{"id":66175,"date":"2012-11-14T16:46:47","date_gmt":"2012-11-14T15:46:47","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=66175"},"modified":"2022-03-14T10:52:07","modified_gmt":"2022-03-14T09:52:07","slug":"creatina-efectos-neuroprotectores-en-sujetos-sanos-y-enfermos","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/creatina-efectos-neuroprotectores-en-sujetos-sanos-y-enfermos\/","title":{"rendered":"Creatina. Efectos neuroprotectores en sujetos sanos y enfermos"},"content":{"rendered":"

Creatina. Efectos neuroprotectores en sujetos sanos y enfermos<\/strong><\/span><\/p>\n

La creatina fue descubierta en el a\u00f1o 1835 por el cient\u00edfico franc\u00e9s Michel Eugene Chevreul y se confirm\u00f3 su presencia en el m\u00fasculo esquel\u00e9tico de los animales en 1847 por el alem\u00e1n Justus von Liebeg (1), que fue adem\u00e1s el primero en teorizar que estaba relacionada con el rendimiento muscular.<\/span>Creatine. Neuroprotective effects in ill and healthy people<\/span><\/p>\n

Juan Jos\u00e9 Delgado Moraleda. Estudiante de Medicina en la Universidad de Valencia (Espa\u00f1a).<\/p>\n

RESUMEN<\/p>\n

La creatina es un suplemento nutricional que se ha utilizado en los \u00faltimos a\u00f1os para aumentar el rendimiento en los deportistas. Sin embargo, estudios recientes indican que tambi\u00e9n puede ser \u00fatil para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y psiqui\u00e1tricas, o incluso para mejorar el rendimiento de los sujetos sanos. Esta revisi\u00f3n analiza la farmacocin\u00e9tica y la farmacodin\u00e1mica de la creatina en al sistema nervioso central y su influencia en sujetos sanos y enfermos.<\/p>\n

Palabras clave: creatina, neuroprotecci\u00f3n, enfermedades neurodegenerativas, Alzheimer, Parkinson, Huntington.<\/p>\n

ABSTRACT<\/p>\n

Creatine is a nutritional supplement that has been used last years for improving sportsmen endurance. However, recent studies indicate that it can be also useful for neurodegenerative or psychiatric diseases treatment, or even to improve performance of healthy people. This review analyzes pharmacokinetics and pharmacodynamics of creatine in central nervous system and its influence in ill and healthy patients.<\/p>\n

Keywords: creatine, neuroprotection, neurodegenerative diseases, Alzheimer, Parkinson, Huntington.<\/p>\n

INTRODUCCI\u00d3N<\/p>\n

La creatina fue descubierta en el a\u00f1o 1835 por el cient\u00edfico franc\u00e9s Michel Eugene Chevreul y se confirm\u00f3 su presencia en el m\u00fasculo esquel\u00e9tico de los animales en 1847 por el alem\u00e1n Justus von Liebeg (1), que fue adem\u00e1s el primero en teorizar que estaba relacionada con el rendimiento muscular.<\/p>\n

No obstante, no fue hasta 1927 que los investigadores Fiske y Subbarow descubrieron la fosfocreatina (2) en el m\u00fasculo esquel\u00e9tico, y hasta 1967 no se descubri\u00f3 su relaci\u00f3n con la s\u00edntesis de ATP (3) y, por tanto, con la producci\u00f3n energ\u00e9tica celular.<\/p>\n

Esta conclusi\u00f3n llev\u00f3 a la utilizaci\u00f3n de la creatina como suplemento nutricional para deportistas, pues consegu\u00eda un aumento de la energ\u00eda disponible para la contracci\u00f3n muscular.<\/p>\n

Posteriormente, surgieron muchos rumores en contra de la creatina, a la que se acusaba de causar numerosos efectos adversos. Diversos estudios refutaron estos argumentos. Una recopilaci\u00f3n de estos estudios se puede ver en el art\u00edculo \u201c\u00bfEs peligrosa la suplementaci\u00f3n con creatina?\u201d, de Juan Jos\u00e9 Delgado Moraleda, publicado en la revista on-line de Portales M\u00e9dicos.<\/p>\n

Actualmente, existen estudios que muestran que esta influencia sobre el metabolismo energ\u00e9tico, as\u00ed como otras acciones de la creatina, pueden tener un efecto beneficioso en el envejecimiento neuronal y en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, especialmente en sus estadios precoces.<\/p>\n

El objetivo de esta revisi\u00f3n es analizar las funciones de la creatina en el sistema nervioso central y discutir la utilidad de la creatina en el tratamiento de determinados trastornos neurol\u00f3gicos.<\/p>\n

FARMACOCIN\u00c9TICA DE LA CREATINA<\/p>\n

Origen de la creatina y su llegada al interior de las neuronas<\/p>\n

1.- Origen de la creatina. La creatina o \u00e1cido alfa-metil guanidino-ac\u00e9tico puede tener dos or\u00edgenes (v\u00e9ase figura 1):<\/p>\n

\"efectos_neuroprotectores_creatina\/origen_proceso_generacion\"<\/p>\n

1.- Origen ex\u00f3geno. La creatina est\u00e1 contenida en diversos alimentos de la dieta, como carnes y pescados. Es especialmente abundante en el salm\u00f3n y en la carne de vacuno.<\/p>\n

2.- Origen end\u00f3geno. Su s\u00edntesis tiene lugar mediante un proceso en dos fases.<\/p>\n

a. La primera fase tiene lugar en los ri\u00f1ones y consiste en una reacci\u00f3n en la que la AGAT (arginina-glicina amidinotransferasa) convierte arginina y glicina en ornitina y guanidinoacetato. Esta reacci\u00f3n es el paso limitante en la s\u00edntesis de creatina. La creatina es capaz de inhibir la AGAT, posiblemente disminuyendo su s\u00edntesis a partir de mRNA (4,5).<\/p>\n

b. La segunda fase tiene lugar en el h\u00edgado (6) y consiste en la conversi\u00f3n del guanidinoacetato en creatina. Esta reacci\u00f3n es catalizada por la N-guanidinoacetato metiltransferasa y requiere de una mol\u00e9cula de S-adenosil-metionina, que se convierte en S-adenosil-homociste\u00edna.<\/p>\n

