{"id":68400,"date":"2022-07-29T08:45:32","date_gmt":"2022-07-29T06:45:32","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=68400"},"modified":"2024-04-11T09:13:31","modified_gmt":"2024-04-11T07:13:31","slug":"probioticos-como-adyuvante-en-el-tratamiento-de-pacientes-con-fibrosis-quistica","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/probioticos-como-adyuvante-en-el-tratamiento-de-pacientes-con-fibrosis-quistica\/","title":{"rendered":"Probi\u00f3ticos como adyuvante en el tratamiento de pacientes con fibrosis qu\u00edstica"},"content":{"rendered":"

Probi\u00f3ticos como adyuvante en el tratamiento de pacientes con fibrosis qu\u00edstica<\/strong><\/p>\n

Autora principal: Mariana M\u00e9ndez Carvajal<\/p>\n

Vol. XVII; n\u00ba 14; 568<\/p>\n

Probiotics as an adjuvant in the treatment of patients with cystic fibrosis<\/strong><\/p>\n

Fecha de recepci\u00f3n: 04\/07\/2022<\/p>\n

Fecha de aceptaci\u00f3n: 27\/07\/2022<\/p>\n

Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. N\u00famero 14 \u2013Segunda quincena de Julio de 2022 – P\u00e1gina inicial: Vol. XVII; n\u00ba 14; 568\u00a0<\/strong><\/p>\n

Autores:<\/strong><\/p>\n

Mariana M\u00e9ndez Carvajal.<\/strong><\/p>\n

Estudiante de bacteriolog\u00eda y laboratorio cl\u00ednico. Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca. Bogot\u00e1, Colombia. SNIES: 1718<\/p>\n

Leidy Vanesa Mu\u00f1oz Castillo.<\/strong><\/p>\n

Estudiante de bacteriolog\u00eda y laboratorio cl\u00ednico. Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca. Bogot\u00e1, Colombia. SNIES: 1718<\/p>\n

Alexis Gafaro Montejo. <\/strong><\/p>\n

Magister Scientiae en ciencias – Microbiolog\u00eda.<\/p>\n

Docente asesor interno. Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca. Bogot\u00e1, Colombia.<\/p>\n

Resumen <\/strong><\/p>\n

La Fibrosis qu\u00edstica (FQ) es una enfermedad que afecta la funcionalidad de la prote\u00edna reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis qu\u00edstica (CFTR) expresada en la membrana plasm\u00e1tica de las c\u00e9lulas epiteliales en las v\u00edas respiratorias, intestino y otros \u00f3rganos provocando la formaci\u00f3n de moco espeso que propicia la colonizaci\u00f3n de distintos microorganismos pat\u00f3genos causantes de infecciones secundarias que requieren de tratamiento antibi\u00f3tico que a largo plazo conlleva a resistencia a los antibi\u00f3ticos (RA), alteraci\u00f3n de la microbiota y disbiosis que hacen necesario el planteamiento de nuevas alternativas terap\u00e9uticas utilizando probi\u00f3ticos para la restauraci\u00f3n del microbioma, prevenci\u00f3n de infecciones secundarias y mejoramiento de calidad de vida de los pacientes.<\/p>\n

Palabras clave: <\/strong>Fibrosis qu\u00edstica, probi\u00f3ticos, microbioma, disbiosis, antibi\u00f3ticos.<\/p>\n

Abstract\u00a0 <\/strong><\/p>\n

Cystic Fibrosis (CF) is a disease that affects the functionality of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) protein expressed on the plasma membrane of epithelial cells in the respiratory tract, intestine and other organs, causing the formation of thick mucus that favors the colonization of different pathogenic microorganisms that cause secondary infections that require antibiotic treatment that in the long term leads to antibiotic resistance (AR), alteration of the microbiota and dysbiosis that make it necessary to propose new therapeutic alternatives using probiotics for the restoration of the microbiome, prevention of secondary infections and improvement of the quality of life of patients.<\/p>\n

Keywords: <\/strong>Cystic fibrosis, probiotics, microbiome,dysbiosis, antibiotics. \u00a0<\/strong><\/p>\n

Declaraci\u00f3n de buenas pr\u00e1cticas
\nLos autores de este manuscrito declaran que:
\n<\/strong>Todos ellos han participado en su elaboraci\u00f3n y no tienen conflictos de intereses.
\nLa investigaci\u00f3n se ha realizado siguiendo las pautas \u00e9ticas internacionales para la investigaci\u00f3n relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias M\u00e9dicas (CIOMS) en colaboraci\u00f3n con la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS).<\/p>\n

El manuscrito es original y no contiene plagio
\nEl manuscrito no ha sido publicado en ning\u00fan medio y no est\u00e1 en proceso de revisi\u00f3n en otra revista.
\nHan obtenido los permisos necesarios para las im\u00e1genes y gr\u00e1ficos utilizados.
\nHan preservado las identidades de los pacientes.<\/p>\n

