a un proceso complejo y multifactorial. Entre los principales mecanismos descritos se encuentran: el da\u00f1o endotelial, la liberaci\u00f3n masiva de factores de la coagulaci\u00f3n, activaci\u00f3n de la fibrinolisis, el estado de shock, hemodiluci\u00f3n mediada por fluidos de resucitaci\u00f3n, acidosis e hipotermia, as\u00ed como la activaci\u00f3n de reactantes de fase aguda (3,4,9).<\/p>\n

Da\u00f1o endotelial y activaci\u00f3n de la fibrinolisis:<\/u> El da\u00f1o endotelial se encuentra presente en todo tipo de trauma, la severidad cl\u00ednica de la lesi\u00f3n se asocia con el grado de coagulopat\u00eda. En el sitio de la lesi\u00f3n, se da la activaci\u00f3n de la cascada de la coagulaci\u00f3n para promover la formaci\u00f3n de un co\u00e1gulo y prevenir mayor p\u00e9rdida de sangre (2), sin embargo, a nivel sist\u00e9mico incrementa la actividad fibrinol\u00edtica para evitar trombos intravasculares (2). A su vez, la hipoxia tisular y la isquemia inducidas por el shock hemorr\u00e1gico incrementan la liberaci\u00f3n del activador tisular de plasmin\u00f3geno (tPA), para formar plasmina, la plasmina disuelve enzim\u00e1ticamente la fibrina y como resultado se produce la fibrinolisis (3,10).<\/p>\n

La hiperfibrinolisis es com\u00fan despu\u00e9s del trauma, y es una consecuencia directa tanto del da\u00f1o endotelial, como del estado de shock, su incidencia es del 2-34% y se asocia con un incremento significativo en la mortalidad por trauma (11).<\/p>\n

Hemodiluci\u00f3n:<\/u> La diluci\u00f3n de factores de la coagulaci\u00f3n es una causa importante de la coagulopat\u00eda en trauma. Durante el estado de shock, la disminuci\u00f3n en la presi\u00f3n hidrost\u00e1tica intravascular causa una salida de fluidos deficientes en factores de la coagulaci\u00f3n desde los espacios intracelular e intersticial al plasma. La administraci\u00f3n de fluidos de resucitaci\u00f3n como coloides o cristaloides, incrementan la hemodiluci\u00f3n de factores de la coagulaci\u00f3n interfiriendo directamente en la formaci\u00f3n y estabilidad del co\u00e1gulo. Adem\u00e1s, la terapia con gl\u00f3bulos rojos empacados tambi\u00e9n contribuye a la diluci\u00f3n de los factores de coagulaci\u00f3n, por lo tanto, se recomienda administrar los gl\u00f3bulos rojos empacados en una relaci\u00f3n 1:1:1; junto con plasma y plaquetas para prevenir mayor hemodiluci\u00f3n (4).<\/p>\n

Shock y acidosis:<\/u> Como se explic\u00f3 anteriormente, el estado de shock da origen a un paso del metabolismo aerobio al metabolismo anaerobio, la acumulaci\u00f3n de los productos del metabolismo anaerobio, posee un papel directo en la coagulopat\u00eda del trauma, al producir la inactivaci\u00f3n de varias enzimas de la cascada de la coagulaci\u00f3n (2, 7).<\/p>\n

Hipotermia:<\/u> Cierto grado de hipotermia es esperable en pacientes de trauma por m\u00faltiples razones, entre ellas la exposici\u00f3n de partes del cuerpo, as\u00ed como la fluidoterapia de reanimaci\u00f3n que contribuye a incrementar el riesgo de hipotermia (4). Otro mecanismo que contribuye es la depleci\u00f3n de ATP, ya que la producci\u00f3n de calor en el cuerpo proviene de la hidrolisis del ATP a adenosina difosfato (ADP). (6) La hipotermia causa una inhibici\u00f3n de algunas enzimas de la cascada de la coagulaci\u00f3n, adem\u00e1s ocasiona una disminuci\u00f3n de la producci\u00f3n temperatura -dependiente de tromboxano B2, y como consecuencia produce una disfunci\u00f3n de la agregaci\u00f3n plaquetaria (7).<\/p>\n

