{"id":69544,"date":"2022-11-14T09:53:24","date_gmt":"2022-11-14T08:53:24","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=69544"},"modified":"2024-04-09T09:18:07","modified_gmt":"2024-04-09T07:18:07","slug":"analisis-de-las-pruebas-gold-estandar-utilizadas-para-el-diagnostico-temprano-de-cancer-de-cuello-uterino-asociado-al-virus-del-papiloma-humano-vph-en-colombia","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/analisis-de-las-pruebas-gold-estandar-utilizadas-para-el-diagnostico-temprano-de-cancer-de-cuello-uterino-asociado-al-virus-del-papiloma-humano-vph-en-colombia\/","title":{"rendered":"An\u00e1lisis de las pruebas Gold est\u00e1ndar utilizadas para el diagn\u00f3stico temprano de c\u00e1ncer de cuello uterino asociado al virus del papiloma humano (VPH) en Colombia"},"content":{"rendered":"<p style=\"text-align: justify;\"><strong>An\u00e1lisis de las pruebas Gold est\u00e1ndar utilizadas para el diagn\u00f3stico temprano de c\u00e1ncer de cuello uterino asociado al virus del papiloma humano (VPH) en Colombia<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Autora principal: Paula Camila Acero Jim\u00e9nez<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Vol. XVII; n\u00ba 21; 835<!--more--><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Analysis of the gold standard tests used for the early diagnosis of cervical cancer associated with human papillomavirus (HPV) in Colombia<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Fecha de recepci\u00f3n: 17\/10\/2022<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Fecha de aceptaci\u00f3n: 09\/11\/2022<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. N\u00famero 21 Primera quincena de Noviembre de 2022 &#8211; P\u00e1gina inicial: Vol. XVII; n\u00ba 21; 835<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>\u00a0<\/strong>Autores:<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Paula Camila Acero Jim\u00e9nez<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Programa de Bacteriolog\u00eda y Laboratorio cl\u00ednico<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Semillero Neonature<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Bogot\u00e1 D.C, Colombia<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Laura Valentina Cantor C\u00e1rdenas<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Programa de Bacteriolog\u00eda y Laboratorio cl\u00ednico<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Semillero Neonature<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Bogot\u00e1 D.C, Colombia<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Johanna Marcela Moscoso Gama<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Programa de Bacteriolog\u00eda y Laboratorio cl\u00ednico<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Grupo de investigaci\u00f3n ceparium<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Bogot\u00e1 D.C, Colombia<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los autores de este manuscrito declaran que:<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">odos ellos han participado en su elaboraci\u00f3n y no tienen conflictos de intereses<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La investigaci\u00f3n se ha realizado siguiendo las Pautas \u00e9ticas internacionales para la investigaci\u00f3n relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias M\u00e9dicas (CIOMS) en colaboraci\u00f3n con la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS)<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El manuscrito es original y no contiene plagio<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El manuscrito no ha sido publicado en ning\u00fan medio y no est\u00e1 en proceso de revisi\u00f3n en otra revista.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Han obtenido los permisos necesarios para las im\u00e1genes y gr\u00e1ficos utilizados.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Han preservado las identidades de los pacientes.