Introducci\u00f3n <\/strong><\/p>\n

La fibrosis qu\u00edstica (FQ) es una enfermedad autos\u00f3mica recesiva que afecta la prote\u00edna reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis qu\u00edstica (CFTR<\/em>), 2.000 mutaciones con consecuencias funcionales se han identificado que causan la enfermedad dividi\u00e9ndose en 6 clases determinadas por el defecto espec\u00edfico para la\u00a0 prote\u00edna como tr\u00e1fico, funci\u00f3n, estabilidad y s\u00edntesis. (1). CFTR pertenece a la familia de transportadores del cassette de uni\u00f3n a ATP (ABC) y funciona como un canal de cloruro (Cl_<\/sup>) y bicarbonato (HCO3<\/sub>_<\/sup>) que se expresa en la membrana plasm\u00e1tica apical de las c\u00e9lulas epiteliales en las v\u00edas respiratorias, intestino, p\u00e1ncreas, gl\u00e1ndulas sudor\u00edparas y otros \u00f3rganos (2). El CFTR defectuoso reduce la liberaci\u00f3n de Cl_<\/sup>, lo que hiperactiva los canales de sodio epiteliales (ENaC) y provoca la absorci\u00f3n de m\u00e1s iones Na+<\/sup>. Esto da como resultado la deshidrataci\u00f3n y el espesamiento del moco formado, convirti\u00e9ndo el entorno propicio para el crecimiento bacteriano (3), que conduce a una mayor estimulaci\u00f3n del sistema inmunitario y provoca una inflamaci\u00f3n pulmonar cr\u00f3nica. Por lo tanto, la patolog\u00eda de la FQ se caracteriza principalmente por una p\u00e9rdida progresiva de la funci\u00f3n pulmonar a trav\u00e9s de ciclos\u00a0 infecciosos, inflamatorios y da\u00f1o tisular (4). Sin embargo las enfermedades gastrointestinales tienen un impacto significativo en la vida de las personas con FQ ya que el intestino proporciona un entorno ideal para la colonizaci\u00f3n de pat\u00f3genos oportunistas que influyen en la composici\u00f3n y diversidad de la microbiota intestinal, las interacciones creadas microbiota-hu\u00e9sped pueden contribuir al desarrollo de la enfermedad de FQ intestinal con implicaciones para la terapia (5). En el manejo que se da a la enfermedad se administran antibi\u00f3ticos para el control de las exacerbaciones pulmonares, donde la erradicaci\u00f3n de infecciones puede afectar el microbioma intestinal a corto plazo, pero tambi\u00e9n puede tener un impacto a largo plazo que persiste tanto como 2 a\u00f1os despu\u00e9s del tratamiento (6). La enfermedad contin\u00faa limitando la supervivencia y la calidad de vida, generando una carga importante de atenci\u00f3n para las personas con FQ y sus familias (7). Es por ello que se ha planteado la suplementaci\u00f3n con probi\u00f3ticos para brindar beneficios cl\u00ednicos potenciales a los\u00a0 pacientes con FQ al promover bacterias comensales y la bios\u00edntesis de metabolitos inmunomoduladores (8).<\/p>\n

Los probi\u00f3ticos son un cultivo viable de microorganismos vivos cuyo efecto influye de manera positiva\u00a0 en la flora aut\u00f3ctona confiriendo un beneficio a la salud del hu\u00e9sped ya que pueden producir antibi\u00f3ticos, vitaminas y ayudar a la digesti\u00f3n (9). Mucho del inter\u00e9s en los probi\u00f3ticos proviene a partir de su desempe\u00f1o en el tratamiento y prevenci\u00f3n de algunas enfermedades como FQ, diabetes, alergias, infecciones del tracto urinario y c\u00e1ncer; por lo que aumentan la funci\u00f3n de la barrera mucosa, previenen la adhesi\u00f3n bacteriana y participan en la modulaci\u00f3n de metabolitos bioactivos, c\u00e9lulas dendr\u00edticas y c\u00e9lulas T. Por otra parte, influyen en la microflora al reducir el pH intestinal,\u00a0 regulan la motilidad y especies como Lactobacillus <\/em>previenen el c\u00e1ncer o la formaci\u00f3n de tumores al unirse a compuestos mutag\u00e9nicos en el intestino (10).<\/p>\n

Los probi\u00f3ticos m\u00e1s comunes y de f\u00e1cil acceso en algunos alimentos y farmacias cuya utilidad se ha estudiado y demostrado ben\u00e9fica para otros trastornos relacionados a infecciones agudas del tracto respiratorio, diarrea infecciosa aguda, enterocolitis necrosante, diarrea asociada a antibi\u00f3ticos y c\u00f3lico infantil son: Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus reuteri, Lactobacillus casei, Lactobacillus paracasei, Bacillus coagulans, Bacillus clausii, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium infantis, Streptococcus thermophilus <\/em>(11).
\n<\/strong><\/p>\n

Caracterizaci\u00f3n de la microbiota en la FQ<\/strong><\/p>\n

La acumulaci\u00f3n de moco y tejido denso en las v\u00edas respiratorias de pacientes con FQ propician la colonizaci\u00f3n de distintos microorganismos pat\u00f3genos causantes de infecciones secundarias caracterizadas por disminuci\u00f3n de la funci\u00f3n pulmonar y\u00a0 exacerbaciones pulmonares recurrentes que requieren de tratamiento antibi\u00f3tico y que a trav\u00e9s del tiempo ha desencadenado resistencia a los antibi\u00f3ticos (RA) por parte de distintos microorganismos como Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y Enterobacter spp <\/em>(12).<\/p>\n

El pat\u00f3geno m\u00e1s com\u00fan\u00a0 aislado en ni\u00f1os y adolescentes con\u00a0 FQ y cuya prevalencia aumenta en la edad adulta hasta en un 70% de los adultos y causante de exacerbaci\u00f3n pulmonar es Pseudomonas aeruginosa <\/em>que llega a provocar colonizaci\u00f3n cr\u00f3nica a un 80% de los pacientes a la edad de 20 a\u00f1os. <\/em>Esta bacteria Gram negativa oportunista\u00a0 ha presentado distintas cepas resistentes a los antibi\u00f3ticos descritas en recientes estudios gracias a su alta virulencia dada por la formaci\u00f3n de biopel\u00edculas. El aislamiento de estas cepas se realiz\u00f3 mediante un estudio utilizando el esputo expectorado de un paciente con FQ de 40 a\u00f1os con exacerbaci\u00f3n pulmonar en cinco diferentes puntos de tiempo teniendo en cuenta el inicio y fin de tratamiento con antibi\u00f3ticos intravenosos. Posteriormente se hizo el an\u00e1lisis del genoma completo de 11 aislamientos de M3L7 durante tres meses y se demostr\u00f3 que el paciente estaba infectado con M3L7 y otras cepas como AUST-06 y AUST-07 donde la poblaci\u00f3n M3L7 era heterog\u00e9nea durante el tratamiento con antibi\u00f3ticos y pose\u00edan una variaci\u00f3n en los genes asociados a\u00a0 la RA. Por otra parte, se encontr\u00f3 que varios linajes de Pseudomonas aeruginosa<\/em> son capaces de coexistir en un mismo paciente, aislamientos clasificados como resistentes a ceftazidima, aztreonam, cefepima, carbapen\u00e9micos y ticarcilina\/clavul\u00e1nico. Durante esta investigaci\u00f3n y an\u00e1lisis del genoma de M3L7 no se lograron identificar genes de resistencia adquiridos sugiriendo que la resistencia a m\u00faltiples f\u00e1rmacos se debe a mutaciones cromos\u00f3micas (13,14).<\/p>\n