Estas dos v\u00edas de s\u00edntesis se regulan la una a la otra. En efecto, un aumento de la ingesta de creatina en la dieta implica una disminuci\u00f3n de la s\u00edntesis end\u00f3gena de creatina (7), normaliz\u00e1ndose de nuevo esta s\u00edntesis una vez que cesa la ingesta (8).<\/p>\n

Los pacientes con d\u00e9ficit cong\u00e9nito de GAMT presentan una s\u00edntesis disminuida de creatina y muestran retraso en el desarrollo, des\u00f3rdenes extrapiramidales del movimiento y riesgo elevado de padecer accidentes cerebrovasculares (9).<\/p>\n

La suplementaci\u00f3n oral con creatina monofosfato mejor\u00f3 el estado de estos pacientes (10).<\/p>\n

2.- Transporte al interior del sistema nervioso central (SNC). La creatina debe atravesar la barrera hemato-encef\u00e1lica (BHE). Las c\u00e9lulas endoteliales de los capilares cerebrales presentan un canal, llamado transportador de creatina 1 (CRT-1), dependiente de sodio y cloro (11). Tambi\u00e9n es conocido como SLC6A8. Se expresa en el m\u00fasculo esquel\u00e9tico, cerebro, ri\u00f1\u00f3n y placenta (12). Se transmite ligado al cromosoma X.<\/p>\n

Este canal no lo presentan los astrocitos, lo que significa que la creatina s\u00f3lo puede atravesar la barrera hemato-encef\u00e1lica (BHE) a trav\u00e9s de los huecos dejados por los pies astrocitarios (13) (ver figura 2).<\/p>\n

\"efectos_neuroprotectores_creatina\/barrera_hemato-encefalica_paso\"<\/p>\n

3.- Es importante destacar que el propio cerebro presenta producci\u00f3n end\u00f3gena de creatina, utilizando para ello las mismas reacciones bioqu\u00edmicas ya explicadas. Esto es as\u00ed porque astrocitos, oligodendrocitos y neuronas presentan AGAT y GAMT (aunque, como ya se ha indicado, los astrocitos carecen de CRT-1). Hay de hecho estudios que indican que se produce un intercambio constante de creatina entre los tipos celulares se\u00f1alados (14).<\/span><\/p>\n

Mecanismos propuestos de la acci\u00f3n de la creatina<\/p>\n

Los mecanismos de acci\u00f3n propuestos para la creatina son los siguientes:<\/p>\n

1.- La creatina presente en el interior del soma neuronal se convierte en fosfocreatina (tambi\u00e9n conocida como creatina-fosfato). Este compuesto permite una r\u00e1pida fosforilaci\u00f3n del ADP, convirti\u00e9ndolo en ATP mediante una reacci\u00f3n catalizada por la creatina kinasa (15).<\/p>\n

La primera fuente de energ\u00eda del metabolismo celular es el ATP, que se degrada a ADP. La funci\u00f3n de la fosfocreatina es ceder su grupo fosfato al ADP para generar nuevo ATP, lo que permite un suministro adicional de energ\u00eda.<\/p>\n

2.- Efecto neuromodulador de la creatina. Un estudio muestra que la creatina es liberada desde las neuronas cuando \u00e9stas desencadenan un potencial de acci\u00f3n, lo cual sugiere que la creatina posee un efecto neuromodulador de la transmisi\u00f3n sin\u00e1ptica.<\/p>\n

3.- Efectos antiapopt\u00f3ticos directos. Para que la apoptosis neuronal tenga lugar, es necesario que ciertas prote\u00ednas proapopt\u00f3ticas mitocondriales est\u00e9n presentes en el citoplasma. Para que estas prote\u00ednas sean liberadas, debe formarse un poro de transici\u00f3n de permeabilidad mitocondrial (mt-PTP). Uno de los factores que determinan la formaci\u00f3n de estos poros son los radicales libres del ox\u00edgeno (ROS). La creatina contribuye a disminuir la formaci\u00f3n de ROS.<\/p>\n

4.- Mejor\u00eda de la circulaci\u00f3n cerebral. Un estudio realizado con ratones con isquemia cerebral muestra que la suplementaci\u00f3n con creatina mejora la reperfusi\u00f3n cerebral (16).<\/p>\n

5.- La creatina es un compuesto osm\u00f3ticamente activo. Por ello, al introducirse en el interior de las c\u00e9lulas musculares da lugar a una entrada en ellas de agua. Esta agua hace aumentar el volumen de las c\u00e9lulas musculares y las somete a un estr\u00e9s que estimula la s\u00edntesis de prote\u00ednas y gluc\u00f3geno e inhibe la degradaci\u00f3n de prote\u00ednas (17), adem\u00e1s de proteger ante la deshidrataci\u00f3n celular si el medio es hipert\u00f3nico (18). Aunque esto excede el prop\u00f3sito de esta revisi\u00f3n, se cree que esta acci\u00f3n la consigue mediante la activaci\u00f3n selectiva de unos genes y la inhibici\u00f3n de otros.<\/p>\n

Lanzadera de la creatina-fosfocreatina<\/p>\n

Como resultado de su producci\u00f3n y regeneraci\u00f3n, se da lugar a un ciclo (19) en el que intervienen dos lugares diferentes de la c\u00e9lula: el citosol y las mitocondrias. Este ciclo se presenta y explica en la figura.<\/p>\n

\n

\"efectos_neuroprotectores_creatina\/lanzadera_creatina_fosfocreatina\"<\/p>\n

Figura 3. Lanzadera de la creatina-fosfocreatina<\/p>\n

Degradaci\u00f3n de la creatina<\/p>\n

La creatina se degrada de forma espont\u00e1nea, por tanto, sin intervenci\u00f3n enzim\u00e1tica. Como resultado de la degradaci\u00f3n, se forma creatinina, que pasa al torrente sangu\u00edneo mediante difusi\u00f3n y es eliminada por la orina.<\/p>\n

