{"id":67256,"date":"2022-04-25T11:29:30","date_gmt":"2022-04-25T09:29:30","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=67256"},"modified":"2024-04-12T10:04:21","modified_gmt":"2024-04-12T08:04:21","slug":"impacto-del-eculizumab-en-el-tratamiento-de-la-hemoglobinuria-paroxistica-nocturna-a-proposito-de-un-caso-clinico","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/impacto-del-eculizumab-en-el-tratamiento-de-la-hemoglobinuria-paroxistica-nocturna-a-proposito-de-un-caso-clinico\/","title":{"rendered":"Impacto del eculizumab en el tratamiento de la hemoglobinuria parox\u00edstica nocturna: a prop\u00f3sito de un caso cl\u00ednico"},"content":{"rendered":"

Impacto del eculizumab en el tratamiento de la hemoglobinuria parox\u00edstica nocturna: a prop\u00f3sito de un caso cl\u00ednico<\/strong><\/p>\n

Autora principal: Natalia Mar\u00eda Gemperle<\/p>\n

Vol. XVII; n\u00ba 8; 306<\/p>\n

Impact of eculizumab in the treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: about a case<\/strong><\/p>\n

Fecha de recepci\u00f3n: 16\/03\/2022<\/p>\n

Fecha de aceptaci\u00f3n: 21\/04\/2022<\/p>\n

Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. N\u00famero 8 \u2013 Segunda quincena de Abril de 2022 – P\u00e1gina inicial: Vol. XVII; n\u00ba 8; 306<\/p>\n

Autores:<\/strong><\/p>\n

Natalia Mar\u00eda Gemperle Ortiz. M\u00e9dico Interno Residente en Hematolog\u00eda y Hemoterapia. Hospital Cl\u00ednico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragon\u00e9s de Salud. Zaragoza. Espa\u00f1a.<\/p>\n

Rosana Urd\u00e1niz Borque. M\u00e9dico Interno Residente en Endocrinolog\u00eda y Nutrici\u00f3n. Hospital Cl\u00ednico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragon\u00e9s de Salud. Zaragoza. Espa\u00f1a.<\/p>\n

Sonia Ang\u00f3s V\u00e1zquez. M\u00e9dico Interno Residente en Hematolog\u00eda y Hemoterapia. Hospital Cl\u00ednico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragon\u00e9s de Salud. Zaragoza. Espa\u00f1a.<\/p>\n

Alba Moratiel Pellitero. M\u00e9dico Interno Residente en Oncolog\u00eda M\u00e9dica. Hospital Cl\u00ednico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragon\u00e9s de Salud. Zaragoza. Espa\u00f1a.<\/p>\n

Aida Montero Martoran. M\u00e9dico Interno Residente en Urolog\u00eda. Hospital Cl\u00ednico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragon\u00e9s de Salud. Zaragoza. Espa\u00f1a.<\/p>\n

In\u00e9s Ruiz Moreno. M\u00e9dico Interno Residente en Oncolog\u00eda M\u00e9dica. Hospital Cl\u00ednico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragon\u00e9s de Salud. Zaragoza. Espa\u00f1a.<\/p>\n

Maria del Mar Soria Lozano. M\u00e9dico Interno Residente en Anestesiolog\u00eda y Reanimaci\u00f3n. Hospital Cl\u00ednico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragon\u00e9s de Salud. Zaragoza. Espa\u00f1a.<\/p>\n

RESUMEN:<\/strong><\/p>\n

La hemogloginuria parox\u00edstica nocturna (HPN), tambi\u00e9n conocida como S\u00edndrome de Marchiafava-Michelli, es una enfermedad adquirida clonal no maligna de la c\u00e9lula madre hematopoy\u00e9tica causada por una mutaci\u00f3n som\u00e1tica del gen PIG-A, uno de los responsables de la s\u00edntesis de un grupo de anclaje cuya funci\u00f3n es fijar diferentes prote\u00ednas a las membranas celulares. Dentro de estas se encuentran dos potentes reguladores de la actividad del complemento: CD55 y CD59. La ausencia de estas prote\u00ednas en la membrana de los hemat\u00edes determina la activaci\u00f3n de la cascada del complemento con la formaci\u00f3n del complejo de ataque a la membrana (MAC) y destrucci\u00f3n de los mismos en el torrente circulatorio.<\/p>\n

Debemos sospechar la presencia de HPN en pacientes con hemoglobinuria y existencia de hem\u00f3lisis intravascular coombs-negativo, en pacientes con trombosis venosa de localizaci\u00f3n poco frecuente y\/o en pacientes con citopenias no justificadas. La t\u00e9cnica de elecci\u00f3n para el diagn\u00f3stico es la citometr\u00eda de flujo por ser la m\u00e1s sensible y espec\u00edfica.<\/p>\n

Durante muchos a\u00f1os el manejo terap\u00e9utico era principalmente sintom\u00e1tico y de prevenci\u00f3n de la trombosis con tratamiento anticoagulante, pero los pacientes presentaban complicaciones sist\u00e9micas graves como insuficiencia renal o hipertensi\u00f3n pulmonar y, tanto la calidad de vida como la supervivencia, se ve\u00eda afectada de forma importante.<\/p>\n

Sin embargo, la aprobaci\u00f3n y comercializaci\u00f3n del anticuerpo monoclonal humanizado recombinante eculizumab transform\u00f3 radicalmente el panorama de la HPN. Tanto es as\u00ed, que hoy en d\u00eda la supervivencia de estos pacientes es equiparable a la de la poblaci\u00f3n general. Al inhibir la acci\u00f3n del complemento (se une espec\u00edficamente y con gran afinidad al componente C5), se consigue frenar la hem\u00f3lisis y las complicaciones derivadas de ella con un buen perfil de seguridad.<\/p>\n