Staphylococcus aureus<\/em> es un pat\u00f3geno pulmonar de gran incidencia en pacientes con FQ capaz de interactuar con P. aeruginosa<\/em> en coinfecciones promoviendo la persistencia de ambos microorganismos en el pulm\u00f3n, debido a que posee los nutrientes y condiciones \u00f3ptimas para su crecimiento; su importancia radica en su resistencia a los antibi\u00f3ticos y capacidad de evadir la respuesta inmune, espec\u00edficamente a los polimorfonucleares, donde su efectividad se ve afectada por el esputo y la actividad de las DNasa expresadas por S. aureus <\/em>que da\u00f1an el tejido pulmonar y degradan a los neutr\u00f3filos haci\u00e9ndolos ineficaces para erradicar a S. aureus <\/em>(15,16).<\/p>\n

Otros de los pat\u00f3genos de mayor frecuencia en j\u00f3venes con FQ y predominante en infecciones f\u00fangicas oportunistas es Aspergillus <\/em>que contribuye en la progresi\u00f3n\u00a0 de la enfermedad pulmonar al inducir taponamientos de mucosidad e inflamaci\u00f3n en las v\u00edas respiratorias (17).<\/p>\n

En consecuencia al tratamiento de estas infecciones con distintos antibi\u00f3ticos se ha comprobado que altera el bacterioma pulmonar y las comunidades microbianas que difieren con el tratamiento (18) a causa de genes involucrados en la RA donde la alta exposici\u00f3n a los antibi\u00f3ticos facilita a la microbiota intestinal el generar desarrollo de genes de resistencia y actuar como reservorio de bacterias resistentes como Lachnospiracheae, E. faecalis, Clostridium <\/em>y Bacteroides<\/em> (19).<\/p>\n

La microbiota intestinal tambi\u00e9n se ve muy afectada con estos tratamientos, ya que su composici\u00f3n comparada con controles sanos es claramente diferente y donde los\u00a0 pacientes con FQ presentan un aumento de Staphylococcus Spp, Streptococcus spp, Escherichia coli<\/em> y Eubacterium biforme <\/em>originarias de infecciones oportunistas. Adem\u00e1s se ha evidenciado una disminuci\u00f3n de Bifidobacterium spp, Ruminococcus spp, Eubacterium spp, Clostridium spp. y Faecalibacterium prausnitzii.<\/em> Esta alteraci\u00f3n de la microbiota, tambi\u00e9n llamada disbiosis es de gran inter\u00e9s en la FQ ya que la colonizaci\u00f3n del tracto digestivo se da con microorganismos del tracto oral y respiratorio al tragar el esputo generando a su vez problemas como tr\u00e1nsito gastrointestinal m\u00e1s lento, inmunidad innata alterada en el intestino e inflamaci\u00f3n intestinal que junto a los problemas gastrointestinales caracterizados por la FQ como insuficiencia pancre\u00e1tica, estre\u00f1imiento y malabsorci\u00f3n de nutrientes afectan negativamente su calidad de vida (20,21).<\/p>\n

En ni\u00f1os con fibrosis qu\u00edstica com\u00fanmente se suele encontrar\u00a0 disbiosis marcada\u00a0 taxon\u00f3mica comparada a los controles sanos relacionados a su vez con marcadores inflamatorios intestinales ya que se estima que la disminuci\u00f3n de la diversidad de comunidades microbianas se asocia con enfermedades inflamatorias, sist\u00e9micas y metab\u00f3licas como malabsorci\u00f3n de nutrientes (22). De igual manera, el intestino de estos pacientes posee\u00a0 un viroma alterado con cambios funcionales y taxon\u00f3micos que influyen de igual manera en el crecimiento de los ni\u00f1os con FQ e inflamaci\u00f3n intestinal a causa del exceso de endolisinas producidas por bacteri\u00f3fagos con efecto proinflamatorio (23).<\/p>\n

Inflamaci\u00f3n y disbiosis <\/strong><\/p>\n

Uno de los biomarcadores fecales m\u00e1s utilizados en la FQ es la calprotectina, una prote\u00edna que se une al zinc y al calcio, formada por el complejo de S100A8 y S100A9. En el intestino delgado, los granulocitos, como los neutr\u00f3filos y los eosin\u00f3filos, liberan calprotectina (24). El estudio que determin\u00f3\u00a0 los niveles de calprotectina fecal (CF) en ni\u00f1os diagnosticados con FQ en comparaci\u00f3n con un grupo control sano (CS) recolect\u00f3\u00a0 130 muestras. En los grupos con FQ y CS hubo una diferencia significativa en los niveles de CF entre los 0 y los 10 a\u00f1os de edad, sin embargo al realizar una comparaci\u00f3n en los grupos por edades se evidenci\u00f3 un aumento en los niveles de CF de acuerdo a la edad para el grupo FQ. No hubo diferencia significativa en los niveles de CF entre ni\u00f1os con FQ y CS\u00a0 de 1 a 4 a\u00f1os de edad, pero en los\u00a0 ni\u00f1os mayores de 4 a 10 a\u00f1os de edad, la CF fue significativamente mayor en pacientes con FQ en comparaci\u00f3n con CS. Los autores concluyeron que los niveles de CF en ni\u00f1os con FQ y CS depend\u00edan de la edad y ten\u00edan trayectorias distintas (25).<\/p>\n