EFECTO DE LA CREATINA EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (SNC)<\/p>\n

En sujetos sanos<\/p>\n

1.- Un estudio de doble ciego llevado a cabo en voluntarios sanos ha demostrado efectos positivos en el rendimiento mental en sujetos a los que se les administr\u00f3 oralmente creatina. Se realiz\u00f3 una espectroscopia con rayos infrarrojos a estos pacientes y se vio que aumentaba la utilizaci\u00f3n cerebral de ox\u00edgeno (20).<\/p>\n

2.- Otro estudio, en esta ocasi\u00f3n realizado en pacientes vegetarianos, mostr\u00f3 los mismos resultados (21). El inter\u00e9s de este estudio radica en que los pacientes vegetarianos presentan unos aportes de creatina en la dieta menores que los sujetos con una dieta completa.<\/p>\n

3.- Se ha visto que la creatina mejora el rendimiento cerebral en sujetos que se hab\u00edan sometido a una privaci\u00f3n de sue\u00f1o entre 18 y 36 horas (22).<\/p>\n

En pacientes psiqui\u00e1tricos<\/p>\n

Las mediciones de los niveles de creatina en cerebros de pacientes con trastorno de ansiedad dan como resultado valores m\u00e1s bajos que en sujetos sanos (23). Por tanto, cabr\u00eda pensar que suplementar con creatina a pacientes que presenten trastornos de ansiedad deber\u00eda colaborar en su tratamiento.<\/p>\n

De hecho, se administr\u00f3 creatina a pacientes que padec\u00edan trastorno de estr\u00e9s postraum\u00e1tico y se vio que mejoraban sus s\u00edntomas y su calidad de sue\u00f1o (24).<\/p>\n

Asimismo, un estudio realizado en un paciente que padec\u00eda simult\u00e1neamente trastorno de estr\u00e9s postraum\u00e1tico, depresi\u00f3n y fibromialgia, obtuvo como resultado una clara mejor\u00eda de sus s\u00edntomas (25).<\/p>\n

En errores cong\u00e9nitos del metabolismo<\/p>\n

1.- Encefalopat\u00edas mitocondriales. Diversos estudios realizados en enfermedades como el llamado s\u00edndrome MELASs (26) (miopat\u00eda mitocondrial, encefalopat\u00eda, acidosis l\u00e1ctica y accidente cerebrovascular), s\u00edndrome de Leigh (27) y otras, han demostrado que la administraci\u00f3n de creatina permite una mejor\u00eda en los s\u00edntomas y en el comportamiento, as\u00ed como una prevenci\u00f3n de posibles complicaciones.<\/p>\n

2.- S\u00edndrome de deficiencia de creatina. Se caracteriza molecularmente por una ausencia o una disfunci\u00f3n en una de las dos enzimas que intervienen en la s\u00edntesis de la creatina, es decir AGAT O GAMT, o en el transportador de creatina (CRT). Estudios realizados por espectroscopia por resonancia magn\u00e9tica han demostrado que estos pacientes presentan una completa ausencia de creatina en el cerebro (28). Semiol\u00f3gicamente se caracterizan por retraso mental, episodios epil\u00e9pticos, autismo y atrofia cerebral. Los pacientes con deficiencia de enzimas formadoras de creatina se pueden tratar con administraci\u00f3n oral de \u00e9sta, mientras que los que presentan alteraciones en el transportador no responden a este tratamiento (29).<\/p>\n

3.- Hiperamonemia. Algunos errores cong\u00e9nitos del metabolismo del amonio, como deficiencias en el ciclo de la urea, pueden producir una depleci\u00f3n de creatina en las neuronas del cerebro en desarrollo e inhiben el crecimiento axonal. Estudios realizados in vitro demuestran que la administraci\u00f3n de creatina es protectora frente a esto.<\/p>\n

Enfermedad de Alzheimer<\/p>\n

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por (30):<\/p>\n

1. P\u00e9rdida significativa de neuronas, particularmente colin\u00e9rgicas. Estas p\u00e9rdidas afectan tanto a la corteza como a zonas subcorticales espec\u00edficas.
\n2. Placas extracelulares de beta amiloide, producidas por el mal procesamiento del APP (Amyloid Precursor Protein o prote\u00edna precursora del amiloide).
\n3. Dep\u00f3sitos neurofibrilares intracelulares.<\/p>\n

Las causas de estos des\u00f3rdenes son las siguientes:<\/p>\n

\u2022 Disfunci\u00f3n de la cadena de transporte de electrones (31).
\n\u2022 Acci\u00f3n nociva de los radicales libres del ox\u00edgeno (ROS), que es mayor en los individuos con Alzheimer que en los individuos control (32).
\n\u2022 Algunos autores afirman que existen m\u00e1s mutaciones en el ADN mitocondrial en los individuos con enfermedad del Alzheimer (pero no existen pruebas concluyentes) (33).<\/p>\n

En estudios con ratas transg\u00e9nicas a las que se ha inducido la enfermedad de Alzheimer, se ha visto que la creatina contribuye a formar los dep\u00f3sitos intracelulares (34).<\/span><\/p>\n

Existe la teor\u00eda de que la prote\u00edna precursora del amiloide realiza funciones de chaperona, llevando la creatina kinasa desde el citosol a la mitocondria. La alteraci\u00f3n en la APP (Amyloid Precursor Protein o prote\u00edna precursora del amiloide) tendr\u00eda como consecuencia que la creatina kinasa mitocondrial no se ubique donde deber\u00eda estar (en la membrana mitocondrial interna), causando la patolog\u00eda. Adem\u00e1s, esta APP alterada es la que precipita dando lugar a las placas de beta amiloide.<\/p>\n