Palabras clave: <\/strong>hemoglobinuria, parox\u00edstica nocturna, eculizumab, insuficiencia medular.<\/p>\n

ABSTRACT:<\/strong><\/p>\n

Paroxysmal Nocturnal Hemogloginuria (PNH), also known as Marchiafava-Michelli Syndrome, is a non-malignant clonal acquired disease of the hematopoietic stem cell caused by a somatic mutation of the PIG-A gene, one of those responsible for the synthesis of a group of anchor whose function is to fix different proteins to cell membranes. Within these proteins are two potent regulators of complement activity: CD55 and CD59. The absence of these proteins in the red blood cell membrane determines the activation of the complement cascade with the formation of the membrane attack complex (MAC) and their destruction in the bloodstream.<\/p>\n

We must suspect the presence of PNH in patients with hemoglobinuria and Coombs-negative intravascular hemolysis, in patients with uncommonly located venous thrombosis and\/or in patients with unexplained cytopenias. The technique of choice for diagnosis is flow cytometry as it is the most sensitive and specific.<\/p>\n

For many years, therapeutic management was mainly symptomatic and prevention of thrombosis with anticoagulant treatment, but patients presented serious systemic complications such as renal failure or pulmonary hypertension, and both quality of life and survival were significantly affected.<\/p>\n

However, the approval and commercialization of the recombinant humanized monoclonal antibody eculizumab radically transformed the landscape of PNH. So much so, that today the survival of these patients is comparable to that of the general population. By inhibiting the action of complement (it binds specifically and with great affinity to the C5 component), it is possible to stop hemolysis and the complications derived from it with a good safety profile.<\/p>\n

Keywords: <\/strong>hemoglobinuria, paroxysmal nocturnal, eculizumab, bone marrow failure.<\/p>\n

CONFLICTO DE INTERESES:<\/strong><\/p>\n

Los autores de este manuscrito declaran que:<\/p>\n

Todos ellos han participado en su elaboraci\u00f3n y no tienen conflictos de intereses.<\/p>\n

La investigaci\u00f3n se ha realizado siguiendo las Pautas \u00e9ticas internacionales para la investigaci\u00f3n relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias M\u00e9dicas (CIOMS) en colaboraci\u00f3n con la\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Organizaci\u00f3n\u00a0\u00a0\u00a0 Mundial\u00a0\u00a0\u00a0 de\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 la\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Salud\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 (OMS): https:\/\/cioms.ch\/publications\/product\/pautas-eticas-internacionales-para-la- investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos\/.<\/p>\n

El manuscrito es original y no contiene plagio.<\/p>\n

El manuscrito no ha sido publicado en ning\u00fan medio y no est\u00e1 en proceso de revisi\u00f3n en otra revista.<\/p>\n

Han obtenido los permisos necesarios para las im\u00e1genes y gr\u00e1ficos utilizados.<\/p>\n

Han preservado las identidades de los pacientes.<\/p>\n

INTRODUCCI\u00d3N:<\/strong><\/p>\n

La hemogloginuria parox\u00edstica nocturna (HPN), tambi\u00e9n conocida como S\u00edndrome de Marchiafava-Michelli, es una hemopat\u00eda adquirida poco frecuente cuya incidencia estimada es de 2-6 casos por mill\u00f3n de habitantes. Suele manifestarse en adultos con una mediana de edad de 35-40 a\u00f1os, aunque puede presentarse en todas las edades, y afecta a hombres y mujeres por igual16.<\/p>\n

Se trata de una enfermedad clonal no maligna de la c\u00e9lula madre hematopoy\u00e9tica causada por una mutaci\u00f3n som\u00e1tica del gen PIG-A (fosfatidil inositol glucano A) localizado en el brazo corto del cromosoma X (Xp22.1). El gen PIG-A es uno de los genes responsables de la s\u00edntesis de un grupo de anclaje denominado glucosil fosfatidil inositol (GPI) cuya funci\u00f3n es fijar diferentes prote\u00ednas a las membranas celulares. Dentro de estas se encuentran dos potentes reguladores de la actividad del complemento: el MIRL o inhibidor de la lisis reactiva de la membrana (CD59) y el DAF o factor acelerador de la degradaci\u00f3n del complemento (CD55)1. La ausencia de estas prote\u00ednas en la membrana de los hemat\u00edes determina la activaci\u00f3n de la cascada del complemento con la formaci\u00f3n del complejo de ataque a la membrana (MAC) y destrucci\u00f3n de los mismos en el torrente circulatorio. Como consecuencia se produce una anemia hemol\u00edtica intravascular y una tendencia a fen\u00f3menos tromb\u00f3ticos que, junto con un mayor o menor grado de insuficiencia medular, constituyen el cuadro cl\u00ednico caracter\u00edstico de la enfermedad.<\/p>\n

La supervivencia media de la HPN sin tratamiento se sit\u00faa en torno a los 10-15 a\u00f1os tras el diagn\u00f3stico8, aunque la introducci\u00f3n del eculizumab (anticuerpo monoclonal dirigido frente a la fracci\u00f3n C5 del complemento) ha supuesto un gran avance en el manejo terap\u00e9utico de estos pacientes. Este hecho ha motivado la realizaci\u00f3n de una revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica sobre el tema con el objetivo de recalcar la importancia y el impacto que supone, tanto en calidad de vida como en el curso natural de la enfermedad, la utilizaci\u00f3n de nuevas terapias dirigidas.<\/p>\n

