{"id":67445,"date":"2022-05-10T11:58:26","date_gmt":"2022-05-10T09:58:26","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=67445"},"modified":"2024-04-12T09:41:04","modified_gmt":"2024-04-12T07:41:04","slug":"varon-de-40-anos-con-leucemia-neutrofilica-cronica-caso-clinico","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/varon-de-40-anos-con-leucemia-neutrofilica-cronica-caso-clinico\/","title":{"rendered":"Var\u00f3n de 40 a\u00f1os con leucemia neutrof\u00edlica cr\u00f3nica. Caso cl\u00ednico"},"content":{"rendered":"<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Var\u00f3n de 40 a\u00f1os con leucemia neutrof\u00edlica cr\u00f3nica. Caso cl\u00ednico<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Autora principal: Clara Aur\u00eda Caballero<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Vol. XVII; n\u00ba 9; 352<!--more--><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>40-year-old male with chronic neutrophilic leukemia. Clinical case<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Fecha de recepci\u00f3n: 08\/04\/2022<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Fecha de aceptaci\u00f3n: 06\/05\/2022<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. N\u00famero 9 \u2013 Primera quincena de Mayo de 2022 &#8211; P\u00e1gina inicial: Vol. XVII; n\u00ba 9; 352<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>AUTORAS:<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Clara Aur\u00eda Caballero. Especialista en Hematolog\u00eda y Hemoterapia. F.E.A. Hospital Barbastro. Huesca. Espa\u00f1a.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Irene Florencia Amarilla Lanzas. Especialista en Hematolog\u00eda y Hemoterapia. F.E.A. Hospital Segovia. Segovia Espa\u00f1a.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Las autoras del presente manuscrito declaran que:<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Todas ellas han participado en su elaboraci\u00f3n y no tienen conflictos de intereses. La investigaci\u00f3n se ha realizado siguiendo las Pautas \u00e9ticas internacionales para la investigaci\u00f3n relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias M\u00e9dicas (CIOMS) en colaboraci\u00f3n con la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS) https:\/\/cioms.ch\/publications\/product\/pautas-eticas-internacionales-para-la-investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos\/- El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ning\u00fan medio y no est\u00e1 en proceso de revisi\u00f3n en otra revista.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>RESUMEN: <\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La leucemia neutrof\u00edlica cr\u00f3nica (LNC) es una enfermedad mieloproliferativa cr\u00f3nica, cuyos criterios diagn\u00f3sticos se basan en la presencia de leucocitosis persistente &gt;25\u00d710<sup>3<\/sup>\/\u03bcl y monocitos &lt;1\u00d710\u00d710<sup>3<\/sup>\/\u03bcl. La descripci\u00f3n de las mutaciones CSF3R y su especificidad en la LNC ha llevado a la actualizaci\u00f3n de los criterios diagn\u00f3sticos, por parte de la OMS, en 2016.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Presentamos el caso de un var\u00f3n de 40 a\u00f1os derivado a consultas de hematolog\u00eda por neutrofilia madura mantenida y esplenomegalia.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">A pesar de que los nuevos avances a nivel de diagn\u00f3stico gen\u00f3mico permiten un aumento cada vez mayor de terapia molecular dirigida, en el momento actual, el trasplante alog\u00e9nico contin\u00faa siendo la mejor opci\u00f3n terap\u00e9utica, aunque lamentablemente las edades de la mayor\u00eda de los pacientes no permiten su indicaci\u00f3n en todos los casos.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>PALABRAS CLAVE:<\/strong> Leucemia neutrof\u00edlica cr\u00f3nica, neoplasia mieloproliferativa, mutaci\u00f3n del receptor del factor 3 estimulante de colonias, leucemia mieloide cr\u00f3nico at\u00edpico.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>ABSTRACT: <\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Chronic neutrophilic leukemia (CNL) is a chronic myeloproliferative disease, whose diagnostic criteria are based on the presence of persistent leukocytosis &gt;25\u00d7103\/\u03bcl and monocytes &lt;1\u00d710\u00d7103\/\u03bcl. The CSF3R mutations and their specificity in NCL has led to the updating of the diagnostic criteria, by the WHO, in 2016.