Activaci\u00f3n de reactantes de fase aguda<\/u>: Una consecuencia com\u00fan del trauma severo es el S\u00edndrome de Respuesta Inflamatoria Sist\u00e9mica (SRIS), donde la lesi\u00f3n endotelial produce una activaci\u00f3n de elementos del sistema inmunol\u00f3gico, tanto de la inmunidad humoral como celular (4). Existe una comunicaci\u00f3n cruzada descrita entre la coagulaci\u00f3n y la inflamaci\u00f3n, donde la activaci\u00f3n de uno de los sistemas puede amplificar la activaci\u00f3n del otro, espec\u00edficamente mediante la activaci\u00f3n de proteasas de la coagulaci\u00f3n, las cuales pueden inducir a la inflamaci\u00f3n a trav\u00e9s de receptores de proteasas en la superficie de las c\u00e9lulas, as\u00ed como por una activaci\u00f3n directa del complemento (4,12). A su vez, la degranulaci\u00f3n plaquetaria libera mediadores que potencia la respuesta inmune al activar el endotelio y los neutr\u00f3filos, como consecuencia la activaci\u00f3n de la respuesta inflamatoria puede derivar en alteraciones de la coagulaci\u00f3n y viceversa (4). La plasmina, por su parte juega un rol importante en la producci\u00f3n de la respuesta proinflamatoria mediante diversos mecanismos, entre ellos, recluta indirectamente neutr\u00f3filos al unirse a los mastocitos estimulando la liberaci\u00f3n de leucotrienos (13), contribuyendo a generar el SRIS y finalmente la falla multiorg\u00e1nica que se observa en pacientes v\u00edctimas de trauma (14, 15).<\/p>\n

\u00c1cido tranex\u00e1mico (TXA)<\/strong><\/p>\n

El \u00e1cido tranex\u00e1mico es un derivado sint\u00e9tico del amino\u00e1cido lisina, el cual inhibe de forma competitiva la conversi\u00f3n de plasmin\u00f3geno a plasmina al saturar el sitio de uni\u00f3n de la lisina al plasmin\u00f3geno, por otra parte, tambi\u00e9n inhibe de forma directa a la plasmina, por lo tanto, posee un efecto antifibrinol\u00edtico y reduce la hemorragia (10,16,17).<\/p>\n

Desarrollado en Jap\u00f3n en 1965, actualmente est\u00e1 autorizado por la FDA \u00fanicamente para sangrados menstruales abundantes y como uso a corto plazo en pacientes con hemofilias en procedimientos como extracciones dentales (18), sin embargo, desde su inicio ha sido utilizado para reducir el sangrado durante cirug\u00edas, incluyendo cirug\u00eda cardiaca y reemplazos de rodilla, donde se evidenci\u00f3 la reducci\u00f3n de la necesidad de transfusi\u00f3n sangu\u00ednea a 1\/3 (14,19).<\/p>\n

Otros usos fuera de los autorizados por la FDA que se le han dado al \u00e1cido tran\u00e9xamico ha sido en pacientes con traumas severos en riesgo de presentar sangrado, que requieren transfusiones de productos sangu\u00edneos o cuando se ha demostrado hiperfibrinolisis secundaria al trauma. (20)<\/p>\n

Para hacerse una idea de la potencia del TXA, in vitro, es diez veces m\u00e1s potente que una droga m\u00e1s vieja de la misma clase, el \u00e1cido aminocapr\u00f3ico (21). Algunos mecanismos por los cuales ejerce su efecto ben\u00e9fico no est\u00e1n establecidos, sin embargo, se ha documentado que podr\u00eda tener un efecto antiinflamatorio, al reducir la respuesta cruzada entre la cascada de la coagulaci\u00f3n y la respuesta proinflamatoria, disminuyendo as\u00ed el riesgo de desarrollar MOF (falla multiorg\u00e1nica) (10,22)<\/p>\n

En la reuni\u00f3n 18 del Comit\u00e9 de Expertos en la Selecci\u00f3n y Uso de Medicamentos Esenciales de la OMS, realizada en el 2011, el uso del \u00e1cido tranex\u00e1mico intravenoso fue agregado a la lista para ser utilizado en adultos v\u00edctimas de trauma con alto riesgo de hemorragia o con hemorragia activa, el Comit\u00e9 concluy\u00f3 que existe suficiente evidencia que respalda el uso del medicamento para disminuir la mortalidad en dichos pacientes (16,23).<\/p>\n

Dado lo anterior, los \u00faltimos a\u00f1os se han realizado diversos ensayos cl\u00ednicos y estudios que buscan determinar tanto los beneficios reales como los posibles efectos adversos del uso del \u00e1cido tranex\u00e1mico en v\u00edctimas de trauma severo.<\/p>\n

El estudio CRASH-2<\/strong><\/p>\n

Por sus siglas en ingl\u00e9s de Clinical Randomization of an Antifibrinolytic in Significant Haemorrhage 2, fue un ensayo cl\u00ednico controlado a doble ciego y placebo, que buscaba valorar los efectos de la administraci\u00f3n temprana del \u00e1cido tranex\u00e1mico en mortalidad, eventos oclusivos vasculares y en el uso de componentes sangu\u00edneos (24).<\/p>\n