CASO CL\u00cdNICO:<\/strong><\/p>\n

Mujer de 34 a\u00f1os, sin alergias conocidas, h\u00e1bitos t\u00f3xicos ni antecedentes personales de inter\u00e9s y cuya actividad laboral es administrativa, remitida a Hematolog\u00eda para estudio de anemia ferrop\u00e9nica con ausencia de respuesta a tratamiento con hierro oral. La exploraci\u00f3n f\u00edsica era normal y la paciente no presentaba ninguna sintomatolog\u00eda al inicio del estudio.<\/p>\n

Entre las pruebas complementarias que se solicitaron encontramos:<\/p>\n

    \n
  1. An\u00e1lisis de sangre:\n
      \n
    • Hemograma con recuento de reticulocitos: anemia moderada (hb 9 g\/dl) normoc\u00edtica con reticulocitosis absoluta (reticulocitos 100×109\/L) asociada a leucopenia (leucocitos 2,7×109\/L, linfocitos 1×109\/L) y trombopenia leves (plaquetas 120×109\/L).<\/li>\n
    • Morfolog\u00eda de sangre perif\u00e9rica: presencia de esferocitos, microcitosis e hipocrom\u00eda.<\/li>\n
    • Bioqu\u00edmica: a destacar bilirrubina indirecta elevada, LDH muy elevada (LDH 4087 U\/L) y haptoglobina muy disminuida. Funci\u00f3n renal y hep\u00e1tica normales. NT-ProBNP<\/li>\n
    • Metabolismo del hierro con ferritina s\u00e9rica disminuida, vitamina B12 y \u00e1cido f\u00f3lico normales y EPO normal.<\/li>\n
    • Test de coombs directo<\/li>\n
    • Estudio de trombofilia<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n
    • An\u00e1lisis de orina en el que se objetiv\u00f3 hemoglobinuria y<\/li>\n
    • Pruebas de imagen que incluyeron un TAC body y una ecograf\u00eda abdominal que resultaron<\/li>\n
    • Estudio de m\u00e9dula \u00f3sea con realizaci\u00f3n de aspirado-biopsia y cariotipo siendo este \u00faltimo normal. La biopsia mostr\u00f3 una m\u00e9dula \u00f3sea hipercelular con predominio de la serie eritropoy\u00e9tica constituyendo m\u00e1s del 50% de la celularidad observada. Adem\u00e1s todas las series presentaban aspecto<\/li>\n<\/ol>\n

      Nos encontr\u00e1bamos ante una paciente con una anemia hemol\u00edtica con signos de hem\u00f3lisis intravascular con hemoglobinemia y hemoglobinuria, test de coombs directo negativo, neutropenia, trombocitopenia e hiperplasia eritroide en m\u00e9dula \u00f3sea.<\/p>\n

      Durante el periodo de tiempo en el que se llevaron a cabo todas estas pruebas, la paciente comenz\u00f3 con cl\u00ednica intermitente de orinas oscuras y astenia moderada que, sumado a todo lo anterior, nos hizo sospechar la posibilidad de que la paciente padeciera una HPN. Con el objetivo de confirmar el diagn\u00f3stico se realiz\u00f3 un inmunofenotipo por citometr\u00eda de flujo en sangre perif\u00e9rica. Un 87% de neutr\u00f3filos presentaban una menor densidad de expresi\u00f3n de la mol\u00e9cula CD55 y un 84% de monocitos carec\u00edan de ella. Adem\u00e1s, un 88% de neutr\u00f3filos ten\u00edan menor intensidad de CD16 y alrededor de un 82% de los monocitos carec\u00edan de CD14. Por \u00faltimo, el estudio de eritrocitos tambi\u00e9n mostr\u00f3 menor intensidad de expresi\u00f3n tanto de CD55 como de CD59 en un 45% de los mismos.<\/p>\n

      Con todo ello, la paciente fue diagnosticada de una HPN cl\u00e1sica.<\/p>\n

      A su diagn\u00f3stico, el tratamiento de esta enfermedad era fundamentalmente sintom\u00e1tico y de prevenci\u00f3n de la trombosis con terapia anticoagulante. Por eso, durante los primeros 9 a\u00f1os de evoluci\u00f3n, recibi\u00f3 profilaxis antitromb\u00f3tica primaria con f\u00e1rmaco antivitamina K (acenocumarol) una vez valorado riesgo\/beneficio en su caso (trombocitopenia leve y clona celular HPN elevada), corticoterapia pr\u00e1cticamente de forma cr\u00f3nica y transfusi\u00f3n de hemat\u00edes puntual.<\/p>\n

      El mecanismo de acci\u00f3n de los corticoides no es bien conocido, pero se especula que inhiben la activaci\u00f3n del complemento por la v\u00eda alternativa y pueden ser de utilidad en las agudizaciones y en cortos periodos de tiempo. Sin embargo, en nuestra paciente resultaba muy dif\u00edcil su retirada porque presentaba crisis agudas de hem\u00f3lisis intravascular muy frecuentes (m\u00e1s de 3-4 al a\u00f1o), tanto espont\u00e1neas como ante cualquier episodio intercurrente. Las crisis consist\u00edan en dolor abdominal y astenia intensa incapacitante asociado a orinas oscuras. Anal\u00edticamente persist\u00edan de forma mantenida niveles muy elevados de LDH (mayor o igual 1,5 del l\u00edmite superior al normal) y datos de hem\u00f3lisis intravascular con cifra de hemoglobina nunca superior a 10 g\/dl (reticulocitosis absoluta con elevaci\u00f3n de bilirrubina indirecta, haptoglobina muy disminuida, hemoglobinuria y test de coombs directo negativo). A pesar de ello, durante estos a\u00f1os mencionados, como \u00fanica complicaci\u00f3n present\u00f3 un glaucoma bilateral que fue tratado con tratamiento t\u00f3pico de forma indefinida y evolucion\u00f3 favorablemente.<\/p>\n