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">We present the case of a 40-year-old man referred to hematology consultations for maintained mature neutrophilia and splenomegaly.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Although new advances in genomic diagnosis allow an increase in targeted molecular therapy, at the present time, allogeneic transplantation continues to be the best therapeutic option, unfortunately the ages of most patients do not allow its indication in all cases.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>KEYWPRDS:<\/strong> Chronic neutrophilic leukaemia, myeloproliferative neoplasm, colony-stimulating factor 3 receptor mutation, atypical chronic myeloid leukaemia, chronic myelomonocytic leukaemia<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>\u00a0<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>INTRODUCCI\u00d3N<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La leucemia neutrof\u00edlica cr\u00f3nica es una enfermedad es una enfermedad mieloproliferativa rara, cl\u00ednicamente agresiva con pocas opciones efectivas terap\u00e9uticas. Se caracteriza por la presencia de mutaciones som\u00e1ticas en el gen CSF3R, que codifica el\u00a0receptor para el factor 3 estimulante de colonias (CSF3R), una citoquina que controla la producci\u00f3n, diferenciaci\u00f3n y funci\u00f3n de los granulocitos.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los nuevos estudios gen\u00f3micos que est\u00e1n emergiendo r\u00e1pidamente est\u00e1n redefiniendo la patog\u00e9nesis de la enfermedad y la evoluci\u00f3n clonal, proporcionando informaci\u00f3n sobre los mecanismos de resistencia a la terapia.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Debido a la rareza de la enfermedad y la falta de ensayos cl\u00ednicos, no existe tratamiento est\u00e1ndar, siendo el trasplante alog\u00e9nico la mejor opci\u00f3n terap\u00e9utica en pacientes candidatos. A nivel de agentes farmacol\u00f3gicos tales como la hidroxiurea, interfer\u00f3n y los inhibidores de JAK son utilizados como alternativa al trasplante o para mejorar las condiciones cl\u00ednicas pre-trasplante.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>CASO CL\u00cdNICO<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Presentamos a un paciente de 40 a\u00f1os, con dos hermanos. Como antecedentes m\u00e9dicos refiere neuroblastoma suprarrenal, que se trat\u00f3 con cirug\u00eda y quimioterapia en la infancia, estenosis \u00a0uretral (ha requerido varias dilataciones uretrales), hepatitis C positiva, con RNA positivo, que recibi\u00f3 tratamiento con Sofosbuvir\/velpatasvir.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Es derivado a consultas de hematolog\u00eda por leucocitosis persistente. La sospecha inicial fue de leucemia mieloide cr\u00f3nica, ya que el paciente presentaba leucocitosis granuloc\u00edtica con mielemia, anemia leve y esplenomegalia.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Inicialmente se solicitaron los siguientes estudios:<\/p>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li>Estudio medular (aspirado y biopsia de m\u00e9dula), que resultaban compatibles con neoplasia mieloproliferativa, presentando el cociente serie granuloc\u00edtica\/serie eritroide muy aumentado y trama de reticulina ligeramente incrementada (MF1). Un 2% de la celularidad medular correspondiente a c\u00e9lulas inmaduras.<\/li>\n<li>Determinaci\u00f3n y cuantificaci\u00f3n de transcrito BCR-ABL en sangre perif\u00e9rica (SP) y m\u00e9dula \u00f3sea (MO): &lt;Negativo.<\/li>\n<li>Cariotipo: 46 XY.<\/li>\n<li>Biolog\u00eda molecular (JAK2, CARL, MPL): Los genes estudiados resultaron no mutados.<\/li>\n<li>En el panel NGS mieloide se identifican variantes en los genes: ASXL1, CSF3R.<\/li>\n<\/ul>\n<p style=\"text-align: justify;\">Ante la aparici\u00f3n de estas mutaciones en el panel, se revisan los criterios diagn\u00f3sticos de leucemia neutrof\u00edlica cr\u00f3nica, entre los que se encuentran:<\/p>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li>Presencia de leucocitosis mayor de 25&#215;109\/l en sangre perif\u00e9rica, monocitos &lt;1.000\/mm3, mieloblastos &lt; 1%, sin displasia.