Por otra parte, los radicales libres act\u00faan sobre la creatina kinasa citos\u00f3lica, inhibiendo su actividad, y sobre la creatina kinasa mitocondrial, en la que estimulan la conversi\u00f3n de la forma activa (octam\u00e9rica) en la forma inactiva (dim\u00e9rica). Ambas acciones de los radicales libres resultan en una funci\u00f3n disminuida de la creatina kinasa, lo que da lugar a un ac\u00famulo de creatina en forma de los citados dep\u00f3sitos citos\u00f3licos (35).<\/p>\n

\n

\"efectos_neuroprotectores_creatina\/creatina_kinasa_Alzheimer\"<\/p>\n

Figura 4. Creatina kinasa y Alzheimer<\/p>\n

Por tanto, teniendo en cuenta lo dicho, podr\u00eda pensarse que la suplementaci\u00f3n nutricional con creatina s\u00f3lo podr\u00eda servir para aumentar estos dep\u00f3sitos citos\u00f3licos.<\/p>\n

Sin embargo, se ha visto que esta suplementaci\u00f3n mejora la concentraci\u00f3n, la memoria y el aprendizaje en sujetos normales (36), y se cree que estos beneficios tambi\u00e9n se pueden obtener en los estadios iniciales de la enfermedad de Alzheimer, dado que el sistema de la lanzadera creatina-fosfocreatina todav\u00eda se encuentra funcionando (37). No se obtendr\u00eda beneficio sino perjuicio en los estadios avanzados de la enfermedad, en los que dicha lanzadera no funciona en absoluto.<\/p>\n

Se han descubierto diversos mecanismos mediante los cuales la creatina puede conseguir esos efectos:<\/p>\n

1. Inhibe la conversi\u00f3n de la forma activa (octam\u00e9rica) en forma inactiva (dim\u00e9rica) de MtCK (38).<\/p>\n

2. Un estudio demostr\u00f3 que la suplementaci\u00f3n con creatina protege contra la toxicidad del glutamato y de las placas de beta amiloide en el hipocampo de las ratas (39).<\/p>\n

3. Activa la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n AMPK, que regula el contenido mitocondrial (esto s\u00f3lo se ha demostrado en el m\u00fasculo esquel\u00e9tico (40). Adem\u00e1s, esta v\u00eda aumenta PGC-1alfa, que se ha visto en autopsias que se encuentra disminuida en los sujetos con enfermedad de Alzheimer (41).<\/p>\n

Enfermedad de Parkinson<\/p>\n

Las enfermedades de tipo Parkinson se caracterizan por una aparici\u00f3n progresiva de las siguientes alteraciones: bradicinesia, rigidez, temblores y alteraciones en la forma de caminar.<\/p>\n

Estas alteraciones se producen por una combinaci\u00f3n de p\u00e9rdida de n\u00famero de neuronas y de funcionamiento anormal de \u00e9stas en n\u00facleos dopamin\u00e9rgicos, como la sustancia negra (cl\u00e1sicamente conocida como locus niger de Soemmering). Esta disminuci\u00f3n de dopamina lleva a una supresi\u00f3n de la actividad de las neuronas del c\u00f3rtex motor y especialmente del estriado (42).<\/p>\n

Las razones moleculares por las que se produce la alteraci\u00f3n de funci\u00f3n y la disminuci\u00f3n del n\u00famero de neuronas dopamin\u00e9rgicas afectan fundamentalmente a las mitocondrias y a la producci\u00f3n de energ\u00eda que ellas realizan. Son las siguientes:<\/p>\n

1. Deficiencias en el complejo I de la cadena de transporte de electrones. En el Parkinson temprano esta alteraci\u00f3n se observa solamente en las plaquetas (43), mientras que en el Parkinson m\u00e1s avanzado esto sucede tambi\u00e9n en la pars compacta de la sustancia negra (44).<\/p>\n

2. Estas deficiencias podr\u00edan ser producidas por la exposici\u00f3n a determinadas sustancias. Por ejemplo, se ha visto que la neurotoxina MPTP (Metil-Fenil-Tetrahidro-Piridina) o la rotenona alteran el complejo I de la cadena de transporte de electrones y al parecer esto lo hace selectivamente sobre las mitocondrias de las neuronas dopamin\u00e9rgicas de la pars compacta de la sustancia negra. La primera sustancia para la que se descubri\u00f3 esto fue la neurotoxina MPTP, que se encuentra en los opioides sint\u00e9ticos, especialmente si se producen de forma poco ortodoxa, como suced\u00eda con los fabricados por un grupo de j\u00f3venes en el sur de California, lo que dio lugar a la aparici\u00f3n de un \u201cbrote\u201d de enfermedad de Parkinson (45). Por ello, hoy en d\u00eda se piensa que la causa m\u00e1s importante de Parkinson es la exposici\u00f3n a este tipo de sustancias.<\/p>\n

3. Alteraci\u00f3n en la expresi\u00f3n de diversos genes de codificaci\u00f3n nuclear. No se sabe cu\u00e1les son exactamente y su estudio detallado excede los fines de esta revisi\u00f3n. Si se desea obtener m\u00e1s informaci\u00f3n, cons\u00faltese Thomas and Beal (2007) (46). Recientemente se ha descubierto que las alteraciones de estos genes podr\u00edan estar relacionadas con la autofagia de las mitocondrias da\u00f1adas. Existe una prote\u00edna llamada parkina que reconoce la presencia de las prote\u00ednas codificadas por estos genes. Esto permite que marque esas mitocondrias con ubiquitina, sabido marcador de autofagia. Por tanto, alteraciones en la parkina o en las otras prote\u00ednas implicadas en este proceso llevan a que no se eliminen por autofagia las mitocondrias con disfunciones (47).<\/p>\n

Seg\u00fan lo dicho, el Parkinson se produce por una depleci\u00f3n de energ\u00eda en las neuronas consecuencia de un mal funcionamiento de las mitocondrias, concretamente del complejo I de la cadena de transporte de electrones, lo cual a su vez es consecuencia de la exposici\u00f3n a determinadas sustancias.<\/p>\n