El estudio incluy\u00f3 20,211 pacientes con sangrado significativo o en riesgo de presentarlo, en un total de 274 hospitales a trav\u00e9s de 40 pa\u00edses, donde los criterios de inclusi\u00f3n fueron: pacientes adultos que sufrieron un trauma con una hemorragia significativa, presi\u00f3n sist\u00f3lica <90 mmHg o frecuencia card\u00edaca >110 lpm y pacientes entre las primeras 8 horas del trauma. Adem\u00e1s, el criterio fundamental de elegibilidad que se utiliz\u00f3 fue que el m\u00e9dico responsable no tuviera certeza de si deber\u00eda o no usarse el \u00e1cido tranex\u00e1mico en el paciente, por lo tanto, los pacientes cuyo m\u00e9dico responsable consideraba que hab\u00eda una indicaci\u00f3n clara del uso del \u00e1cido tranex\u00e1mico, no fueron incluidos en el estudio (11,19).<\/p>\n

Para el estudio, los pacientes recibieron de forma aleatoria \u00e1cido tranex\u00e1mico o placebo, de los pacientes que recibieron TXA se utiliz\u00f3 una dosis de carga de 1 g de \u00e1cido tranex\u00e1mico IV en infusi\u00f3n durante 10 minutos, seguida de una infusi\u00f3n de 1 g durante 8 horas (1,3,19).<\/p>\n

Los resultados primarios del estudio demostraron en el grupo que recibi\u00f3 el TXA una reducci\u00f3n del 9% en el riesgo de mortalidad relativa por todas las causas (hemorragia, eventos vasculares oclusivos, falla multiorg\u00e1nica, trauma craneoencef\u00e1lico y otras) durante los primeros 28 d\u00edas (9,19), as\u00ed como una reducci\u00f3n de la mortalidad absoluta de 1.5%, con un NNT 67 (Number Needed to Treat), es decir, que se requiere tratar con TXA a 67 pacientes para salvar a uno (11).<\/p>\n

Adem\u00e1s, se evidenci\u00f3 una reducci\u00f3n general en el riesgo relativo de muerte por sangrado de 15%, con una reducci\u00f3n absoluta 0.8% (NNT 125) cuando se administr\u00f3 el TXA durante las primeras 3 horas de la lesi\u00f3n. Sin embargo, de forma notable el estudio CRASH 2 report\u00f3 que el efecto en la reducci\u00f3n de la muerte por sangrado es dependiente del tiempo que transcurre desde el trauma hasta el inicio del tratamiento con \u00e1cido tranex\u00e1mico, por lo tanto, si se da 1 hora o menos desde el trauma hay una reducci\u00f3n relativa de 32% (absoluta de 2.4%, NNT 41), si se da entre 1 y 3 horas desde el trauma, la reducci\u00f3n relativa es de 21% (absoluta de 1.25%, NNT 80) y si se da posterior a las 3 horas del trauma se evidenci\u00f3 un incremento en el riesgo relativo de muerte por sangrado de 44% (absoluto de 1.3%, con un NNH, requiriendo tratar a 77 pacientes para causar da\u00f1o en 1, es decir, Number Needed to Harm de 77) (14, 16, 24, 25)<\/p>\n

Los resultados secundarios evaluados fueron eventos oclusivos vasculares (infarto agudo de miocardio, evento cerebrovascular, embolismo pulmonar y trombosis venosa profunda), intervenci\u00f3n quir\u00fargica y necesidad de transfusi\u00f3n sangu\u00ednea. No se encontr\u00f3 diferencia entre la cantidad de eventos vasculares oclusivos entre ambos grupos, ni entre la cantidad de eventos tromb\u00f3ticos venosos, sin embargo, el estudio aclara que la precisi\u00f3n estimada con respecto a los eventos tromb\u00f3ticos no fatales es baja y, por lo tanto, no se puede excluir la posibilidad de que exista un aumento en el riesgo (19). Otro resultado del estudio evidenci\u00f3 una reducci\u00f3n en el riesgo de infarto de miocardio en el grupo de \u00e1cido tranex\u00e1mico (0.3% vs 0.55%) (11,19).<\/p>\n

Las muertes por falla multiorg\u00e1nica o trauma craneoencef\u00e1lico no variaron de forma significativa entre el grupo de TXA y el placebo. De los pacientes involucrados en el estudio, aproximadamente la mitad requiri\u00f3 de transfusiones de productos sangu\u00edneos, sin embargo, el estudio no demostr\u00f3 disminuci\u00f3n en el uso de componentes sangu\u00edneos en los pacientes que recibieron TXA. Con respecto a las intervenciones quir\u00fargicas no se encontr\u00f3 diferencia relevante entre el grupo que recibi\u00f3 TXA y el que recibi\u00f3 placebo.<\/p>\n