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>\u00a0<\/strong><strong>Resumen<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El virus de papiloma humano es uno de los agentes etiol\u00f3gicos m\u00e1s importantes en el desarrollo de c\u00e1ncer de cuello uterino en mujeres de todo el mundo y se ha convertido en un problema de salud p\u00fablica emergente de salud en Colombia y otros pa\u00edses en v\u00eda de desarrollo que representan una de las tasas de incidencia y mortalidad m\u00e1s altas con respecto a pa\u00edses desarrollados, a causa de la falta de programas de tamizaje y a los diagn\u00f3sticos inoportunos de las anormalidades celulares y del grado de lesiones cervicales. Teniendo en cuenta que las lesiones en el c\u00e9rvix y la presencia de neoplasias son de mal pron\u00f3stico, diversos estudios sugieren la existencia de programas con estrategias definidas y ampliamente difundidas con relaci\u00f3n a la promoci\u00f3n de la salud y prevenci\u00f3n de la enfermedad, es decir, que los sistemas de salud den diagn\u00f3sticos oportunos, diferenciales y eficaces a partir de pruebas con alta sensibilidad y reproducibilidad que contribuyan en la detecci\u00f3n de VPH de bajo y alto riesgo, y de neoplasias en cuello uterino en las etapas m\u00e1s tempranas de la lesi\u00f3n cervical, por lo que la detecci\u00f3n deben incluir pruebas de cribado como lo son: citolog\u00eda cervical, colposcopia, biopsias, conizaci\u00f3n, pruebas moleculares y el uso de marcadores tumorales novedosos.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Palabras clave:<\/strong> C\u00e1ncer de cuello uterino, Virus del Papiloma Humano, neoplasia, lesi\u00f3n cervical, diagn\u00f3stico, marcador tumoral, Gold standard.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Abstract<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Human papillomavirus infection is one the most important etiological agents in the development of cervical cancer in women around de world and has become an emerging public health problem in Colombia and other developing countries who represents the highest incidence and mortality rates compared to developed countries, due to the lack of screening programs and untimely diagnosis of cellular abnormalities and the degree of cervical lesions. Considering that lesions in the cervix and the presence of neoplasia have a poor prognosis, several studies suggest the existence of defined and widely disseminated strategies related to health promotion and disease prevention, in other words, that health systems provide timely and efficient diagnoses, based on the high sensitivity and reproducibility tests to contribute to the detection of low and high-risk HPV and cervical neoplasia in the early stages of cervical lesions, so that detection should include screening tests such as: cervical cytology, colposcopy, biopsies, conization, molecular testing and the use of novel tumor markers.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Keywords:<\/strong> Cervical cancer, Human papillomavirus, neoplasm, cervical lesion, diagnosis, tumor marker, gold standard.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Introducci\u00f3n<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El c\u00e1ncer se define como un grupo de enfermedades caracterizadas por el crecimiento anormal de c\u00e9lulas que pueden invadir un tejido (1), estas anomal\u00edas tienen la capacidad de diseminarse por el torrente sangu\u00edneo y\/o vasos linf\u00e1ticos causando met\u00e1stasis; debido a que una c\u00e9lula cancer\u00edgena o tumoral pierde la capacidad de apoptosis, ocasionando divisi\u00f3n y diseminaci\u00f3n incontrolada hacia cualquier parte del cuerpo, formando masas, tumores o neoplasias. Por ello, el c\u00e1ncer se considera como una enfermedad de importancia a nivel epidemiol\u00f3gico y de salud p\u00fablica, tanto en pa\u00edses desarrollados como en v\u00eda de desarrollo (2). Sin embargo, las tasas m\u00e1s elevadas las enfrentan los pa\u00edses de bajos y medianos ingresos, esto a consecuencia de las barreras sociales como la pobreza, el analfabetismo y la desconfianza en el sistema de salud, que generan a\u00fan m\u00e1s brechas entre las comunidades y el acceso a los servicios m\u00e9dicos (2).