La CF se ha relacionado en su concentraci\u00f3n con cuestionarios de calidad de vida en los pacientes con FQ, es el caso del estudio que midi\u00f3 las asociaciones entre el nivel de CF, los s\u00edntomas gastrointestinales y la calidad de vida en ni\u00f1os con FQ. El estudio estuvo conformado por 37 ni\u00f1os con FQ entre 4 y 18 a\u00f1os de edad, obteniendo grupos de CF baja (nivel de FC \u2264 250 \u00b5g\/g) y CF alta (Nivel de FC > 250 \u00b5g\/g). El estudio utiliz\u00f3 autoevaluaciones con escalas de s\u00edntomas gastrointestinales y un inventario pedi\u00e1trico de calidad de vida. Destaca que el\u00a0 nivel de CF superior a 250 \u00b5g\/g se asoci\u00f3 con peores s\u00edntomas gastrointestinales, al igual que peores puntuaciones de calidad de vida. El nivel de CF se correlacion\u00f3 inversamente con varios puntajes gastrointestinales evaluados por ni\u00f1os.\u00a0 El estudio concluye que un aumento en la calprotectina fecal se asocia con peores s\u00edntomas gastrointestinales y deterioro de la calidad de vida (26).<\/p>\n

Lo anterior indica que al aumentar progresivamente la concentraci\u00f3n CF con la edad, los s\u00edntomas gastrointestinales y la calidad de vida de los pacientes con FQ empeora, se\u00f1alando la importancia de la atenci\u00f3n y el tratamiento de los s\u00edntomas abdominales comunes. Estos s\u00edntomas abdominales pueden estar relacionados con trastornos de los \u00f3rganos digestivos, pero pueden ser el signo de disbiosis e inflamaci\u00f3n intestinal, como lo demuestra el estudio de Enaud et al. que se plante\u00f3 como objetivo investigar los v\u00ednculos entre la disbiosis del\u00a0 microbioma intestinal y la inflamaci\u00f3n en mediciones de CF en pacientes con FQ. Se incluyeron 20 ni\u00f1os con FQ entre 6 y 14 a\u00f1os de edad, 7 ni\u00f1os se\u00a0 identificaron con inflamaci\u00f3n intestinal alta (CF > 250 \u00b5g\/g) y alteraci\u00f3n en la microbiota, observando mayor abundancia de Staphylococcus spp., Streptococcus spp. y Veillonella dispar,<\/em> junto con una disminuci\u00f3n de la abundancia de Bacteroides spp., Ruminococcus spp., Coprococcus spp., Dialister spp., Parabacteroides spp., Bifidobacterium adolescencia y Faecalibacterium prausnitzii.<\/em> Los autores destacan la significativa sobrerrepresentaci\u00f3n de Streptococcus spp<\/em> encontrada en los pacientes con FQ, hallazgo que respalda la estrecha relaci\u00f3n entre los microbiomas respiratorios y digestivos, al igual que observaron una relaci\u00f3n entre un mayor n\u00famero de ciclos de antibi\u00f3ticos intravenosos previos en los ni\u00f1os con FQ presenta mayor inflamaci\u00f3n intestinal (20).<\/p>\n

Se ha demostrado que durante una terapia con antibi\u00f3ticos la CF logra disminuir, como se destaca en el estudio que inscribi\u00f3 a 14 pacientes mayores de 1 a\u00f1o con FQ para recibir tratamiento antibi\u00f3tico sist\u00e9mico para la exacerbaci\u00f3n pulmonar aguda. Se recogieron muestras de heces dentro de las primeras 24 horas de ingreso y en los d\u00edas 10 a 14 posteriores al tratamiento. Se realiz\u00f3 la cuantificaci\u00f3n de CF. Los niveles de CF previos al tratamiento disminuyeron significativamente entre el inicio de la terapia con antibi\u00f3ticos y la segunda medici\u00f3n. El estudio concluye que el tratamiento con antibi\u00f3ticos dirigido a las molestias pulmonares puede mejorar el estado inflamatorio del tracto gastrointestinal (GI) (27).<\/p>\n

Sin embargo al estar los tratamientos antibi\u00f3ticos dirigidos a un episodio agudo de la enfermedad, como las exacerbaciones pulmonares, no dan un tratamiento ni un control en la inflamaci\u00f3n intestinal y en consecuencia la terapia con antibi\u00f3ticos reduce la diversidad de la microbiota intestinal, establecido en un estudio que incluy\u00f3 a 43 individuos con FQ y 69 voluntarios sin FQ para el grupo control. El estudio compar\u00f3 la microbiota intestinal en ambos grupos mediante la pirosecuenciaci\u00f3n 454 del gen 16S rRNA. El microbioma asociado con FQ hab\u00eda reducido la diversidad microbiana, un aumento de Firmicutes<\/em> y Actinobacteria<\/em>, al igual que una reducci\u00f3n de Bacteroidetes<\/em> Proteobacteria<\/em> , Cyanobacteria<\/em>, Verrucomicrobia<\/em> , Tenericutes<\/em> y Lentisphaerae<\/em> en comparaci\u00f3n con los controles sin FQ.\u00a0 Se observ\u00f3 una correlaci\u00f3n significativamente negativa entre el n\u00famero de ciclos de antibi\u00f3ticos intravenosos y la diversidad de la microbiota intestinal, las personas con FQ dentro del grupo de antibi\u00f3ticos de IV baja (<1 tratamiento en un a\u00f1o) fue significativamente mayor en comparaci\u00f3n con los grupos de antibi\u00f3ticos de IV intermedia o alta ( 2 a \u22655 tratamientos en un a\u00f1o). Los autores concluyen que la FQ y su manejo tienen en la microbiota intestinal un gran impacto, lo que presenta la oportunidad de desarrollar probi\u00f3ticos espec\u00edficos para la FQ al minimizar las alteraciones de la microbiota y su sintomatolog\u00eda (28). Este potencial se\u00f1alado para los probi\u00f3ticos se respalda mediante el estudio que inscribi\u00f3 a 21 ni\u00f1os con FQ y 20 ni\u00f1os para el grupo control sano, el objetivo del estudio fue investigar la correlaci\u00f3n entre el equilibrio microbiano y la inflamaci\u00f3n intestinal al probar la administraci\u00f3n de Lactobacillus<\/em> GG (LGG)\u00a0 como restaurador de la microbiota intestinal. La inflamaci\u00f3n intestinal se evalu\u00f3 mediante la concentraci\u00f3n de CF, los ni\u00f1os inscritos con FQ fueron asignados aleatoriamente a un grupo placebo y el grupo que recibi\u00f3 el LGG se le administr\u00f3 60 mg al d\u00eda durante un mes. Los ni\u00f1os con FQ que fueron tratados con LGG mostraron una disminuci\u00f3n significativa en la concentraci\u00f3n de CF en comparaci\u00f3n con los tratados con placebo. Posteriormente se caracteriz\u00f3 el microbioma intestinal en ni\u00f1os con FQ antes y despu\u00e9s de la administraci\u00f3n de LGG o placebo. Se identificaron Bacteroides, F. prausnitzii y E. rectale<\/em> como biomarcadores de alteraci\u00f3n microbiana,\u00a0 las cargas bacterianas de dichos biomarcadores se encontraban significativamente reducidos en ni\u00f1os con FQ en comparaci\u00f3n con controles sanos. Posterior a la administraci\u00f3n de LGG se observ\u00f3 un aumento significativo en el recuento de Bacteroides en comparaci\u00f3n con los tratados con placebo, encontrando que la administraci\u00f3n de probi\u00f3ticos restaur\u00f3 la microbiota intestinal, lo que respalda la eficacia de los probi\u00f3ticos para reducir la inflamaci\u00f3n intestinal (29).<\/p>\n