Estudio MATTERs<\/strong><\/p>\n

Military Aplication of Tranexamic Acid in Trauma Emergency Resucitation fue un estudio retrospectivo observacional realizado entre 2009-2010, el cual a diferencia del estudio CRASH-2, evalu\u00f3 pacientes con una indicaci\u00f3n clara de uso de antibrinol\u00edticos, en este estudio se compara el uso de TXA vs no TXA, en pacientes que recibieron transfusi\u00f3n de al menos 1 unidad de gl\u00f3bulos rojos empacados (14).<\/p>\n

Realizado en un hospital militar quir\u00fargico en Camp Bastion al sur de Afganist\u00e1n, el estudio incluy\u00f3 un total de 896 paciente heridos en combate, siendo 377 civiles y 519 militares, de los cuales 293 recibieron \u00e1cido tranex\u00e1mico durante la primera hora de la lesi\u00f3n. De forma primaria el estudio buscaba evaluar la mortalidad a las 24 y 48 horas, la mortalidad intrahospitalaria y la mortalidad a los 30 d\u00edas. De forma secundaria se evalu\u00f3 los requerimientos de transfusiones y los par\u00e1metros de coagulaci\u00f3n (tiempo de protrombina y tiempo parcial de tromboplastina), as\u00ed como la incidencia de tromboembolismo pulmonar (TEP) y de trombosis venosa profunda.<\/p>\n

Previo a 2010, la administraci\u00f3n de \u00e1cido tranex\u00e1mico se realizaba a discreci\u00f3n del cirujano o anestesi\u00f3logo con base en el juicio cl\u00ednico y en algunos casos tras demostrarse estados de hiperfibrinolisis en una tromboelastograf\u00eda rotacional (ROTEM). Posteriormente como parte de un protocolo de hemorragia mayor, el TXA se empez\u00f3 a utilizar en todo paciente que requiera transfusiones de productos sangu\u00edneos o con evidencia de hiperfibrinolisis (22). Se empez\u00f3 a utilizar una dosis standard de 1 g de \u00e1cido tranex\u00e1mico, la cual se repiti\u00f3 de acuerdo al criterio del m\u00e9dico tratante. En este estudio los pacientes que recibieron el TXA fueron asignados como el grupo de tratamiento TXA, los que no lo recibieron como grupo no-TXA y hubo una categor\u00eda m\u00e1s, la cual se identific\u00f3 como la cohorte MT (massive transfusion), para los pacientes que requirieron transfusiones masivas (10 o m\u00e1s unidades de gl\u00f3bulos rojos empacados en 24 horas), siendo la cohorte TXA-MT los que recibieron \u00e1cido tranex\u00e1mico, y no TXA-MT, los que recibieron transfusi\u00f3n masiva sin TXA (17).<\/p>\n

Algunas diferencias destacables fueron que el grupo TXA present\u00f3 un mayor ISS (Injurity Severity Score<\/em>), as\u00ed como un mayor porcentaje de pacientes con lesiones de extremidades, con un menor RTS (Revised Trauma Score<\/em>), con un Glasgow deprimido y con hipotensi\u00f3n, es decir, eran pacientes m\u00e1s severos que los del grupo no-TXA (22). Con respecto a la cohorte MT, el estudio determin\u00f3 que la diferencia en severidad entre ambos grupos no fue tan marcada, sin embargo, un mayor porcentaje de los pacientes de la cohorte TXA-MT presentaron lesiones de extremidades y Glasgow deprimido.<\/p>\n

Como resultados del estudio MATTERs, se observ\u00f3 una reducci\u00f3n estad\u00edsticamente significativa de la mortalidad a las 48 horas y de la mortalidad intrahospitalaria en ambos grupos que recibieron \u00e1cido tranex\u00e1mico, a pesar de presentar una mayor severidad de las lesiones, siendo mayor el beneficio en los pacientes de la cohorte MT (13,22). Adem\u00e1s, se encontr\u00f3 una mayor tasa de supervivencia a los 30 d\u00edas en ambos grupos que recibieron \u00e1cido tranex\u00e1mico, con una reducci\u00f3n de la mortalidad en rango estad\u00edsticamente significativa. La reducci\u00f3n absoluta de la mortalidad en el grupo TXA fue de 6.5% y en el grupo TXA-MT fue de 13.7%, dado lo anterior, el estudio realiza una comparaci\u00f3n con el estudio CRASH-2 en el que la reducci\u00f3n de la mortalidad absoluta fue de 1.5% y hace la aclaraci\u00f3n de que en dicho estudio no todos los pacientes se encontraban severamente heridos, a diferencia del estudio MATTERs en donde todos los pacientes requirieron transfusiones sangu\u00edneas, sugiriendo que el \u00e1cido tranex\u00e1mico tiene un beneficio m\u00e1s significativo en pacientes heridos con mayor severidad, lo cual concuerda con la mayor disminuci\u00f3n en mortalidad que se present\u00f3 en el grupo que requiri\u00f3 transfusiones masivas. Respaldando lo anterior se encuentra el NNT del estudio MATTERs, con un valor de 7, es decir, requiriendo tratar con \u00e1cido tranex\u00e1mico a 7 pacientes para ver beneficio en 1, muy por debajo del valor NNT del estudio CRASH-2 (22).<\/p>\n