      Diez a\u00f1os tras el diagn\u00f3stico, coincidiendo con el traslado de la paciente a otra comunidad aut\u00f3noma, dada la persistencia tan acusada de hem\u00f3lisis tanto anal\u00edtica como cl\u00ednica con dependencia de corticoterapia de forma continua y gran afectaci\u00f3n de la calidad de vida, se decidi\u00f3 solicitar tratamiento con eculizumab (anticuerpo monoclonal IgG humanizado recombinante que se une a la prote\u00edna C5 del complemento) ya aprobado por las autoridades sanitarias americanas y europeas y con indicaci\u00f3n en ficha t\u00e9cnica.<\/p>\n

      Para disminuir el riesgo de infecci\u00f3n por Neisseria meningitidis<\/em>, previo al inicio de dicho tratamiento, la paciente se administr\u00f3 la vacuna tetravalente frente a los serotipos A, C, Y y W135. Adicionalmente, desde el inicio del tratamiento recibi\u00f3 profilaxis infecciosa, en un primer momento con penicilina que posteriormente se sustituy\u00f3 por ciprofloxacino por mayor comodidad posol\u00f3gica. Con el tiempo, al existir gran controversia respecto a si es necesaria o no dicha profilaxis y valorando riesgo\/beneficio, se decidi\u00f3, de manera conjunta, suspender el antibi\u00f3tico, insistiendo en la importancia de consultar ante cualquier signo y\/o s\u00edntoma de alarma.<\/p>\n

      El tratamiento con eculizumab tambi\u00e9n nos permiti\u00f3 suspender la profilaxis antitromb\u00f3tica as\u00ed como no volver a precisar de corticoterapia evitando as\u00ed la aparici\u00f3n de nuevas complicaciones asociadas a ambos dos tratamientos (hemorragia\/trombosis, diabetes, insomnio, necrosis as\u00e9ptica de la cabeza femoral, ganancia de peso, infecciones\u2026).<\/p>\n

      La mejor\u00eda, tanto cl\u00ednica como anal\u00edtica, que se observ\u00f3 una vez iniciado el eculizumab fue muy r\u00e1pida (apenas una semana) y de gran importancia. La sintomatolog\u00eda de la paciente desapareci\u00f3 por completo y pr\u00e1cticamente todas las alteraciones anal\u00edticas se normalizaron, incluyendo la LDH que pas\u00f3 de cifras en torno a 6.000 U\/L a cifras normales mantenidas. \u00danicamente persist\u00eda y persiste a d\u00eda de hoy leve anemia hemol\u00edtica de brecha con reticulocitosis absoluta y aparici\u00f3n de test de coombs directo positivo para C3d. Esto es debido, fundamentalmente, a dos motivos: la semivida de eliminaci\u00f3n del f\u00e1rmaco de aproximadamente 11 d\u00edas (siendo la administraci\u00f3n IV cada 14 d\u00edas) y a la persistencia de hem\u00f3lisis de tipo extravascular (la fracci\u00f3n C3 del complemento se deposita en los hemat\u00edes produciendo su destrucci\u00f3n en el sistema reticuloendotelial del h\u00edgado y el bazo).<\/p>\n

      A pesar de que el eculizumab no act\u00faa sobre la insuficiencia medular, la cifra de leucocitos y de plaquetas permaneci\u00f3 en cifras pr\u00e1cticamente normales en todo momento.<\/p>\n

      El tama\u00f1o de la clona HPN en monocitos y neutr\u00f3filos se ha mantenido estable (95-97%) durante todo el seguimiento de la paciente desde el inicio del anticuerpo monoclonal, coexistiendo varias poblaciones de c\u00e9lulas HPN (tipo II con d\u00e9ficit parcial de prote\u00ednas GPI-ligadas y tipo III con d\u00e9ficit total de las mismas).<\/p>\n

      Por \u00faltimo, mencionar que la paciente no present\u00f3 ninguna otra complicaci\u00f3n durante el resto de seguimiento y hasta el momento actual. No ha desarrollado insuficiencia renal, hipertensi\u00f3n pulmonar, episodios tromboemb\u00f3licos ni infecciones.<\/p>\n

      En definitiva, el tratamiento con eculizumab supuso un antes y un despu\u00e9s en la vida de nuestra paciente con un impacto claro en la calidad de vida y en la supervivencia. Desapareci\u00f3 la astenia incapacitante y el resto de sintomatolog\u00eda asociada a la hem\u00f3lisis intravascular cr\u00f3nica permiti\u00e9ndole realizar actualmente una vida completamente normal. Adem\u00e1s minimiza el riesgo de complicaciones asociadas a la enfermedad disminuyendo la morbimortalidad.<\/p>\n

      DISCUSI\u00d3N:<\/strong><\/p>\n

      La HPN es una enfermedad sist\u00e9mica con una expresividad cl\u00ednica muy variable, donde podemos encontrarnos desde casos con escasa sintomatolog\u00eda hasta casos muy graves e incapacitantes con importante morbimortalidad, seg\u00fan el tama\u00f1o del clon y el tipo de hemat\u00edes. La hem\u00f3lisis es habitualmente cr\u00f3nica aunque los pacientes sufren agudizaciones por hiperactivaci\u00f3n del complemento ante diversos procesos intercurrentes como infecciones, tratamiento con hierro (porque aumenta la formaci\u00f3n de hemat\u00edes y, con ellos, la hem\u00f3lisis), cirug\u00eda, gestaci\u00f3n, administraci\u00f3n de vacunas, transfusiones, estr\u00e9s\u202619<\/p>\n

      El comienzo de la enfermedad suele ser insidioso con empeoramiento progresivo de la sintomatolog\u00eda. Entre las manifestaciones cl\u00ednicas encontramos:<\/p>\n