Otros biomarcadores inflamatorios utilizados se producen cuando hay inflamaci\u00f3n neutrof\u00edlica asociada con concentraciones aumentadas\u00a0 de citocinas\/quimiocinas que son secretadas en respuesta al medio infeccioso\/inflamatorio en la FQ, contribuyendo a un estado de inflamaci\u00f3n cr\u00f3nica para los pacientes (30). Diversidad de bacterias probi\u00f3ticas se han relacionado con actividad antimicrobiana y efectos inmunomoduladores\u00a0 que se deben principalmente a la regulaci\u00f3n de la liberaci\u00f3n de citocinas, incluidas las interleucinas, los factores de necrosis tumoral , los interferones y las quimiocinas liberadas por las c\u00e9lulas inmunitarias (31). Se ha evidenciado que los probi\u00f3ticos pueden reducir la calprotectina fecal,\u00a0 pero los resultados de otros biomarcadores inflamatorios no muestran diferencia significativa (32,33) sin embargo, este hallazgo contrasta con lo evaluado en el ensayo cl\u00ednico aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, constituido por un grupo control (GC) de 17 sujetos, grupo de FQ con placebo (GFQP) de 19 sujetos, grupo de FQ simbi\u00f3tico (GFQS) de 22 sujetos. En adici\u00f3n se examin\u00f3 la bacteriolog\u00eda positiva para P. aeruginosa, S. aureus, <\/em>y B.\u00a0 cepacia<\/em>. El objetivo del estudio fue evaluar el efecto de la suplementaci\u00f3n con simbi\u00f3ticos FOS ( L. paracasei, L. rhamnosus, L. acidophilus y B. lactis<\/em>), suministrando 5,5 g\/d\u00eda en marcadores del sistema de respuesta inflamatoria interleucina (IL)-12, TNF-\u03b1, IL-10, IL-6 , IL-1\u03b2, IL-8, mieloperoxidasa (MPO), metabolitos \u00f3xidos de nitr\u00f3geno (NOx) en ni\u00f1os y adolescentes con FQ antes y despu\u00e9s de 90 d\u00edas. El estudio encontr\u00f3 una reducci\u00f3n significativa en NOx despu\u00e9s de la suplementaci\u00f3n con el simbi\u00f3tico en el GFQS. En el an\u00e1lisis del efecto del simbi\u00f3tico en el GFQS con bacteriolog\u00eda positiva, se encontr\u00f3 una disminuci\u00f3n significativa para IL-6 e IL-8. El estudio concluy\u00f3 que la suplementaci\u00f3n con simbi\u00f3ticos se muestra prometedora en la disminuci\u00f3n de los marcadores proinflamatorios (34).<\/p>\n

Sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado<\/strong><\/p>\n

La microbiota intestinal promedio suele estar compuesta de 300 a 500 especies bacterianas componiendo un microbioma de casi 2 millones de genes. Entre la sintomatolog\u00eda digestiva presentada por pacientes con FQ se ha observado el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SIBO), donde la carga bacteriana en el intestino delgado supera las 10 UFC\/1 ml en la muestra de l\u00edquido intestinal\u00a0 y se manifiesta a causa de la acumulaci\u00f3n de moco favoreciendo su adhesi\u00f3n y evasi\u00f3n a la respuesta inmune (35),adem\u00e1s esta alteraci\u00f3n cuantitativa y cualitativa de la microbiota en la luz del intestino delgado se caracteriza por diarrea, dolor abdominal, flatulencia, hinchaz\u00f3n y malabsorci\u00f3n (36). El estudio que examin\u00f3 la epidemiolog\u00eda y el impacto cl\u00ednico de SIBO al igual que evalu\u00f3 la eficacia de la rifaximina para erradicar SIBO en pacientes con FQ, incluy\u00f3 un total de 79 pacientes de los cuales 25 de ellos fueron diagnosticados con SIBO a trav\u00e9s de valores alterados de CH4 y H2. Al igual se realiz\u00f3 la prueba de aliento con glucosa (GBT). Los sujetos con GBT positivo se inscribieron en el ensayo controlado aleatorio y recibieron 1200 mg de rifaximina durante 14 d\u00edas (10 pacientes) o ning\u00fan tratamiento para el grupo control (6 pacientes). La GBT se repiti\u00f3 1 mes despu\u00e9s del final del tratamiento o 45 d\u00edas despu\u00e9s de la primera GBT negativa. Se administr\u00f3 el cuestionario de s\u00edntomas GI antes y despu\u00e9s del tratamiento. La tasa de erradicaci\u00f3n de SIBO fue del 90 % en el grupo de rifaximina y 33,3 % en el grupo control. En el grupo de rifaximina se observ\u00f3 mejor\u00eda de los s\u00edntomas gastrointestinales en 4\/5 pacientes \u2264 14 a\u00f1os, en 0\/5 pacientes > 14 a\u00f1os y en 2\/6 pacientes del grupo control. Concluyendo que\u00a0 la terapia con rifaximina es bien tolerada y los resultados son prometedores en t\u00e9rminos de eficacia para erradicar el SIBO en la FQ, sin embargo no logra una mejora significativa de los s\u00edntomas GI (37).<\/p>\n