Los requerimientos de transfusiones fueron mayores en el grupo TXA (sugiriendo una relaci\u00f3n con la mayor severidad de los pacientes) comparado con el grupo no-TXA, la proporci\u00f3n de productos sangu\u00edneos fue la misma entre ambos grupos. Con la cohorte MT, los requerimientos de transfusiones en ambos grupos fue la misma y la proporci\u00f3n de productos sangu\u00edneos entre ambos grupos tambi\u00e9n fue la misma, a excepci\u00f3n de los crioprecipitados (22).<\/p>\n

Tanto en el grupo TXA, como TXA-MT, la incidencia de tromboembolismo pulmonar (TEP) y de trombosis venosa profunda (TVP) fue mayor a comparaci\u00f3n de los grupos que no recibieron \u00e1cido tranex\u00e1mico, sin embargo, el estudio sugiere que debe tomarse en cuenta el contexto de pacientes m\u00e1s severamente heridos, lo cual se asocia a mayor riesgo de eventos tromb\u00f3ticos (22) y que una vez que se realiza la correcci\u00f3n de acuerdo a la severidad de la lesi\u00f3n no se encontr\u00f3 una asociaci\u00f3n entre el uso del \u00e1cido tranex\u00e1mico y el incremento en el riesgo de TEP y TVP (11).<\/p>\n

El estudio realiz\u00f3 una comparaci\u00f3n del estado de hipocoagulabilidad de los pacientes que requirieron cirug\u00eda, inicialmente se calcul\u00f3 al ingreso a emergencias y nuevamente al ingresar a la unidad de cuidados intensivos posterior a la cirug\u00eda, se encontr\u00f3 una disminuci\u00f3n en la cantidad de pacientes coagulop\u00e1ticos en el grupo que recibi\u00f3 TXA, apoyando la teor\u00eda de que el TXA puede presentar un efectivo estabilizador de co\u00e1gulos, adem\u00e1s, ya que la proporci\u00f3n de productos sangu\u00edneos en los pacientes que recibieron TXA y los que no lo recibieron fue la misma, el estudio sugiere que la mejor\u00eda observada en la coagulopat\u00eda depende de otro mecanismo independiente de los productos sangu\u00edneos utilizados, adem\u00e1s plantean tambi\u00e9n que es posible que la atenuaci\u00f3n de la respuesta inflamatoria est\u00e9 involucrada en el beneficio a la sobrevida asociada al \u00e1cido tranex\u00e1mico (22).<\/p>\n

Como conclusi\u00f3n del estudio MATTERs, los hallazgos demostraron que el uso de TXA en conjunto con una resucitaci\u00f3n de componentes sangu\u00edneos posterior a heridas de combate mejoran la sobrevida y la coagulopat\u00eda, especialmente en pacientes que requieran transfusiones masivas (22).<\/p>\n

Cabe destacar que posterior a la finalizaci\u00f3n del estudio, tanto la fuerza militar brit\u00e1nica, como la fuerza militar estadounidense, incorporaron el \u00e1cido tranex\u00e1mico en sus gu\u00edas de pr\u00e1ctica cl\u00ednica, as\u00ed como en las gu\u00edas de cuidado de heridos de combate t\u00e1ctico.<\/p>\n

Otros estudios de \u00e1cido tranex\u00e1mico<\/strong><\/p>\n

Cole te al (15) realizaron un estudio prospectivo de coyotes entre octubre del 2010 y octubre del 2012, su finalidad era establecer la relaci\u00f3n entre el uso de \u00e1cido tranex\u00e1mico en pacientes civiles con trauma severo y su desenlace cl\u00ednico, as\u00ed como determinar si hay alguna diferencia del efecto entre pacientes que se presentan sin shock o con shock (D\u00e9ficit de base > 6 mEq\/L) (15).<\/p>\n