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Tal como lo indica el Instituto Nacional de Cancerolog\u00eda (INC), en Colombia para el a\u00f1o 2020 se atendieron 4.771 casos nuevos de c\u00e1ncer, donde las mujeres representan las tasas m\u00e1s altas de prevalencia del mismo y alrededor de 1.789 de estos se presentan en personas de m\u00e1s de 65 a\u00f1os, representando as\u00ed el 37,5 por ciento de los casos nuevos que se reportan al a\u00f1o, de los cuales la mitad de los casos pertenecen al r\u00e9gimen de afiliaci\u00f3n tipo subsidiado (3). Ahora bien, de los datos reportados a partir del sexo de los pacientes, se presentaron entre 1.970 y 2.801 nuevos casos en hombres y mujeres respectivamente, lo que representa el 41,3 por ciento de los diagn\u00f3sticos emitidos para los hombres y el 58.7 por ciento para las mujeres (3).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Un ejemplo de ello, es el c\u00e1ncer de cuello uterino (CCU) asociado al virus del papiloma humano (VPH), una neoplasia rara y poco frecuente, pero de alta mortalidad, pues, aunque solo representan el 1 a 2 % de los procesos tumorales en cuello uterino, alrededor del 40 al 70% de las pacientes con carcinoma cervical asociado a virus del papiloma humano (VPH) desarrollan met\u00e1stasis en los ganglios linf\u00e1ticos p\u00e9lvicos en el momento en el que son diagnosticadas y tratadas (4,5).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Asimismo, en Colombia el c\u00e1ncer de cuello cervicouterino de etiolog\u00eda viral es la tercera causa de muerte en mujeres en edad f\u00e9rtil entre 30 y 59 a\u00f1os (3,6,7), siendo los tipos de VPH 16 y 18 los de mayor importancia cl\u00ednica, ya que son los causantes del 70% de los c\u00e1nceres de cuello uterino y de las lesiones precancerosas del cuello del \u00fatero, aunque el tipo de virus con tendencia a mayor riesgo a desarrollar c\u00e1ncer in situ o c\u00e1ncer invasor es el VPH 16 (7).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Una consecuencia de esto, es la falta de continuidad en los procesos de detecci\u00f3n, diagn\u00f3stico y tratamiento de la enfermedad, as\u00ed como la inoportunidad de la atenci\u00f3n de pacientes con sintomatolog\u00edas inespec\u00edficas y citolog\u00edas con resultados poco concluyentes que no conducen a tratamientos oportunos y eficaces (8). Asimismo, los tratamientos actuales contra el c\u00e1ncer son convencionales e incluyen diferentes estrategias como cirug\u00eda, quimioterapia, radioterapia y el uso de diversos f\u00e1rmacos (9).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Por otra parte, en la presente revisi\u00f3n se dar\u00e1n a conocer diversas investigaciones que permiten identificar y determinar la importancia de las pruebas Gold standard utilizadas en la detecci\u00f3n temprana de c\u00e1ncer de cuello uterino asociado al virus del papiloma humano (VPH) en Colombia, partiendo de la forma en la que actualmente se est\u00e1n llevando a cabo estas pruebas, los retos que enfrenta la comunidad cient\u00edfica en el desarrollo de pruebas confirmatorias que permitan el diagn\u00f3stico temprano de estas neoplasias y el problema de salud p\u00fablica al que se enfrenta el pa\u00eds como consecuencia de los diagn\u00f3sticos inespec\u00edficos e inoportunos de la enfermedad. Por ello, se pretende describir las diferentes pruebas Gold standard utilizadas en el diagn\u00f3stico y control de c\u00e1ncer de cuello uterino que actualmente se llevan a cabo en el sistema integral de salud de Colombia.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Generalidades del c\u00e1ncer de cuello uterino<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>\u00a0<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El c\u00e1ncer de cuello uterino o c\u00e1ncer cervical se origina cuando las c\u00e9lulas que revisten el cuello uterino se proliferan significativamente, a trav\u00e9s del desarrollo progresivo de lesiones intraepiteliales cervicales (CIN) de bajo y alto grado, donde la infecci\u00f3n por VPH desempe\u00f1a un papel causal importante (10). El cuello uterino est\u00e1 compuesto por dos partes y est\u00e1 cubierto con dos tipos diferentes de c\u00e9lulas. La primera de ellas, es el endoc\u00e9rvix que es la abertura del cuello uterino que lleva hasta el \u00fatero, y est\u00e1 cubierto de c\u00e9lulas glandulares. En segundo lugar, se encuentra el exoc\u00e9rvix o ectoc\u00e9rvix que es la parte externa del cuello uterino, el cual est\u00e1 cubierto de c\u00e9lulas escamosas (11).