Por ello, para estudiar mejor las alteraciones moleculares subyacentes a la enfermedad, se tomaron ratones y se les indujo la enfermedad de Parkinson mediante la administraci\u00f3n de sustancias como la neurotoxina MPTP (Metil-Fenil-Tetrahidro-Piridina).<\/p>\n

Dado que la depleci\u00f3n de energ\u00eda es la causa \u00faltima de las alteraciones neuronales, se procedi\u00f3 a tratar a los citados ratones con creatina, que deber\u00eda prevenir dicha depleci\u00f3n.<\/p>\n

Los resultados de esos estudios indican lo siguiente:<\/p>\n

1. La creatina protege contra la p\u00e9rdida de cuerpos de Nissl, la disminuci\u00f3n de tirosina hidroxilasa y la formaci\u00f3n de agregados de alfa sinucle\u00edna en las neuronas de la sustancia negra, alteraciones las tres caracter\u00edsticas de la enfermedad de Parkinson.<\/p>\n

2. Un estudio en ratones demostr\u00f3 que la administraci\u00f3n de creatina desde dos semanas antes de la exposici\u00f3n a la neurotoxina MPTP (Metil-Fenil-Tetrahidro-Piridina) proteg\u00eda de las acciones nocivas de \u00e9sta. Adem\u00e1s, este estudio demostr\u00f3 que la administraci\u00f3n de creatina en combinaci\u00f3n con rofecoxib (48) (inhibidor de la ciclooxigenasa 2) y coenzima Q10 (49), llevaba a conseguir efectos aditivos.<\/p>\n

3. Un ensayo cl\u00ednico realizado en 2006 (50) muestra que la creatina puede actuar beneficiosamente tambi\u00e9n en humanos. La creatina mejor\u00f3 las escalas de Parkinson de los pacientes en estadios precoces de la enfermedad.<\/p>\n

4. Otro estudio (51) comparaba los resultados de tomograf\u00eda por emisi\u00f3n de un solo fot\u00f3n entre un grupo placebo y un grupo al que se le administraba creatina. No vio diferencias en la SPECT pero s\u00ed que mostr\u00f3 que la administraci\u00f3n de creatina enlentece la progresi\u00f3n de la enfermedad, disminuyendo por ello las necesidades de aumento de dosis de la terapia dopamin\u00e9rgica. Adem\u00e1s, mejora el humor de los enfermos.<\/p>\n

5. Actualmente se est\u00e1 realizando un estudio de fase III en el que participan 1720 pacientes de 51 hospitales de Estados Unidos y Canad\u00e1, a los que se administra de forma randomizada un placebo o creatina<\/p>\n

Esclerosis lateral amiotr\u00f3fica<\/span><\/p>\n

La esclerosis lateral amiotr\u00f3fica (ALS) o enfermedad de Lou Gehring se caracteriza por una degeneraci\u00f3n de las neuronas motoras de la m\u00e9dula espinal y del c\u00f3rtex motor.<\/p>\n

Como consecuencia de esto, se produce debilidad, llegando incluso a atrofia muscular, y contracciones esp\u00e1sticas de diverso tipo, ya que puede verse involucrada la neurona superior o la inferior (52).<\/p>\n

En cuanto a su etiolog\u00eda, se pueden diferenciar dos tipos, la espor\u00e1dica y la que posee factores gen\u00e9ticos. Entre estos \u00faltimos destacan las alteraciones en la prote\u00edna SOD1 (tambi\u00e9n conocida como super\u00f3xido dismutasa de cobre y zinc). Esta enzima, en condiciones normales, elimina radicales libres de la c\u00e9lula y se encuentra presente \u00fanicamente en el citoplasma.<\/p>\n

Los estudios indican que mutaciones de esta enzima dan lugar a alteraciones en la cadena de transporte de electrones, p\u00e9rdida de potencial de membrana mitocondrial y aumento de los niveles de calcio citos\u00f3lico (53).<\/p>\n

Las causas de la esclerosis lateral amiotr\u00f3fica son las siguientes:<\/p>\n

1. Presencia de super\u00f3xido dismutasa de cobre y zinc (SOD1) mutada en la mitocondria (concretamente en el espacio intermembranoso y en la matriz mitocondrial) y no s\u00f3lo en el citoplasma. Al parecer, esta SOD1 mutada no ser\u00eda capaz de neutralizar correctamente los radicales libres, adem\u00e1s de que podr\u00eda ser la causa de las alteraciones de potencial de membrana mitocondrial y de que salga calcio del interior de la mitocondria al citoplasma.<\/p>\n

2. Parte de la super\u00f3xido dismutasa de cobre y zinc (SOD1) mutada que forma agregados en el interior de la matriz mitocondrial. Estos agregados pueden impedir que las funciones de la mitocondria se lleven a cabo con normalidad.<\/p>\n

3. Otros estudios han encontrado super\u00f3xido dismutasa de cobre y zinc (SOD1) mutada en la membrana mitocondrial externa y han sugerido que puede interferir en la funci\u00f3n de Bcl-2, prote\u00edna neuroprotectora y antiapopt\u00f3tica, y en la de VDAC.<\/p>\n

4. Otras alteraciones en la morfolog\u00eda y en la bioqu\u00edmica de las mitocondrias.<\/p>\n

El resultado, es que diversas alteraciones que afectan a las mitocondrias acaban disminuyendo la producci\u00f3n de energ\u00eda y con ello disminuye la concentraci\u00f3n de ATP citos\u00f3lico. Todo esto favorece la muerte neuronal.<\/p>\n

Por ello se ha pensado que la administraci\u00f3n de creatina podr\u00eda ser efectiva, dado que podr\u00eda reducir la necesidad de producci\u00f3n r\u00e1pida y brusca de energ\u00eda por parte de las mitocondrias.<\/p>\n