<\/li>\n<li>Biopsia de m\u00e9dula \u00f3sea compatible.<\/li>\n<li>Ausencia de reordenamientos PDGFRA, PDGFRB, FGRF1 y PCM1-JACK2)<\/li>\n<li>Ausencia de criterios OMS de otras neoplasias mieloproliferativas cr\u00f3nicas (NMPc) (Leucemia mieloide cr\u00f3nica BCR-ABL positiva, trombocitemia esencial, mielofibrosis, leucemia neutrof\u00edlica cr\u00f3nica)<\/li>\n<li>Presencia de CSF3R T6618I u otra mutaci\u00f3n activadora de CSF3R o en ausencia de CSFR3 con neutrofilia persistente de m\u00ednimo 3 meses, esplenomegalia y ausencia de causa identificable de neutrofilia (infecci\u00f3n, proceso inflamatorio o tumoral o neoplasia de c\u00e9lulas plasm\u00e1ticas) o demostraci\u00f3n de clonalidad de c\u00e9lulas mieloides por citogen\u00e9tica o biolog\u00eda molecular.<\/li>\n<\/ul>\n<p style=\"text-align: justify;\">El paciente cumple con todos los criterios diagn\u00f3sticos, por tanto, es diagnosticado de LNC.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En ese momento se decide iniciar tratamiento con hidroxiurea y ruxolitinib, y se solicitan las pruebas pre-trasplante alog\u00e9nico.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Durante este periodo de tiempo (alrededor de seis meses), el paciente refiere la aparici\u00f3n de lesiones papulares de tonalidad viol\u00e1cea en t\u00f3rax y abdomen (imagen 1). Se decide, en conjunto con el servicio de dermatolog\u00eda, realizaci\u00f3n de biopsia de la lesi\u00f3n, cuyo resultado confirma infiltraci\u00f3n leuc\u00e9mica en la piel, objetivando c\u00e9lulas bl\u00e1sticas muy similares a las encontradas a las del diagn\u00f3stico inicial.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Se solicita en ese momento un \u00a0estudio de re-evaluacio\u0301n mediante aspirado de m\u00e9dula \u00f3sea se describe:<\/p>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li>Estudio medular (aspirado y biopsia de m\u00e9dula): Estudio compatible con neoplasia mieloproliferativa en el que destaca un 7% de la celularidad medular correspondiente a c\u00e9lulas inmaduras.<\/li>\n<li>En el estudio gen\u00e9tico solicitado respecto a los estudios previos se observa:<\/li>\n<\/ul>\n<p style=\"text-align: justify;\">Un aumento de la complejidad del cariotipo: 47XY, +21 [10]\/46, XY [90] y aparici\u00f3n de nuevas mutaciones, RUNX1, CBL en el panel NGS.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Se inicia en ese momento tratamiento semanal con interfer\u00f3n\/semanal y seguimiento estrecho en el Hospital de D\u00eda.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Sin embargo, ante empeoramiento de las lesiones dermatol\u00f3gicas y la presencia de c\u00e9lulas bl\u00e1sticas en sangre perif\u00e9rica, se decide la derivaci\u00f3n del paciente a nuestro hospital de referencia para realizar tratamiento de inducci\u00f3n con esquema FLAGIDA previo a la realizaci\u00f3n de transplante alog\u00e9nico.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>DISCUSI\u00d3N<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La LNC una enfermedad mieloproliferativa rara, cl\u00ednicamente agresiva y con pocas opciones efectivas terap\u00e9uticas.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En la clasificaci\u00f3n de la OMS 2017 se incluye dentro de las neoplasias mieloproliferativas cr\u00f3nicas (NMPC), entidades que es necesario descartar para confirmar diagn\u00f3stico. Adem\u00e1s, es fundamental realizar diagn\u00f3stico diferencial con s\u00edndromes mielodispl\u00e1sicos\/mieloproliferativos (SMD\/NMP), especialmente leucemia mieloide cr\u00f3nica at\u00edpica (LMCa) y leucemia mielo-monoc\u00edtica cr\u00f3nica (LMMC), as\u00ed como reacciones leucemoides, que pueden ser secundarias a neoplasias, infecciones, f\u00e1rmacos u otras patolog\u00edas inflamatorias.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Dicho diagn\u00f3stico diferencial debe estar basado en hallazgos cl\u00ednicos, anal\u00edticos, tanto en sangre perif\u00e9rica como en m\u00e9dula \u00f3sea, inmunofenot\u00edpicos, gen\u00e9ticos y moleculares.