Para el estudio fueron incluidos todos los pacientes mayores a 15 a\u00f1os, admitidos en la unidad de cuidado cr\u00edtico posterior a la activaci\u00f3n del equipo de trauma y con un ISS > 15 (Injury Severity Score), en un per\u00edodo de 2 a\u00f1os, siendo un total de 456 pacientes, de los cuales 385 cumplieron los criterios para ser incluidos en el estudio (9). Las variables que se estudiaron fueron: mortalidad temprana (<48 horas) y tard\u00eda (>48 horas), MOF (falla multiorg\u00e1nica), tromboembolismo pulmonar, presencia de infecci\u00f3n, ECV, d\u00edas libres de ventilaci\u00f3n mec\u00e1nica y duraci\u00f3n de la estancia hospitalaria.<\/p>\n

Al inicio del estudio, se administr\u00f3 1 g de \u00e1cido tranex\u00e1mico en el departamento de emergencias en las primeras 3 horas del trauma, seguida de 1 g en infusi\u00f3n a discreci\u00f3n del l\u00edder del equipo de trauma, cuando hab\u00eda hemorragia detectada o ante sospecha de hemorragia, sin embargo, a partir de febrero del 2011, el \u00e1cido tranex\u00e1mico fue introducido formalmente como parte del protocolo de hemorragia mayor en el centro donde se realiz\u00f3 el estudio, siendo los criterios utilizados para su uso: presi\u00f3n sist\u00f3lica <90 mmHg, pobre respuesta al bolo inicial de fluidos o cuando se sospecha hemorragia activa (15).<\/p>\n

Como resultados del estudio el 160 pacientes que cumplieron criterios para ser incluidos recibieron TXA en las primeras 3 horas desde el trauma ya sea de forma prehospitalaria o intrahospitalaria. En el grupo del \u00e1cido tranex\u00e1mico, los pacientes ten\u00edan mayor edad, un ISS mayor y sufrieron m\u00e1s heridas penetrantes, adem\u00e1s se encontr\u00f3 que se encontraban con mayor grado de shock a la admisi\u00f3n hospitalaria y con mayor coagulopat\u00eda (15).<\/p>\n

Pacientes con shock: <\/u><\/em>Un total de 128 pacientes presentaron shock, de los cuales 84 recibieron TXA, los pacientes que recibieron TXA presentaron un mayor ISS, as\u00ed como mayor grado de hipotensi\u00f3n a su ingreso. Como resultados, el grupo que recibi\u00f3 TXA present\u00f3 una disminuci\u00f3n de la mortalidad temprana. Con respecto a la incidencia de falla respiratoria se evidenci\u00f3 una disminuci\u00f3n estad\u00edsticamente significativa, as\u00ed como un incremento, tambi\u00e9n estad\u00edsticamente significativo, en los d\u00edas libres de ventilaci\u00f3n mec\u00e1nica y en dicho grupo que recibi\u00f3 TXA la tasa de MOF (falla multiorg\u00e1nica) fue de igual manera significativamente menor a pesar de presentar mayor grado de coagulopat\u00eda y requerir m\u00e1s transfusiones que el grupo que no recibi\u00f3 TXA. El estudio plantea que la generaci\u00f3n de plasmina asociada al trauma en pacientes con sangrados es conocida por producir una respuesta proinflamatoria que puede contribuir al desarrollo de MOF y que, por lo tanto, una posible explicaci\u00f3n para la disminuci\u00f3n observada en la incidencia de MOF asociada con shock y sangrado se debe a los efectos antiinflamatorios del \u00e1cido tranex\u00e1mico (15).<\/p>\n

Cabe destacar que en el grupo que recibi\u00f3 TXA la tasa de transfusi\u00f3n de productos sangu\u00edneos fue casi un 50% mayor que en los pacientes que no recibieron TXA y adem\u00e1s, hubo un incremento de 4 veces en los eventos tromboemb\u00f3licos en el grupo que recibi\u00f3 \u00e1cido tranex\u00e1mico, sin embargo, el estudio destaca que puede deberse al hecho de incluir pacientes m\u00e1s severamente heridos y en shock (15), lo cual concuerda con lo planteado en el estudio MATTERs.<\/p>\n

Pacientes sin shock:<\/u><\/em> Un total de 254 pacientes no presentaron shock a su ingreso, de los cuales, 76 recibieron TXA, presentando un mayor ISS el grupo que recibi\u00f3 el TXA, as\u00ed como un incremento de 5 veces la necesidad de transfusi\u00f3n de gl\u00f3bulos rojos empacados (GRE) y de 4 veces la necesidad de transfusi\u00f3n de plasma fresco congelado (PFC). La mortalidad entre ambos grupos fue similar y no se evidenciaron cambios en la incidencia de falla multiorg\u00e1nica.<\/p>\n