        \n
      1. Asociadas a la hem\u00f3lisis intravascular19.<\/li>\n<\/ol>\n

        Anemia (aunque generalmente es multifactorial), presente en el 89% de los pacientes, leve ictericia, hemoglobinuria y hemosiderinuria y ferropenia por p\u00e9rdidas urinarias.<\/p>\n

        Por otro lado, la hemoglobina libre, adem\u00e1s de unirse a la haptoglobina, se une irreversiblemente al \u00f3xido n\u00edtrico (ON) produciendo una depleci\u00f3n del mismo y, como consecuencia, vasoespasmo por alteraci\u00f3n de la regulaci\u00f3n del m\u00fasculo liso. Esto explica la posible aparici\u00f3n de fatiga (s\u00edntoma m\u00e1s frecuente ya que afecta al 96% de los pacientes), disfagia y odinofagia (por espasmo esof\u00e1gico), disfunci\u00f3n er\u00e9ctil, dolor tor\u00e1cico, abdominal o lumbar, hipertensi\u00f3n arterial e hipertensi\u00f3n pulmonar (hasta un 47% de los pacientes tiene niveles elevados de NT-ProBNP pudi\u00e9ndose deber tambi\u00e9n a la presencia de trombosis o embolia pulmonar).<\/p>\n

        La insuficiencia renal cr\u00f3nica es 6,6 veces m\u00e1s frecuente en la HPN que en la poblaci\u00f3n general. Se produce en aproximadamente un 65% de los pacientes como consecuencia de hemoglobinuria persistente y dep\u00f3sito de hemosiderina en el t\u00fabulo proximal produciendo atrofia tubular y fibrosis intersticial. Asimismo, las crisis hemol\u00edticas graves pueden originar fracaso renal agudo por necrosis tubular aguda secundaria a hemoglobinuria, obstrucci\u00f3n de los t\u00fabulos proximales por ac\u00famulos de hemosiderina, disminuci\u00f3n de la perfusi\u00f3n renal por el consumo de ON e inflamaci\u00f3n tubulointersticial. Otro factor que puede contribuir al da\u00f1o renal es la aparici\u00f3n de m\u00faltiples microinfartos por episodios repetidos de trombosis microvascular.<\/p>\n

          \n
        1. Asociadas a las citopenias que produce la insuficiencia medular (presente en grado variable):<\/li>\n<\/ol>\n

          Infecciones, hemorragias y s\u00edndrome an\u00e9mico.<\/p>\n

            \n
          1. Trombosis o embolias18.<\/li>\n<\/ol>\n

            La complicaci\u00f3n tromboemb\u00f3lica forma parte de la historia natural de la HPN, siendo la primera causa de mortalidad. Entre el 29-44% de los pacientes presentan al menos un episodio tromboemb\u00f3lico siendo el origen multifactorial. Entre los distintos factores que parecen contribuir al estado trombof\u00edlico en la HPN encontramos: el d\u00e9ficit de ON (que produce activaci\u00f3n plaquetaria y favorece la agregaci\u00f3n lo cual, junto con la vasoconstricci\u00f3n, favorece la formaci\u00f3n de co\u00e1gulos), la disfunci\u00f3n endotelial, la activaci\u00f3n del complemento y el d\u00e9ficit de prote\u00ednas de la coagulaci\u00f3n que se unen tambi\u00e9n por GPI, como el receptor del activador del plasmin\u00f3geno de tipo urocinasa.<\/p>\n

            Son predominantemente venosas (15% arteriales)20. Puede tener localizaciones muy dispares aunque con frecuencia aparece en sitios poco habituales como las venas hep\u00e1ticas, porta, espl\u00e9nica, mesent\u00e9rica y cerebral. Es com\u00fan y caracter\u00edstica la trombosis de las venas suprahep\u00e1ticas o s\u00edndrome de Budd-Chiari (SBD) teniendo muy mal pron\u00f3stico.<\/p>\n

            Debemos sospechar la presencia de HPN en pacientes con hemoglobinuria y existencia de hem\u00f3lisis intravascular Coombs-negativo (especialmente si existe una ferropenia concomitante como el caso de nuestra paciente), en pacientes con trombosis venosa de localizaci\u00f3n poco frecuente y en pacientes con citopenias no justificadas.<\/p>\n

            Se recomienda realizar las siguientes exploraciones complementarias20,21: an\u00e1lisis de sangre con bioqu\u00edmica que incluya funci\u00f3n renal, hep\u00e1tica y NTPro-BNP y hemograma completo que incluya par\u00e1metros de hem\u00f3lisis intravascular; estudio de trombofilia; an\u00e1lisis de orina con hemoglobinuria y hemosiderinuria; aspirado de m\u00e9dula \u00f3sea para detectar rasgos displ\u00e1sicos y establecer un diagn\u00f3stico diferencial; biopsia de m\u00e9dula \u00f3sea para descartar aplasia medular o mielodisplasias asociadas; ecograf\u00eda Doppler abdominal para detectar posible SBC; ecocardiograf\u00eda Doppler y tomograf\u00eda computarizada vascular pulmonar para detectar la presencia de hipertensi\u00f3n pulmonar y resonancia magn\u00e9tica renal (en el 80% de los casos se detecta dep\u00f3sito cortical de hemosiderina).<\/p>\n