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">A diferencia de las reacciones leucemoides y la leucemia mieloide cr\u00f3nica (LMC), en las que se observan en sangre perif\u00e9rica precursores mieloides (mielocitos, metamielocitos etc), as\u00ed como eosinofilia y basofilia, en la LNC predomina la presencia de neutrofilia madura. Los niveles de vitamina B12 suelen ser m\u00e1s elevados en LNC que en LMC, pero no permiten diferenciarlo de reacciones leucemoides. El inmunofenotipo es \u00fatil para distinguir transformaci\u00f3n bl\u00e1stica. En cuanto al an\u00e1lisis citogen\u00e9tico, este es negativo en reacciones leucemoides, a diferencia de LNC. La detecci\u00f3n de la traslocaci\u00f3n t(9;22) es fundamental para el diagn\u00f3stico de LMC, aunque no est\u00e1 presente en la LMC at\u00edpica. La presencia de mutaciones som\u00e1ticas en el gen CSF3R es muy espec\u00edfica de LNC, y ha llevado a la actualizaci\u00f3n de los criterios diagn\u00f3sticos, por parte de la OMS, en 2016.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Este gen codifica el\u00a0receptor para el factor 3 estimulante de colonias (CSF3R), una citoquina que controla la producci\u00f3n, diferenciaci\u00f3n y funci\u00f3n de los granulocitos. Se asocia habitualmente a mutaciones en los genes <em>SETBP1 <\/em>o <em>ASXL 1<\/em>, como es el caso de nuestro paciente, otorg\u00e1ndole un peor pron\u00f3stico.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Por lo tanto, volviendo a nuestro caso, la predominante neutrofilia cr\u00f3nica madura en sangre perif\u00e9rica, con hiperplasia de la serie granuloc\u00edtica a nivel de m\u00e9dula \u00f3sea y presencia de hepatoesplenomegalia, as\u00ed como, de la mutaci\u00f3n en el gen CSF3R en ausencia de otros criterios diagn\u00f3sticos morfol\u00f3gicos y gen\u00e9ticos de otras enfermedades mielodispl\u00e1sicas\/mieloproliferativas nos permitieron establecer el diagn\u00f3stico de LNC.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Debido a la rareza de la enfermedad y la falta de ensayos cl\u00ednicos, no existe tratamiento est\u00e1ndar.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los nuevos estudios gen\u00f3micos, que est\u00e1n emergiendo r\u00e1pidamente, est\u00e1n redefiniendo la patog\u00e9nesis de la enfermedad y la evoluci\u00f3n clonal, proporcionando informaci\u00f3n sobre los mecanismos de resistencia a la terapia.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En el art\u00edculo publicado por Szuber et al., se propone un modelo de estratificaci\u00f3n de riesgo, que deber\u00e1 ser aplicado a todos los pacientes, previo inicio de tratamiento. Seg\u00fan este la presencia de plaquetas por debajo de 160 x 10 \/L, otorga 2 puntos, el contaje de leucocitos por encima de 60 x 10 \/L, otorga 1 punto, y la presencia de la mutaci\u00f3n <em>ASXL1 <\/em>otro punto, de manera que los pacientes se clasifican en bajo riesgo (0-1 punto) y alto riesgo (2-4 puntos). Los pacientes de alto riesgo presentan una supervivencia global significativamente menor que aquellos de bajo riesgo.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Aunque no existen gu\u00edas basadas en evidencia para el manejo de esta enfermedad, el trasplante alog\u00e9nico es la mejor opci\u00f3n terap\u00e9utica, pero son pocos los pacientes candidatos al mismo. Ning\u00fan otro agente farmacol\u00f3gico ha demostrado modificar significativamente la progresi\u00f3n de la enfermedad o mejorar la supervivencia, sin embargo, son \u00fatiles para el control de los s\u00edntomas, disminuci\u00f3n de la esplenomegalia y mejora de la calidad de vida.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Dentro de esos agentes se encuentra, la hidroxiurea, el m\u00e1s com\u00fanmente utilizado y que reciben hasta un 75% de los pacientes en primera l\u00ednea. Hasta un 25% de los mismos no presentan respuesta, y la mayor\u00eda precisan tratamiento de segunda l\u00ednea.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El interfer\u00f3n alfa a dosis de 0,5-1 mill\u00f3n de unidades 3 veces a la semana, es otro f\u00e1rmaco ampliamente utilizado en el tratamiento de pacientes con LNC, y el \u00fanico, con remisiones duraderas documentadas en series de casos.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Dasatinib a dosis de 100 mg\/24h, es otro agente que demostr\u00f3 utilidad in vitro, en pacientes con mutaciones truncadas de CSF3R, aunque existe poca literatura que soporte su uso in vivo en pacientes con LNC, por lo que uso sigue siendo provisional.