Los s\u00edntomas y trastornos GI tambi\u00e9n repercuten en la calidad de vida de los pacientes con FQ. Un estudio que se propuso cuantificar y evaluar los s\u00edntomas gastrointestinales en relaci\u00f3n con los par\u00e1metros de laboratorio, historial m\u00e9dico y hallazgos cl\u00ednicos en 131 pacientes con FQ de todas las edades a trav\u00e9s de un cuestionario espec\u00edfico para la FQ que eval\u00faa dolor abdominal y s\u00edntomas no dolorosos, trastornos del apetito, de la alimentaci\u00f3n y de las deposiciones, as\u00ed como trastornos relacionados con los s\u00edntomas y su calidad de vida. Los s\u00edntomas m\u00e1s frecuentes reportados durante 3 meses fueron falta de apetito y p\u00e9rdida del gusto seguidos por dolor abdominal, flatulencia y distensi\u00f3n abdominal. Al evaluar a los pacientes por antecedentes cl\u00ednicos se encontraron s\u00edntomas abdominales mayores en pacientes con prolapso rectal, s\u00edndrome de obstrucci\u00f3n intestinal distal, laparotom\u00eda, \u00edleo meconial, insuficiencia pancre\u00e1tica, o resecci\u00f3n del intestino delgado, as\u00ed como en pacientes que han sido colonizados intermitentemente con P. aeruginosa<\/em> en comparaci\u00f3n con pacientes sin antecedentes de estos eventos. Concluyendo que si bien la afectaci\u00f3n abdominal en la FQ no se comprende suficientemente en comparaci\u00f3n con la afectaci\u00f3n pulmonar, los cuestionarios de s\u00edntomas son herramientas significativas y pr\u00e1cticas que facilitan una comprensi\u00f3n m\u00e1s amplia de los s\u00edntomas abdominales en la FQ (38).<\/p>\n

El alivio de los s\u00edntomas GI es una de las diez principales prioridades de la Asociaci\u00f3n de Establecimiento de Prioridades de la Alianza James Lind en fibrosis qu\u00edstica, que a partir de lo establecido se propuso realizar una encuesta para conocer la descripci\u00f3n de los s\u00edntomas GI. Un total de 276 encuestados participaron, de los cuales 90 (33%) eran pacientes con FQ, 79 (29%) eran\u00a0 familiares de pacientes con FQ y 107 (39%) eran\u00a0 profesionales de la salud. Los s\u00edntomas m\u00e1s informados por los encuestados con FQ fueron: calambres, dolor estomacal, distensi\u00f3n abdominal y una combinaci\u00f3n de s\u00edntomas. Los tres s\u00edntomas principales que los profesionales informaron fueron reducci\u00f3n del apetito, hinchaz\u00f3n y estre\u00f1imiento. Alrededor de un 94% de los profesionales de la salud pensaron que los medicamentos ayudan a aliviar los s\u00edntomas gastrointestinales, pero solo el 58 %\u00a0 de los encuestados con FQ estuvieron de acuerdo. Otros m\u00e9todos utilizados informados por los pacientes con FQ para aliviar los s\u00edntomas GI incluyen masajes, calor y probi\u00f3ticos.\u00a0 Concluyen que es necesario mejores pruebas para el tratamiento de los s\u00edntomas y las complicaciones GI (39).<\/p>\n

El efecto de los probi\u00f3ticos sobre el SIBO en el s\u00edndrome del intestino irritable (SII), se estudi\u00f3 administrando cuatro especies de probi\u00f3ticos ( Saccharomyces boulardii<\/em> , Bifidobacterium lactis<\/em> BB-12 , Lactobacillus acidophilus<\/em> LA-5 y Lactobacillus plantarum<\/em> ) cada 12 horas durante 30 d\u00edas. Se realizaron 3 visitas durante el tratamiento y se solicit\u00f3 llenar a los pacientes un cuestionario de s\u00edntomas GI. Al finalizar el tratamiento se encontr\u00f3 una disminuci\u00f3n del 71,3 % en la gravedad de los s\u00edntomas entre los pacientes con SII y SIBO en comparaci\u00f3n con el 10,6 % entre los pacientes con SII sin SIBO. El an\u00e1lisis mostr\u00f3 el aumento en la satisfacci\u00f3n de la funci\u00f3n intestinal y para el efecto negativo del SII en la calidad de vida se redujeron significativamente las puntuaciones entre los pacientes con SIBO (40). En general se ha descrito que la suplementaci\u00f3n con probi\u00f3ticos podr\u00eda descontaminar eficazmente el SIBO y aliviar el dolor abdominal, pero no es eficaz para su prevenci\u00f3n (41).<\/p>\n