Los estudios realizados con creatina han demostrado que:
\n1. Mejora la capacidad motora y la supervivencia en ratones con mutaciones inducidas en la super\u00f3xido dismutasa de cobre y zinc (SOD1). Este efecto es dosis-dependiente (54).<\/p>\n

2. Protege contra la p\u00e9rdida neuronal en la sustancia negra y en el c\u00f3rtex motor.<\/p>\n

3. Como consecuencia de sus acciones sobre el metabolismo energ\u00e9tico y mitocondrial, reduce los efectos nocivos del estr\u00e9s oxidativo.<\/p>\n

4. Sin embargo, los estudios realizados en humanos no han encontrado diferencias significativas entre el grupo que recibi\u00f3 tratamiento con creatina y el grupo control (55). Tal vez se deba a diferencias entre la fisiolog\u00eda animal y la humana. No obstante, cabe se\u00f1alar que los estudios realizados no indican las dosis de creatina necesarias, as\u00ed que tal vez se pudieran obtener resultados favorables empleando dosis mayores.<\/p>\n

5. Se ha observado que en los estadios intermedios de la enfermedad, los pacientes presentan d\u00e9ficits colin\u00e9rgicos en niveles telencef\u00e1licos. Pues bien, los estudios indican que la administraci\u00f3n de creatina revierte dicha carencia de acetilcolina (56).<\/p>\n

6. Puede favorecer la contractilidad muscular residual en los pacientes con esclerosis lateral amiotr\u00f3fica (ALS) (57).<\/p>\n

Enfermedad de Huntington<\/p>\n

La enfermedad de Huntington o corea de Huntington es una enfermedad gen\u00e9tica de transmisi\u00f3n autos\u00f3mica dominante.<\/p>\n

Se caracteriza por la presentaci\u00f3n de movimientos coreoatet\u00f3sicos, falta de coordinaci\u00f3n y alteraci\u00f3n de habilidades mentales, de comportamiento y emocionales (58).<\/p>\n

La causa de estas alteraciones en una expansi\u00f3n del triplete CAG, en el gen IT15, localizado en el cromosoma 4. Esto da lugar a una secuencia de poliglutamina repetida en la prote\u00edna de Huntington o huntingtina. Para que la enfermedad de Huntington tenga penetrancia, la repetici\u00f3n tiene que ser mayor de cuarenta veces. De hecho, si es entre 36 y 39 veces, la penetrancia ser\u00e1 parcial. Esta mutaci\u00f3n, por mecanismos sospechados pero desconocidos que se analizar\u00e1n a continuaci\u00f3n, causa la muerte neuronal, especialmente en las neuronas GABA\u00e9rgicas del estriado.<\/p>\n

Esta prote\u00edna es ubicuitaria, dado que se encuentra tanto en el sistema nervioso como en otros tejidos. Su ubicaci\u00f3n celular es el citoplasma.<\/p>\n

No se conoce exactamente la funci\u00f3n de la huntingtina y por tanto, tampoco se sabe exactamente qu\u00e9 problemas conlleva su alteraci\u00f3n, pero se han sugerido los siguientes (59):<\/p>\n

1. Alteraci\u00f3n del proceso de transcripci\u00f3n.<\/p>\n

2. Procesos de se\u00f1alizaci\u00f3n de la apoptosis.<\/p>\n

3. Control del estr\u00e9s oxidativo.<\/p>\n

4. Excitotoxicidad, relacionada con el metabolismo del glutamato. De hecho, estudios recientes han demostrado efectos terap\u00e9uticos de la memantina, un antagonista d\u00e9bil de los receptores de glutamato de tipo NMDA (60).<\/p>\n

5. Procesos de prote\u00f3lisis.<\/p>\n

6. Disfunci\u00f3n mitocondrial y, por tanto, metab\u00f3lica. De hecho, estudios realizados con PET han mostrado una disminuci\u00f3n de la actividad metab\u00f3lica en los ganglios de la base y en los l\u00f3bulos frontal y parietal en los pacientes con enfermedad de Huntington. Adem\u00e1s, esta disminuci\u00f3n de la funci\u00f3n metab\u00f3lica se correlaciona con la gravedad de la enfermedad (61).<\/p>\n

Estudiando las alteraciones metab\u00f3licas que se producen en la enfermedad de Huntington, se ha encontrado lo siguiente:<\/p>\n

1. Niveles de lactato elevados en pacientes con enfermedad de Huntington en el c\u00f3rtex cerebral y en los ganglios de la base (62).<\/p>\n

2. Estudios por MRS en pacientes con enfermedad de Huntington indican niveles reducidos de fosfato y de fosfocreatina en los m\u00fasculos (63).<\/p>\n

3. En tejidos post-mortem de pacientes con enfermedad de Huntington se ha visto disminuci\u00f3n en las enzimas de la cadena de transporte de electrones.<\/p>\n

4. Otros estudios han probado a inhibir la cadena de transporte de electrones empleando neurotoxinas, como la 3-NP (\u00e1cido 3-nitropropi\u00f3nico), que act\u00faa concretamente sobre el complejo II (64). Se ha visto que esto lleva a alteraciones del comportamiento e induce una neuropatolog\u00eda semejante a la enfermedad de Huntington. Esto sugiere que la causa de la enfermedad es una alteraci\u00f3n en la cadena de transporte de electrones y por tanto en la funci\u00f3n mitocondrial.<\/p>\n

5. La prote\u00edna de Huntington alterada se acumula dando dep\u00f3sitos.<\/p>\n

6. Hay estudios que indican que la causa de la enfermedad de Huntington es una disminuci\u00f3n de la PGC-1-alfa, prote\u00edna que estimula la biog\u00e9nesis mitocondrial y la expresi\u00f3n de su ADN (65). Por tanto, los pacientes con enfermedad de Huntington tienen una menor biog\u00e9nesis mitocondrial, lo que lleva a una peor renovaci\u00f3n de sus mitocondrias y a un peor mecanismo productor de energ\u00eda. Esto se ha estudiado especialmente en las c\u00e9lulas musculares (66) y en tejido cerebral post-mortem. En este \u00faltimo caso, se ha visto que n\u00famero reducido de mitocondrias en el tejido cerebral de pacientes con enfermedad de Huntington se correlaciona con reducci\u00f3n en la expresi\u00f3n del ARNm de PGC-1-alfa.<\/p>\n