El estudio pese a ser realizado en \u00fanico centro con una cohorte peque\u00f1a demostr\u00f3 que hay una asociaci\u00f3n entre el uso del \u00e1cido tranex\u00e1mico y la disminuci\u00f3n en la mortalidad, as\u00ed como la disminuci\u00f3n de la incidencia de MOF en pacientes con shock severamente heridos, siendo un resultado similar al que se ha obtenido en estudios m\u00e1s grandes.<\/p>\n

Entre diciembre del 2011 y julio del 2012, Swendsen et al (17) realizaron un estudio retrospectivo de cohorte m\u00faltiple, con un total de 126 pacientes, de los cuales 52 recibieron TXA y 74 pertenecieron al grupo control que cumpl\u00eda los criterios pero que no recibi\u00f3 TXA. Se realiz\u00f3 comparando pacientes severamente heridos que recibieron \u00e1cido tranex\u00e1mico con una cohorte seleccionada de forma aleatoria de pacientes que se presentaron durante los 12 meses previo al inicio del estudio, que hubieran cumplido criterios para recibir el \u00e1cido tranex\u00e1mico (17).<\/p>\n

Los criterios de inclusi\u00f3n utilizados en el estudio fueron pacientes de 18 a\u00f1os o m\u00e1s, que cumplieran alguno de los siguientes: presi\u00f3n sist\u00f3lica <90 mmHg, activaci\u00f3n del protocolo de transfusi\u00f3n masiva, o que fueran transportados directamente a una sala de operaciones, no se incluyeron pacientes con m\u00e1s de 3 horas desde la lesi\u00f3n. Los resultados a evaluar en el estudio fueron mortalidad en las primeras 24 horas, mortalidad intrahospitalaria, TEP, TVP, infarto de miocardio, EVC, lesi\u00f3n renal aguda (LRA) y uso de componentes sangu\u00edneos.<\/p>\n

Como resultados del estudio se evidenci\u00f3 una disminuci\u00f3n en la mortalidad en las primeras 24 horas del grupo que recibi\u00f3 TXA (4% vs 19%) y una mortalidad previa al egreso similar en ambos grupos. Se evidenci\u00f3 una mayor incidencia de eventos tromboemb\u00f3licos en el grupo del TXA (11.5% vs 0%), el cual seg\u00fan el estudio se podr\u00eda atribuir a varios factores, entre ellos que los pacientes que recibieron TXA ten\u00edan un ISS en promedio de 27.1 comparado con 20.5 en el grupo control (17), el cual al asociarse a una mayor sobrevida genera un fen\u00f3meno de supervivencia en el grupo de TXA (22).<\/p>\n

Se evidenci\u00f3 tambi\u00e9n una mayor incidencia de lesi\u00f3n renal aguda (25% vs 11%), que explica el estudio que podr\u00eda estar relacionada a microco\u00e1gulos en la vasculatura renal, al shock presente en los pacientes que no murieron de forma temprana por exanguinaci\u00f3n o por alg\u00fan mecanismo inherente de la excreci\u00f3n renal del \u00e1cido tranex\u00e1mico (17).<\/p>\n

El estudio tambi\u00e9n apoya los hallazgos de los estudios CRASH-2 y MATTERs, de que el \u00e1cido tranex\u00e1mico brindado de forma temprana disminuye la mortalidad, as\u00ed como que se asocia a un mayor porcentaje de eventos tromboemb\u00f3licos (17), sin embargo, al igual que los otros estudios no establece una relaci\u00f3n directa entre el uso del TXA y los eventos tromboemb\u00f3licos y apoya la teor\u00eda de que es probable que se deba a una relaci\u00f3n entre la mayor severidad de las lesiones y la mayor probabilidad de presentar eventos tromboemb\u00f3licos.<\/p>\n

Costo-efectividad<\/strong><\/p>\n

Un estudio realizado en Reino Unido en 2011 por Guerriero et al (26), evalu\u00f3 la costo-efectividad del \u00e1cido tranex\u00e1mico en contexto de pa\u00edses de bajo, mediano y altos ingresos, siendo evaluados Tanzania, India y Reino Unido, respectivamente. El resultado a evaluar con respecto a la salud fue los A\u00f1os de Vida Ganados (Life years gained, LYs). La costo-efectividad se midi\u00f3 en d\u00f3lares internacionales ($) por LY (26).<\/p>\n

Como resultados, el costo de brindar el \u00e1cido tranex\u00e1mico a 1000 habitantes v\u00edctimas de trauma en Tanzania (bajo ingreso) fue de aproximadamente $17000 y como era de esperarse fue m\u00e1s alto en UK donde el costo increment\u00f3 a aproximadamente $30000 por cada 10000 habitantes v\u00edctimas de trauma.<\/p>\n