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Ruxolitinib a dosis de 5-20 mg\/12h, a pesar de no estar aprobado, ha sido evaluado tanto en modelos murinos como en individuos con CSF3R mutado en LNC y LMC at\u00edpica. Parece ser m\u00e1s efectivo en estadios iniciales de la enfermedad, en t\u00e9rminos de reducci\u00f3n de leucocitosis y tama\u00f1o del bazo.\u00a0 La mediana de supervivencia fue mayor en pacientes respondedores que en no respondedores. Hallazgos recientes destacan que: 1) La detecci\u00f3n de mutaciones STAT3 en pacientes que ya estaban recibiendo ruxolitinib, parece definir un mecanismo resistencia al tratamiento; y 2) la detecci\u00f3n de mutaciones RUNX1 y STAG2 en la progresi\u00f3n de la enfermedad, pudiendo definir estas, como un marcador temprano de transformaci\u00f3n a leucemia mieloide aguda. Aunque se requieren estudios adicionales para determinar el impacto del tratamiento con inhibidores de JAK en la evoluci\u00f3n natural de la LNC, los datos disponibles son alentadores para establecer ruxolitinib como un recurso terap\u00e9utico.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">No se ha demostrado que la quimioterapia de inducci\u00f3n \u201c7 +3\u201d con idarrubicina y citarabina, induzca remisi\u00f3n hematol\u00f3gica en LNC, y por tanto su uso no se recomienda de manera est\u00e1ndar.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En cuanto a nuevos agentes, la identificaci\u00f3n de mutaciones NRAS en una parte de los pacientes con CNL podr\u00eda abrir la puerta al empleo del inhibidor de MEK, conocido como trametinib. que se espera que sea igual de efectivo en mutaciones proximales y compuestos de CSF3R.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Dada la eficacia restringida de los agentes terap\u00e9uticos actualmente disponibles y el curso tan agresivo de la LNC, se recomienda que los pacientes elegibles sean derivados a centros de referencia para trasplante, especialmente si muestran caracter\u00edsticas de alto riesgo. El momento \u00f3ptimo del trasplante sigue siendo una pregunta sin respuesta, aunque en una revisi\u00f3n se demostr\u00f3, que el 71% de los pacientes trasplantados en fase cr\u00f3nica tuvieron remisiones duraderas de m\u00e1s de 7 meses en comparaci\u00f3n con per\u00edodos de remisi\u00f3n m\u00e1s cortos, en aquellos trasplantado en fase acelerada<\/p>\n<h2 style=\"text-align: justify;\"><a href=\"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/imagenes\/publicaciones\/2022\/leucemianeutrofilacronica.pdf\" target=\"_blank\" rel=\"noopener noreferrer\"><strong>Ver anexo<\/strong><\/a><\/h2>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>BIBLIOGRAF\u00cdA:<\/strong><\/p>\n<ol>\n<li style=\"text-align: justify;\">Current Management of Chronic Neutrophilic Leukemia. Szuber N, Tefferi A. Curr. Options in Oncol. (2021) 22: 59. DOI 10.1007\/s11864-021-00856-x<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Chronic Neutrophilic Leukemia with Monocytosis. Alromaih L, Abdalla L, Arifa J, Assim O, Mohanad B, Lina AS, Tamer MA.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Szuber N, Finke CM, Lasho TL, ElliottMA, Hanson CA, Pardanani A, et al. CSF3R-mutated chronic neutrophilic leukemia: long-term outcome in 19 consecutive patients and risk model for survival. Blood Cancer J. 2018;8(2):21.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Lasho TL, Mims A, Elliott MA, Finke C, Pardanani A, Tefferi A. Chronic neutrophilic leukemia with concurrent CSF3R and SETBP1 mutations: single colony clonality studies, in vitro sensitivity to JAK inhibitors and lack of treatment response to ruxolitinib. Leukemia. 2014;28(6):1363\u20135.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Stahl M, Xu ML, Steensma DP, Rampal R, Much M, Zeidan AM. Clinical response to ruxolitinib in CSF3R T618-mutated chronic neutrophilic leukemia. Ann Hematol. 2016;95(7):1197\u2013200.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Borthakur G, Popplewell L, Boyiadzis M, Foran J, Platzbecker U, Vey N, et al. Activity of the oralmitogenactivated protein kinase inhibitor trametinib in RAS mutant relapsed or refractory myeloid malignancies. Cancer. 2016;122(12):1871\u20139.<\/li>\n<\/ol>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Var\u00f3n de 40 a\u00f1os con leucemia neutrof\u00edlica cr\u00f3nica. 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