Dado que los estudios sugieren que una causa de la enfermedad de Huntington pueda ser una alteraci\u00f3n en la producci\u00f3n de energ\u00eda y en la funci\u00f3n mitocondrial, se ha pensado en ensayar la terapia con creatina. Los resultados obtenidos los podemos dividir entre los que se han realizado sobre animales transg\u00e9nicos, en animales con Huntington inducido mediante neurotoxinas y en humanos.<\/span><\/p>\n

\n

Los estudios realizados sobre animales transg\u00e9nicos indican que la creatina (67):<\/p>\n

1. Favorece la funci\u00f3n motora.
\n2. Alarga la supervivencia.
\n3. Aten\u00faa la p\u00e9rdida de masa corporal y cerebral.
\n4. Reduce la atrofia neuronal.
\n5. Disminuye la aparici\u00f3n de dep\u00f3sitos de huntingtina.<\/p>\n

Los estudios en animales que padecen enfermedad de Huntington inducida por neurotoxinas indican que la administraci\u00f3n de creatina (68):<\/p>\n

1. Disminuye el volumen de la lesi\u00f3n.<\/p>\n

2. Posee propiedades neuroprotectoras. En animales a los que se hab\u00edan inducido convulsiones y aumento de la producci\u00f3n de lactato mediante la inyecci\u00f3n de metilmalonato en el interior del estriado, se vio que la creatina inyectada intraperitonealmente ten\u00eda funciones neuroprotectoras (69).<\/p>\n

Los estudios realizados en humanos indican:<\/p>\n

1. Estudios con cultivos de c\u00e9lulas del estriado humanos indican que el tratamiento con creatina protege a las neuronas GABA\u00e9rgicas de la muerte por deprivaci\u00f3n de glucosa y suero (70).<\/p>\n

2. Posee capacidad de contrarrestar el efecto excitot\u00f3xico del exceso de glutamato. Un estudio ha demostrado que los niveles de glutamato en el cerebro son menores cuando se toma una dieta rica en creatina (71).<\/p>\n

3. Un estudio realizado con MRS (72) ha demostrado que tras cuatro meses de administraci\u00f3n de creatina, aumentaron los niveles cerebrales de N-acetilaspartato. Esta mol\u00e9cula se usa como marcador de neuroprotecci\u00f3n. Por tanto, la creatina tendr\u00eda funciones neuroprotectoras en humanos.<\/p>\n

4. Un estudio de doble ciego en fase II (73) realizado durante 16 semanas mostr\u00f3 que la administraci\u00f3n de creatina hace bajar los niveles de 8-hidroxi, 2-desoxiguanosina en el suero. \u00c9ste es un marcador de estr\u00e9s oxidativo para el ADN.<\/p>\n

5. Actualmente (desde 2006) se est\u00e1 realizando un estudio de fase III en algunos centros.<\/p>\n

Estas funciones beneficiosas de la creatina podr\u00edan extenderse a otras enfermedades de causa gen\u00e9tica, especialmente si poseen la misma alteraci\u00f3n, es decir, la expansi\u00f3n de trinucle\u00f3tidos. As\u00ed sucede en la ataxia espinocerebelosa. Los estudios realizados sobre esta enfermedad han mostrado que la dieta con suplementaci\u00f3n de creatina da lugar a una supervivencia extendida de las c\u00e9lulas de Purkinje, pero no previene el fenotipo at\u00e1xico (74).<\/p>\n

Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT)<\/p>\n

Se caracteriza por neuropat\u00eda sensoriomotriz lentamente progresiva. Es un grupo muy heterog\u00e9neo de trastornos gen\u00e9ticos diferentes, con muchas mutaciones posibles (75).<\/p>\n

La suplementaci\u00f3n con creatina altera la cadena pesada de la miosina. Esto puede aumentar la funci\u00f3n muscular en los pacientes con enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) (76).<\/p>\n

Accidente vascular cerebral<\/p>\n

No se trata en este caso de una enfermedad neurodegenerativa, pero dada la frecuencia de su presentaci\u00f3n, es importante cualquier avance en el tratamiento de los accidentes cerebrovasculares.<\/p>\n

Se caracterizan por la p\u00e9rdida r\u00e1pida de las funciones neuronales por alteraciones del flujo sangu\u00edneo al sistema nervioso central, resultando en insuficiente aporte de ox\u00edgeno y glucosa para mantener la homeostasis de las neuronas.<\/p>\n

Existen dos tipos:<\/p>\n

\u2022 Isqu\u00e9mico. Es debido a la presencia de trombos y \u00e9mbolos. Es el tipo m\u00e1s frecuente, correspondiendo seg\u00fan los estudios al 87% de los casos de accidente vascular cerebral (77).<\/p>\n

\u2022 Hemorr\u00e1gico. Se debe a una ruptura vascular o a la alteraci\u00f3n de la estructura de un vaso.<\/p>\n

El sistema creatina-fosfocreatina favorece la regeneraci\u00f3n de ATP en ausencia de ox\u00edgeno y glucosa, pero por muy cortos periodos de tiempo. Por ello, la concentraci\u00f3n de PCr intracelular disminuye antes que la concentraci\u00f3n de ATP.<\/p>\n

Cuando hay isquemia, la producci\u00f3n de ATP por el sistema de la creatina se agota y finalizan procesos vitales para la c\u00e9lula. Adem\u00e1s, se paralizan los sistemas de degradaci\u00f3n de glutamato, que se acumula en el espacio extracelular. El glutamato es excitot\u00f3xico, por lo que favorece la muerte neuronal (78).<\/p>\n

De acuerdo con lo dicho, cabr\u00eda preguntarse si la suplementaci\u00f3n diet\u00e9tica con creatina puede tener alg\u00fan inter\u00e9s para estos pacientes. Los estudios indican lo siguiente:<\/p>\n