El n\u00famero de a\u00f1os de vida ganados (LYs) depende tanto del riesgo de muerte basal como de la expectativa de vida, por lo tanto el TXA salvar\u00eda 372 LYs por cada 1000 pacientes de trauma en Tanzania (el cual tiene una menor expectativa de vida, pero un mayor riesgo de muerte basal), mientras que en UK donde la expectativa de vida es mayor, el uso de TXA en pacientes de trauma podr\u00eda salvar potencialmente 755 LY por cada 1000 v\u00edctimas de trauma.<\/p>\n

Se determin\u00f3 que la administraci\u00f3n temprana de \u00e1cido tranex\u00e1mico (primeras 3 horas del trauma) causar\u00eda un incremento en el costo por cada vida salvado de $48 en Tanzania y de $64 en UK (24). De acuerdo con la Comisi\u00f3n en Macroeconom\u00eda y Salud de la OMS, las intervenciones en salud que cuesten menos que el PIB per c\u00e1pita por los AVAD (A\u00f1os de Vida Ajustados a la Discapacidad, que suma el aumento de a\u00f1os de vida y la reducci\u00f3n de a\u00f1os de vida con discapacidad) son altamente costo efectivos (27). De acuerdo al Banco Mundial, el PIB per capita en pa\u00edses de ingresos bajos se encuentra por encima de los $300 y en pa\u00edses de ingreso alto por encima de $11000, por lo tanto, si los a\u00f1os de vida salvados por el TXA se viven en un estado de salud \u00f3ptimo, es decir que el costo 1 LYs (a\u00f1o de vida ganado) es igual al costo 1 AVAD, el TXA es una intervenci\u00f3n altamente costo efectiva, si se dispone a pagar menos de $100 por cada a\u00f1o de vida ganado (26).<\/p>\n

Como limitaci\u00f3n del estudio se encuentra que se toma el costo de AVAD en estado de salud \u00f3ptimo , sin embargo, en pacientes con secuelas, el costo de AVAD podr\u00eda incrementarse hasta ser mayor que el costo de 1 LYs (a\u00f1o de vida ganado) (26).<\/p>\n

Conclusiones<\/strong><\/p>\n

El uso del \u00e1cido tranex\u00e1mico ha demostrado en diversos estudios presentar una disminuci\u00f3n significativa en la mortalidad al ser administrado en forma temprana (durante las primeras 3 horas del trauma), siendo mayor el beneficio cuanto antes se administre. Adem\u00e1s la eficacia en la disminuci\u00f3n de la mortalidad se ha demostrado ser mayor en pacientes m\u00e1s severos, es decir, con mayor ISS, pacientes con requerimiento de transfusiones masivas de productos sangu\u00edneos y pacientes con mayor grado de shock.<\/p>\n

Pese a que el mecanismo por el cual el \u00e1cido tranex\u00e1mico ejerce sus efectos ben\u00e9ficos no se han establecido del todo, se propone que aparte de su efecto antifibrinol\u00edtico tambi\u00e9n podr\u00eda mediar un efecto antiinflamatorio el cual juega un papel importante en el aumento de la sobrevida de los pacientes que reciben \u00e1cido tranex\u00e1mico.<\/p>\n

Con respecto a los efectos adversos, los estudios coinciden en que los pacientes que reciben \u00e1cido tranex\u00e1mico presentan mayores requerimientos de transfusiones de productos sangu\u00edneos, sin embargo, han demostrado una disminuci\u00f3n en el estado coagulop\u00e1tico de los pacientes que reciben \u00e1cido tranex\u00e1mico de forma temprana y por lo tanto, no se establece una relaci\u00f3n directa entre el medicamento y los requerimientos transfusionales; los estudios concuerdan en que probablemente se relacione con la mayor severidad de los pacientes. De la misma forma, la evidencia coincide en un incremento en la incidencia de los eventos tromb\u00f3ticos en los pacientes que recibieron TXA, sin embargo, probablemente se deba a que son pacientes m\u00e1s severos y por lo tanto, con un mayor riesgo de presentar dichos eventos (14).<\/p>\n

El \u00e1cido tranex\u00e1mico es un medicamento efectivo para disminuir la mortalidad en pacientes v\u00edctimas de trauma severo con riesgo de hemorragia o con necesidad de transfusiones de productos sangu\u00edneos, el cual es altamente costo-efectivo y seguro de usar en el contexto de pacientes graves.<\/p>\n

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    Uso del \u00e1cido tranex\u00e1mico en pacientes v\u00edctimas de trauma severo Autora principal: Dra. 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