            Sin embargo, el diagn\u00f3stico definitivo de la HPN se realiza mediante citometr\u00eda de flujo en sangre perif\u00e9rica (SP), t\u00e9cnica m\u00e1s sensible y espec\u00edfica, que adem\u00e1s es \u00fatil para la clasificaci\u00f3n y monitorizaci\u00f3n de pacientes con diferentes formas cl\u00ednicas de HPN. Consiste en identificar c\u00e9lulas deficitarias en GPI siendo imprescindible para el diagn\u00f3stico la demostraci\u00f3n del defecto de expresi\u00f3n en al menos dos l\u00edneas hematopoy\u00e9ticas distintas de al menos dos marcadores (dos prote\u00ednas asociadas a GPI o una prote\u00edna asociada a GPI y FLAER) diferentes. Las poblaciones celulares m\u00e1s adecuadas para la identificaci\u00f3n son las poblaciones leucocitarias de granulocito neutr\u00f3filo y monocito ya que dentro de las poblaciones celulares representadas en SP en n\u00fameros suficientes, estas suelen mostrar un mayor grado de afectaci\u00f3n debido a su corta vida media. El examen aislado de los gl\u00f3bulos rojos puede dar lugar a falsos negativos, especialmente si existe un episodio hemol\u00edtico (como era el caso de nuestra paciente) o una transfusi\u00f3n sangu\u00ednea reciente. Por otro lado, esta prueba tambi\u00e9n nos permite cuantificar el tama\u00f1o de la clona HPN en cada una de las poblaciones celulares afectadas diferenciando tres tipos de c\u00e9lulas (tipo I con expresi\u00f3n normal de prote\u00ednas GPI-ligadas, tipo II con d\u00e9ficit parcial y tipo III con d\u00e9ficit total y gran sensibilidad a la acci\u00f3n del complemento).17<\/p>\n

            El diagn\u00f3stico diferencial hay que realizarlo con el resto de las anemias hemol\u00edticas (clona HPN negativa) o con la aplasia medular con clonas HPN dado que estas clonas son din\u00e1micas y el cuadro puede evolucionar desde una aplasia medular, HPN en el seno de otros fallos medulares, a una HPN cl\u00e1sica o hemol\u00edtica.19 En nuestro caso, con las pruebas complementarias realizadas, pudimos descartar hem\u00f3lisis de origen inmune (en las que el test de coombs directo hubiese sido positivo), de origen cong\u00e9nito (la morfolog\u00eda eritrocitaria nos hubiese dado alguna otra pista) y de causa mec\u00e1nica (no se objetivaron esquistocitos en SP). Tambi\u00e9n se descart\u00f3 la presencia o asociaci\u00f3n a otras hemopat\u00edas con la realizaci\u00f3n de la biopsia de m\u00e9dula \u00f3sea.<\/p>\n

            La clasificaci\u00f3n de esta patolog\u00eda seg\u00fan el grupo internacional de inter\u00e9s en HPN reconoce tres categor\u00edas seg\u00fan la evidencia cl\u00ednica o biol\u00f3gica de hem\u00f3lisis, el tama\u00f1o de la clona celular y la asociaci\u00f3n o no de aplasia o SMD20:<\/p>\n

            \n

              \n
            1. HPN cl\u00e1sica: manifestaciones cl\u00ednicas de hem\u00f3lisis y\/o trombosis, clon HPN grande y m\u00e9dula \u00f3sea normal con hiperplasia eritroide.<\/li>\n
            2. HPN en el contexto de otra enfermedad primaria de la MO: manifestaciones cl\u00ednicas de hem\u00f3lisis en grado variable (leve-moderado), clon HPN de tama\u00f1o variable (peque\u00f1o- moderado) y m\u00e9dula \u00f3sea con alteraciones caracter\u00edsticas de otra patolog\u00eda hematol\u00f3gica (aplasia medular, SMD, s\u00edndrome mieloproliferativo cr\u00f3nico).<\/li>\n
            3. HPN subcl\u00ednica: no evidencia de hem\u00f3lisis ni trombosis, clon HPN peque\u00f1o (<0,1%) y m\u00e9dula \u00f3sea con alteraciones caracter\u00edsticas de otra patolog\u00eda hematol\u00f3gica (aplasia medular, SMD, s\u00edndrome mieloproliferativo cr\u00f3nico).<\/li>\n<\/ol>\n

              Durante muchos a\u00f1os el manejo terap\u00e9utico de estos pacientes era principalmente sintom\u00e1tico y de prevenci\u00f3n de la trombosis con tratamiento anticoagulante.<\/p>\n

              El tratamiento de soporte de la hem\u00f3lisis intravascular consist\u00eda en la administraci\u00f3n de ferroterapia oral (en forma parenteral pod\u00eda desencadenar una crisis con m\u00e1s probabilidad), \u00e1cido f\u00f3lico y\/o corticoides. Aunque el mecanismo de acci\u00f3n de los corticoides es desconocido, se especula que inhiben la activaci\u00f3n del complemento por la v\u00eda alternativa. Sin embargo, se aconseja su utilizaci\u00f3n \u00fanicamente durante las crisis hemol\u00edticas evitando tratamientos mantenidos por sus efectos secundarios de inmunosupresi\u00f3n y osteopenia.6 En nuestro caso resultaba muy complicado la retirada de los mismos porque la paciente enseguida presentaba un empeoramiento tanto cl\u00ednico como anal\u00edtico. Tanto era as\u00ed, que precis\u00f3 de corticoterapia mantenida aunque a dosis m\u00e1s bajas.<\/p>\n

              Por otra parte, para estimular la eritropoyesis se han utilizado el danazol (actualmente en desuso) y la eritropoyetina.<\/p>\n

              La transfusi\u00f3n de hemat\u00edes, si indicada, puede mejorar la crisis hemol\u00edtica al suprimir el exceso de eritropoyesis frenando la hiperproducci\u00f3n de hemat\u00edes HPN sensibles al complemento. Son necesarias pruebas pretransfusionales compatibles y la leucorreducci\u00f3n de los mismos.6<\/p>\n