Probi\u00f3ticos con potencial restaurador de la microbiota<\/strong><\/p>\n

Se observ\u00f3 que el per\u00edodo neonatal es muy importante para establecer un sistema inmunol\u00f3gico maduro y en los pacientes con FQ se ha evidenciado que la disbiosis en el intestino ocurre en los primeros a\u00f1os de vida, la mutaci\u00f3n en el CFTR afectan el microambiente intestinal y de las v\u00edas respiratorias, lo que induce modificaciones en el proceso de colonizaci\u00f3n de microorganismos incluso en ausencia de antibi\u00f3ticos. Est\u00e1 bien caracterizado que el establecimiento de una comunidad beneficiosa en el intestino est\u00e1 asociado con la salud sist\u00e9mica y la inmunidad en los sitios distales con la influencia del microbioma intestinal en la salud pulmonar que se ha denominado eje intestino-pulm\u00f3n (42). De este modo la disbiosis es caracterizada en el estudio propuesto por Vernocchi et al. donde se recogieron y analizaron muestras fecales de 28 pacientes con FQ y 31 controles sanos. Se encontr\u00f3 que la microbiota intestinal del grupo control parec\u00eda estar m\u00e1s enriquecida con especies involucradas en la integridad y movilidad intestinal y la modulaci\u00f3n del sistema inmunol\u00f3gico, mientras que la FQ presenta una microbiota intestinal anormal y mediadores inmunitarios desregulados como resultado de una exposici\u00f3n masiva a antibi\u00f3ticos. En consecuencia destacan especies probi\u00f3ticas potenciales, sobre la base de los perfiles diferenciales de la microbiota intestinal\u00a0 y las v\u00edas metab\u00f3licas de los pacientes con FQ en comparaci\u00f3n con el grupo control como lo son B. longum , E. rectale , E. limosum , E. siraeum , L. sanfranciscensis , L. fermentum , B. pseudocatenulatum , B. bifidum y F. prausnitzii<\/em>\u00a0 y sus metabolitos producidos que pueden tener un papel protector contra los trastornos de FQ\u00a0 (43).<\/p>\n

La presencia de disbiosis intestinal est\u00e1 bien establecida en la FQ y se le atribuye a los probi\u00f3ticos la correcci\u00f3n de estas alteraciones mediante la restauraci\u00f3n del perfil microbiano intestinal, demostrado en el estudio planteado por del Campo R, et al. constituido por 30 pacientes con FQ y distribuidos en dos grupos, el primero recibi\u00f3 durante 6 meses el probi\u00f3tico Lactobacillus reuteri, <\/em>seguido de 6 meses de placebo y el segundo grupo recibi\u00f3 6 meses de placebo seguido de 6 meses del probi\u00f3tico. Despu\u00e9s de la ingesta de probi\u00f3ticos y placebo se aplic\u00f3 pirosecuenciaci\u00f3n metagen\u00f3mica del ADN fecal total para analizar la composici\u00f3n del microbioma. Se demostr\u00f3\u00a0 una disbiosis considerable en la microbiota intestinal de la FQ asociada a una alta concentraci\u00f3n de proteobacterias <\/em>que posterior a la ingesta de probi\u00f3ticos mostr\u00f3 una reducci\u00f3n en la densidad bacteriana total, principalmente atribuida a una reducci\u00f3n en el filo Proteobacteria<\/em>\u00a0 y un aumento importante de la diversidad microbiana representada por Firmicutes<\/em> (44).<\/p>\n

Entre otros beneficios\u00a0 evidenciados en anteriores estudios en pacientes a los que se les suministraron probi\u00f3ticos\u00a0 se encontr\u00f3 que influyen de manera positiva en la calidad de vida, (21) mejora de resultados respiratorios posiblemente influenciados a su vez por factores gen\u00e9ticos y ambientales. Este potencial de los probi\u00f3ticos se\u00f1ala mejoras\u00a0 nutricionales que con la restauraci\u00f3n de la microbiota intestinal, aunque no de manera significativa, sugiriendo el desarrollo de m\u00e1s estudios y ensayos sobre el prometedor potencial de los probi\u00f3ticos en la dieta de los pacientes (45).<\/p>\n

Conclusi\u00f3n <\/strong><\/p>\n

Aunque los mecanismos por los cuales los probi\u00f3ticos confieren ciertos beneficios en la interacci\u00f3n del microbioma y el hu\u00e9sped no est\u00e1n del todo esclarecidos, estas mismas relaciones resultan cr\u00edticas para el desarrollo de la enfermedad GI e inflamaci\u00f3n en la FQ.<\/p>\n

Un enfoque terap\u00e9utico basado en la dieta presenta la oportunidad de establecer hac\u00eda lo normal la microbiota alterada en la FQ, contrarrestando la disbiosis temprana desarrollada en los pacientes, a la vez que representa una mejor\u00eda en los resultados para la enfermedad GI y respiratoria.<\/p>\n

Con la informaci\u00f3n disponible hasta el momento que se\u00f1ala a los probi\u00f3ticos beneficiosos para los pacientes con FQ, se indica para su tratamiento un enfoque individual y personalizado que comprenda la composici\u00f3n de la microbiota para la administraci\u00f3n efectiva de probi\u00f3ticos junto con una evaluaci\u00f3n de la dieta, para la modulaci\u00f3n del microbioma en la FQ.<\/p>\n