1. Los estudios realizados por Balestrino et al. (79) indican que la administraci\u00f3n de creatina aumentan el contenido en PCr de las neuronas, protege la transmisi\u00f3n sin\u00e1ptica y aumenta la supervivencia de las neuronas del hipocampo.<\/p>\n

2. Los estudios llevados a cabo por Zhu et al. (80) indican que la administraci\u00f3n de creatina inhibe la liberaci\u00f3n mitocondrial de citocromo C e inhibe la activaci\u00f3n de la caspasa 3.<\/p>\n

3. En compuestos derivados de la cretina que poseen m\u00e1s facilidad para cruzar membranas biol\u00f3gicas se ha visto que son mayores los efectos protectores contra la anoxia (81).<\/p>\n

Traumatismo de cerebro y m\u00e9dula espinal<\/p>\n

Las c\u00e9lulas cercanas al lugar del traumatismo (\u00e1rea de penumbra) sufren da\u00f1o debido a isquemia, que lleva a un compromiso energ\u00e9tico en estas c\u00e9lulas. Un estudio ha demostrado que los pacientes con traumatismo cerebral que recibieron creatina mejoraron la cl\u00ednica en capacidad cognitiva, comportamiento y capacidad de comunicaci\u00f3n (82).<\/p>\n

Atrofia girata de coroides y retina<\/p>\n

Es un error cong\u00e9nito del metabolismo que causa distrofia coriorretiniana. Comienza en la infancia y puede terminar con ceguera en la vejez.<\/p>\n

Es causada por mutaciones que alteran la ornitina delta-aminotransferasa (83).<\/p>\n

Genera de forma secundaria un d\u00e9ficit en creatina en el m\u00fasculo esquel\u00e9tico. Esto es porque la acumulaci\u00f3n de ornitina inhibe la AGAT (enzima implicada en la s\u00edntesis end\u00f3gena de creatina) (84).<\/p>\n

Los pacientes con atrofia girata desarrollan inteligencia normal, pero en electroencefalograma y resonancia se han visto anomal\u00edas inespec\u00edficas y cambios prematuros en el sistema nervioso central (85). Hay autores que defienden que esto podr\u00eda deberse a un d\u00e9ficit de creatina, consecuencia a su vez de la elevada concentraci\u00f3n de ornitina, como se ha indicado anteriormente (86).<\/p>\n

Funci\u00f3n anti-envejecimiento<\/p>\n

Se ha demostrado que envejecimiento y neurodegeneraci\u00f3n comparten aspectos fisiopatol\u00f3gicos (87). Por tanto, si se est\u00e1n descubriendo efectos beneficiosos de la creatina para la prevenci\u00f3n y el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas, en principio tambi\u00e9n tendr\u00edan que tener alguna utilidad en la prevenci\u00f3n del envejecimiento.<\/p>\n

Los estudios realizados en ratones muestran que la suplementaci\u00f3n con creatina alarga la vida (88), pero menos que la restricci\u00f3n de la ingesta cal\u00f3rica (89). Estos estudios demostraron que la creatina, adem\u00e1s de alargar la vida, prolonga la salud.<\/p>\n

\n

Otros estudios (90) han demostrado que los ratones tratados con creatina tienen mejor memoria de reconocimiento de objetos, menor latencia para explorar un entorno desconocido y mejor actividad motora.<\/span><\/p>\n

Adem\u00e1s, en ellos se observ\u00f3 que la tendencia a acumular el pigmento lipofuscina era menor. Se ha propuesto que la protecci\u00f3n ante el estr\u00e9s oxidativo implica una menor producci\u00f3n de lipofuscina.<\/p>\n

El mismo estudio afirma que en esos ratones los niveles de Bdnf en los ratones a los que se administr\u00f3 creatina son 1,27 veces los de los ratones a los que no se les administr\u00f3. El Bdnf se ha visto que promueve la supervivencia de las neuronas protegiendo de la excitotoxicidad y del estr\u00e9s oxidativo. De hecho, otros estudios indican que la restricci\u00f3n cal\u00f3rica hace que Bdnf se multiplique por 1,4-1,6 (91).<\/p>\n

El autor del citado estudio afirma que no se han visto efectos sobre la esperanza de vida ni sobre otros marcadores del envejecimiento aparte de los ya indicados y defiende la realizaci\u00f3n de estudios en humanos.<\/p>\n

No obstante, \u00e9l mismo reconoce la dificultad de \u00e9stos, dado que deber\u00edan implicar el seguimiento de un grupo de individuos durante al menos diez a\u00f1os.<\/p>\n

CONCLUSI\u00d3N<\/p>\n

La creatina es un complemento nutricional que se ha demostrado que es \u00fatil para mejorar el rendimiento deportivo y que carece de efectos secundarios para el organismo. Numerosos estudios demuestran que tambi\u00e9n es \u00fatil en la prevenci\u00f3n y en el tratamiento de las primeras fases de numerosas enfermedades neurol\u00f3gicas y psiqui\u00e1tricas, as\u00ed como para mejorar el rendimiento cerebral de sujetos sanos. No obstante, en estos momentos no se han realizado todav\u00eda estudios suficientes como para que la creatina sea incorporada a los protocolos de tratamiento de estas enfermedades. Sin embargo, la investigaci\u00f3n sobre los efectos neuroprotectores de la creatina parece que permitir\u00e1 que su uso se generalice en un futuro pr\u00f3ximo.<\/p>\n

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Creatina. Efectos neuroprotectores en sujetos sanos y enfermos La creatina fue descubierta en el a\u00f1o 1835 por el cient\u00edfico franc\u00e9s Michel Eugene Chevreul y se confirm\u00f3 su presencia en el m\u00fasculo esquel\u00e9tico de los animales en 1847 por el alem\u00e1n Justus von Liebeg (1), que fue adem\u00e1s el primero en teorizar que estaba relacionada con … <\/p>\n

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