              Respecto a la prevenci\u00f3n de la trombosis, no hay estudios prospectivos controlados que indiquen la utilidad de una profilaxis primaria para todos los pacientes con HPN. Parece razonable individualizar cada caso teniendo en cuenta distintos factores como la edad y comorbilidades del paciente, el cumplimiento, la actividad de la enfermedad y el tama\u00f1o de la clona celular HPN que parece asociarse con un incremento del riesgo de trombosis. En caso de indicarse su uso, no hay evidencia con los nuevos anticoagulantes de acci\u00f3n directa, solo con f\u00e1rmacos antivitamina<\/p>\n

              K.6 En el caso expuesto se valor\u00f3 riesgo\/beneficio as\u00ed como resto de factores mencionados y se decidi\u00f3 iniciar la profilaxis. Se trataba de una paciente joven y sin comorbilidades, con un riesgo hemorr\u00e1gico bajo, una trombocitopenia leve, y una clona celular HPN elevada (>50%).<\/p>\n

              Aquellos pacientes que presenten al menos un episodio tromboemb\u00f3lico tienen indicaci\u00f3n de recibir anticoagulaci\u00f3n a largo plazo (si no hay contraindicaci\u00f3n y reevaluando siempre riesgo hemorr\u00e1gico).6<\/p>\n

              El \u00fanico tratamiento potencialmente curativo de la HPN es el trasplante alog\u00e9nico de c\u00e9lulas hematopoy\u00e9ticas. Pero a pesar de las mejoras en los resultados en estos \u00faltimos a\u00f1os, este procedimiento todav\u00eda se asocia a una elevada morbimortalidad y queda reservado para pacientes muy seleccionados, en especial a aquellos con HPN con insuficiencia medular asociada21 (no era el caso de nuestra paciente).<\/p>\n

              En el a\u00f1o 2007, las autoridades sanitarias americanas y europeas aprobaron la comercializaci\u00f3n del anticuerpo monoclonal humanizado recombinante eculizumab transformando radicalmente el panorama de la HPN. Este anticuerpo se une espec\u00edficamente y con gran afinidad al componente C5 del complemento. Esta uni\u00f3n previene la generaci\u00f3n del subfragmento C5a y del complejo de ataque a la membrana (MAC) C5b-9 inhibiendo la hem\u00f3lisis intravascular mediada por el complemento.15 Su eficacia y seguridad se han estudiado en un ensayo cl\u00ednico pivotal en fase III aleatorizado, multic\u00e9ntrico, doblemente ciego y controlado con placebo (TRIUMPH)<\/em>15 y en otro ensayo tambi\u00e9n en fase III, multic\u00e9ntrico y abierto (SHEPERD)<\/em>13. <\/em>Ambos se han seguido de un estudio de extensi\u00f3n que ha permitido observar el efecto del eculizumab sobre el riesgo tromb\u00f3tico, la funci\u00f3n renal y la HTP en 195 pacientes con HPN.19<\/p>\n

              El tratamiento con eculizumab reduce la hem\u00f3lisis intravascular en el 87% de los pacientes mejorando, por un lado, los niveles de hemoglobina y disminuyendo los requerimientos transfusionales de los pacientes y, por otro lado, la sintomatolog\u00eda cl\u00ednica en relaci\u00f3n con la diston\u00eda del m\u00fasculo liso.13 El efecto del eculizumab sobre la h\u00e9molisis se produce r\u00e1pidamente objetivando respuestas ya en la primera semana de tratamiento y, adem\u00e1s, sostenidas (demostrando niveles bajos de LDH)15.<\/p>\n

              Adicionalmente, datos de dichos estudios mencionados muestran una reducci\u00f3n significativa de eventos tromboembolicos en pacientes tratados con eculizumab respecto a los eventos observados en los mismos enfermos durante un periodo similar pretratamiento. Asimismo, el eculizumab mejor\u00f3 la funci\u00f3n renal (sobre todo en los primeros estadios de enfermedad renal) o retras\u00f3 su deterioro. Finalmente, tambi\u00e9n mejora, en alrededor del 50%, los par\u00e1metros indicativos de HTP19.<\/p>\n

              Es de esperar, por todo lo mencionado anteriormente, que la introducci\u00f3n de este tratamiento haya supuesto una gran mejor\u00eda de la calidad de vida de los pacientes y de la supervivencia (alcanzando una supervivencia similar a la de la poblaci\u00f3n general), demostrada en los estudios referidos. Esto lo vemos reflejado en el caso cl\u00ednico expuesto ya que el tratamiento con eculizumab le permiti\u00f3 a la paciente adoptar una vida completamente normal haciendo desaparecer toda la sintomatolog\u00eda que presentaba y que le resultaba incapacitante. Adem\u00e1s m\u00e1s de diez a\u00f1os despu\u00e9s permanece igual de bien.<\/p>\n

              Otra de las ventajas de este f\u00e1rmaco es que el perfil de seguridad es bueno siendo normalmente bien tolerado en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica. Los efectos adversos m\u00e1s frecuentes de los ensayos cl\u00ednicos han sido cefalea, nasofaringitis, infecciones de las v\u00edas respiratorias altas y n\u00e1useas. \u00danicamente, previo a su inicio, debemos advertir de realizar una correcta vacunaci\u00f3n frente a Neisseria meningitidis<\/em>, preferentemente con vacunas conjugadas, ya que la susceptibilidad al mismo se ha visto aumentada.19 Nuestra paciente no present\u00f3 ning\u00fan efecto secundario.<\/p>\n