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                                                  1. Garg M, Leach ST, Coffey MJ, Katz T, Strachan R, Pang T, et al. Age-dependent variation of fecal calprotectin in cystic fibrosis and healthy children. J Cyst Fibros. 2017; 16(5):631-636. doi: 10.1016\/j.jcf.2017.03.010.<\/li>\n<\/ol>\n
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                                                    1. Beaufils F, Mas E, Mittaine M, Addra M, Fayon M, Delhaes L, et al. Increased Fecal Calprotectin Is Associated with Worse Gastrointestinal Symptoms and Quality of Life Scores in Children with Cystic Fibrosis. J Clin Med. 2020; 17;9(12):4080. doi: 10.3390\/jcm9124080.<\/li>\n<\/ol>\n
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                                                      1. Schnapp Z, Hartman C, Livnat G, Shteinberg M, Elenberg Y. Decreased Fecal Calprotectin Levels in Cystic Fibrosis Patients After Antibiotic Treatment for Respiratory Exacerbation. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2019;68(2):282-284. doi: 10.1097\/MPG.0000000000002197.<\/li>\n<\/ol>\n
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                                                        1. Burke DG, Fouhy F, Harrison MJ, Rea MC, Cotter PD, O’Sullivan O, et al. The altered gut microbiota in adults with cystic fibrosis. BMC <\/em>microbiol. 2017; 17<\/em>(1), 58. doi: 10.1186\/s12866-017-0968-8<\/li>\n<\/ol>\n
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                                                          1. Bruzzese E, Callegari ML, Raia V, Viscovo S, Scotto R, Ferrari S, et al. Disrupted intestinal microbiota and intestinal inflammation in children with cystic fibrosis and its restoration with Lactobacillus GG: a randomized clinical trial. PloS one<\/em>. 2014; 9<\/em>(2), e87796. doi: 10.1371\/journal.pone.0087796<\/li>\n<\/ol>\n
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                                                            1. Giacalone VD, Dobosh BS, Gaggar A, Tirouvanziam R, Margaroli C. Immunomodulation in Cystic Fibrosis: Why and How?.Int J Mol Sci. 2020; 21<\/em>(9), 3331. doi: 10.3390\/ijms21093331<\/li>\n<\/ol>\n
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                                                              1. Raheem A, Liang L, Zhang G, Cui S. Modulatory Effects of Probiotics During Pathogenic Infections With Emphasis on Immune Regulation.Front Immunol. 2021; 12<\/em>, 616713. doi: 10.3389\/fimmu.2021.616713<\/li>\n<\/ol>\n
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                                                                1. Coffey MJ, Garg M, Homaira N, Jaffe A, Ooi CY. Probiotics for people with cystic fibrosis.Cochrane Database Syst Rev<\/em>. 2020; 1<\/em>(1), CD012949. doi: 10.1002\/14651858.CD012949.pub2<\/li>\n<\/ol>\n
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                                                                      \n
                                                                    1. Freitas MB, Moreira EAM, Oliveira DL, Tomio C, da Rosa JS, Moreno YMF, et al. Effect of synbiotic supplementation in children and adolescents with cystic fibrosis: a randomized controlled clinical trial. Eur J Clin Nutr. 2018; 72(5):736-743. doi: 10.1038\/s41430-017-0043-4.<\/li>\n<\/ol>\n
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                                                                      2. Avelar Rodriguez D, Ryan PM, Toro Monjaraz EM, Ramirez Mayans JA, Quigley EM. Small Intestinal Bacterial Overgrowth in Children: A State-Of-The-Art Review. Front Pediatr. 2019; 7<\/em>, 363. doi: 10.3389\/fped.2019.00363<\/li>\n
                                                                      3. Furnari M, De Alessandri A, Cresta F, Haupt M, Bassi M, Calvi A, et al. The role of small intestinal bacterial overgrowth in cystic fibrosis: a randomized case-controlled clinical trial with rifaximin. J Gastroenterol. 2019; 54(3):261-270. doi: 10.1007\/s00535-018-1509-4.<\/li>\n
                                                                      4. Tabori H, Arnold C, Jaudszus A, Mentzel HJ, Renz DM, Reinsch S, et al. Abdominal symptoms in cystic fibrosis and their relation to genotype, history, clinical and laboratory findings. PloS one<\/em>. 2017; 12<\/em>(5), e0174463. doi: 10.1371\/journal.pone.0174463<\/li>\n
                                                                      5. Smith S, Rowbotham N, Davies G, Gathercole K, Collins SJ, Elliott Z, et al. How can we relieve gastrointestinal symptoms in people with cystic fibrosis? An international qualitative survey. BMJ Open Respir Res. 2020; 7(1):e000614. doi: 10.1136\/bmjresp-2020-000614.<\/li>\n
                                                                      6. Tsatali A, Pistiki A, Sioulas A, Giamarellos-Bourboulis EJ, Triantafyllou K. Effect of a Preparation of Four Probiotics on Symptoms of Patients with Irritable Bowel Syndrome: Association with Intestinal Bacterial Overgrowth. Probiotics Antimicrob Proteins<\/em>. 2019; 11<\/em>(2), 627\u2013634. doi: 10.1007\/s12602-018-9401-3<\/li>\n
                                                                      7. Zhong C, Qu C, Wang B, Liang S, Zeng B. Probiotics for Preventing and Treating Small Intestinal Bacterial Overgrowth: A Meta-Analysis and Systematic Review of Current Evidence. J Clin Gastroenterol. 2017; 51(4):300-311. doi: 10.1097\/MCG.0000000000000814.<\/li>\n
                                                                      8. Boutin S, Dalpke AH. Acquisition and adaptation of the airway microbiota in the early life of cystic fibrosis patients. Mol Cell Pediatr<\/em>. 2017;\u00a0 4<\/em>(1), 1. doi: 10.1186\/s40348-016-0067-1<\/li>\n
                                                                      9. Vernocchi P, Del Chierico F, Quagliariello A, Ercolini D, Lucidi V, Putignani L. A Metagenomic and in Silico Functional Prediction of Gut Microbiota Profiles May Concur in Discovering New Cystic Fibrosis Patient-Targeted Probiotics. Nutrients. 2017; 9;9(12):1342. doi: 10.3390\/nu9121342.<\/li>\n
                                                                      10. del Campo R, Garriga M, P\u00e9rez-Arag\u00f3n A, Guallarte P, Lamas A, M\u00e1iz L, et al. Improvement of digestive health and reduction in proteobacterial populations in the gut microbiota of cystic fibrosis patients using a Lactobacillus reuteri probiotic preparation: a double blind prospective study. J Cyst Fibros. 2014; 13(6):716-22. doi: 10.1016\/j.jcf.2014.02.007.<\/li>\n
                                                                      11. Bruzzese E, Raia V, Ruberto E, Scotto R, Giannattasio A, Bruzzese D, et al. Lack of efficacy of Lactobacillus GG in reducing pulmonary exacerbations and hospital admissions in children with cystic fibrosis: A randomized placebo controlled trial. J Cyst Fibros. 2018; 17(3):375-382. doi: 10.1016\/j.jcf.2017.10.014.<\/li>\n<\/ol>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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