              En contraposici\u00f3n, mencionar que en algunos pacientes puede observarse una respuesta sub\u00f3ptima al eculizumab debida a la presencia de hem\u00f3lisis de tipo extravascular (con test de coombs directo positivo), que es lo que le suced\u00eda a nuestra paciente. Ello se debe, como ya he descrito previamente, a que el C3 (el eculizumab no act\u00faa sobre esta fracci\u00f3n del complemento) se deposita en los hemat\u00edes, produciendo su destrucci\u00f3n en el sistema reticuloendotelial del h\u00edgado y bazo. Y es por esto que se siguen investigando nuevas terapias dirigidas como es el APL-2, un p\u00e9ptido inhibidor de la fracci\u00f3n C3 del complemento19.<\/p>\n

              Respecto a la administraci\u00f3n, es una dosis intravenosa semanal de 600 mg durante cuatro semanas seguida de una dosis de 900 mg la 5\u00aa semana y a partir de entonces una dosis de 900 mg cada 14 +\/- 2 d\u00edas, de forma ininterrumpida.19<\/p>\n

              La indicaci\u00f3n del tratamiento con eculizumab ser\u00eda cualquiera de las siguientes19:<\/p>\n

                \n
              1. Anemia hemol\u00edtica intravascular cr\u00f3nica con LDH mayor o igual 1,5 del l\u00edmite superior al normal y sintomatolog\u00eda cl\u00ednica debida a anemia hemol\u00edtica.<\/li>\n
              2. Trombosis atribuible a<\/li>\n
              3. IRC atribuible a HPN o episodio de insuficiencia renal<\/li>\n
              4. Requerimiento transfusional regular debido a hem\u00f3lisis.<\/li>\n
              5. Insuficiencia pulmonar: disnea\/dolor tor\u00e1cico resultante en limitaci\u00f3n de la actividad normal (NYHA clase III o IV) y\/o diagn\u00f3stico establecido de HTP cuando otras causas de la misma hayan sido excluidas<\/li>\n
              6. Afectaci\u00f3n del musculo liso: episodios de dolor intenso abdominal, espasmo esof\u00e1gico que requieren hospitalizaci\u00f3n o toma de opioides descartadas otras<\/li>\n<\/ol>\n

                En el caso de nuestra paciente, se pudo solicitar y fue aprobado sin ning\u00fan problema porque cumpl\u00eda tanto el criterio 1 como el criterio 6 (aunque si hubiese cumplido solo uno de ellos tambi\u00e9n hubiese sido suficiente).<\/p>\n

                Por \u00faltimo, aunque, como ya hemos mencionado al inicio, la supervivencia media de la HPN sin tratamiento espec\u00edfico es 10-15 a\u00f1os y la mortalidad a los 25 a\u00f1os es del 72%3, existen casos de remisi\u00f3n espont\u00e1nea8. Por otro lado, debemos tener en cuenta que puede evolucionar hacia el desarrollo o reca\u00edda de una aplasia medular (15%), un s\u00edndrome mielodispl\u00e1sico (3-5%, a partir del mismo clon portador de la mutaci\u00f3n PIG-A o aparici\u00f3n de un segundo clon) o una leucemia aguda (1-5%)20. Esto pone de manifiesto la importancia y la necesidad de realizar un adecuado seguimiento de nuestros pacientes tanto cl\u00ednico como anal\u00edtico y radiol\u00f3gico seg\u00fan evoluci\u00f3n.<\/p>\n

                CONCLUSIONES:<\/strong><\/p>\n

                El tratamiento de los pacientes con HPN debe basarse en el mejor conocimiento fisiopatol\u00f3gico de la misma. La introducci\u00f3n del anticuerpo monoclonal humanizado recombinante eculizumab en el manejo terap\u00e9utico ha cambiado radicalmente el panorama de la enfermedad. Su administraci\u00f3n ha demostrado reducir, con escasos efectos secundarios y de forma muy significativa, no s\u00f3lo la hem\u00f3lisis intravascular y los requerimientos transfusionales, sino tambi\u00e9n los temidos episodios tromboemb\u00f3licos. Adem\u00e1s, tambi\u00e9n parece actuar frente a otras complicaciones sist\u00e9micas derivadas de la hem\u00f3lisis como son el deterioro de la funci\u00f3n renal y la hipertensi\u00f3n pulmonar. Todo ello se ha reflejado en un aumento tanto de la calidad de vida como en la supervivencia de estos pacientes.<\/p>\n

                Por este motivo resulta necesario tener un conocimiento exhaustivo del mismo o bien disponer de gu\u00edas de actuaci\u00f3n cl\u00ednica para facilitar a los facultativos el manejo de los pacientes con esta infrecuente enfermedad.<\/p>\n

                BIBLIOGRAF\u00cdA:<\/strong><\/p>\n

                  \n
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                21. Vicente Garc\u00eda Aspectos cl\u00ednicos de la hemoglobinuria parox\u00edstica nocturna. Med Clin Monogr (Barc). 2012; 13(2):2-8.<\/li>\n<\/ol>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

                  Impacto del eculizumab en el tratamiento de la hemoglobinuria parox\u00edstica nocturna: a prop\u00f3sito de un caso cl\u00ednico Autora principal: Natalia Mar\u00eda Gemperle Vol. XVII; n\u00ba 8; 306<\/p>\n","protected":false},"author":684,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"categories":[109],"tags":[692,16046,16045,5426,16047,16048],"class_list":["post-67256","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-hematologia-hemoterapia","tag-caso-clinico","tag-eculizumab","tag-hemoglobinuria","tag-hemoglobinuria-paroxistica-nocturna","tag-insuficiencia-medular","tag-sindrome-de-marchiafava-michelli","no-featured-image-padding"],"acf":[],"yoast_head":"\nImpacto del eculizumab en el tratamiento de la hemoglobinuria parox\u00edstica nocturna: a prop\u00f3sito de un caso cl\u00ednico<\/title>\n<meta name=\"description\" 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