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El c\u00e1ncer de cuello uterino (CCU) es el cuarto c\u00e1ncer m\u00e1s com\u00fan entre las mujeres a nivel mundial (12), pues constituye uno de los m\u00e1s frecuentes en cuanto a incidencia y tasas de mortalidad por c\u00e1ncer en el sexo femenino (13), es decir, que mundialmente cada a\u00f1o se producen m\u00e1s de 500.000 nuevos casos; de ellos alrededor de unos 272.000, son diagnostican en pa\u00edses subdesarrollados(13), puesto que en estas regiones carecen de programas organizados de detecci\u00f3n y vacunaci\u00f3n contra el VPH. Por lo que se estima que para 2030 la mortalidad por c\u00e1ncer cervicouterino (CCU) ser\u00e1 de aproximadamente 474.000 mujeres al a\u00f1o de las cuales el 95% ocurrir\u00e1n en pa\u00edses de bajos y medianos ingresos (14).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En este sentido, el aumento de las tasas de mortalidad de CCU se debe a que son neoplasias que se originan a partir de c\u00e9lulas neuroendocrinas, productoras de hormonas, monoaminas, p\u00e9ptidos y otras sustancias biol\u00f3gicamente activas y ampliamente distribuidas en el organismo (15), que al producirse una anormalidad celular no generan cambios significativos con respecto a la mucosa exocervical y endocervical, haciendo que estas se conserven con morfolog\u00eda normal (16), es decir, que son proliferaciones subepiteliales de lento crecimiento y de larga supervivencia que no presentan sintomatolog\u00eda espec\u00edfica y su detecci\u00f3n por medio de citolog\u00edas vaginales o prueba de Papanicolaou a pesar de los resultados\u00a0 sean anormales en la mayor\u00eda de los casos (17). Esto demuestra que las estrategias de detecci\u00f3n dise\u00f1adas para identificar precursores de carcinoma de c\u00e9lulas escamosas son menos efectivas al momento de diagnosticar lesiones endocervicales, dada la ausencia de planes de tamizaje poblacional (16).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Factores de riesgo <\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El virus de papiloma humano o VPH, es un virus de la familia Papovaviridae que infecta y r\u00e9plica en el n\u00facleo de c\u00e9lulas epiteliales (piel y mucosas), la morfolog\u00eda de este virus se caracteriza por tener una c\u00e1pside proteica distribuida en 95% de prote\u00edna L1 y un 5% por la prote\u00edna L2, en simetr\u00eda icosa\u00e9drica (18). Adem\u00e1s, dicho virus pertenece al Grupo I en la Clasificaci\u00f3n de Baltimore, su genoma es ADN bicatenario circular, con 8.000 pares de bases, ocho genes y una regi\u00f3n regulatoria no codificante que presenta sitios de uni\u00f3n para factores proteicos y hormonales del hospedero, que son indispensables para que el virus pueda completar su ciclo de replicaci\u00f3n (19).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los factores de riesgo asociados al desarrollo de c\u00e1ncer de cuello uterino son la edad, los niveles de educaci\u00f3n, el bajo nivel socioecon\u00f3mico, el tabaquismo, inicio temprano de vida sexual, las m\u00faltiples parejas sexuales, el n\u00famero de partos, uso de ligadura de trompas como m\u00e9todo de anticoncepci\u00f3n y antecedentes de cirug\u00eda ginecol\u00f3gica (20<a href=\"https:\/\/www.sciencedirect.com\/science\/article\/pii\/S2347562521002687\">, 2<\/a>1). Asimismo, se ha demostrado que el VPH es el principal agente causal del carcinoma de cuello uterino y los tipos de VPH 16, 18, 31, 33 y 45 son los que est\u00e1n relacionados principalmente con el carcinoma invasivo del cuello uterino (20), es decir, que el proceso carcinog\u00e9nico comienza a trav\u00e9s de la infecci\u00f3n de las c\u00e9lulas epiteliales escamosas del cuello uterino por parte de VPH, generando as\u00ed lesiones intraepiteliales de bajo y alto grado hasta continuar con la aparici\u00f3n del c\u00e1ncer de cuello uterino.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Algunos estudios han demostrado que la mayor\u00eda de las lesiones endoteliales cervicales son causadas por una sola infecci\u00f3n de tipo VPH de alto riesgo, (22) en procesos de coinfecci\u00f3n se tiene poco efecto debido al estado de infecci\u00f3n latente para otros tipos de VPH, especialmente cuando un tipo primario de VPH es el que prolifera. Sin embargo, otros estudios han indicado que la infecci\u00f3n con m\u00faltiples tipos de VPH puede aumentar el riesgo de proliferaci\u00f3n celular anormal y lesiones cervicales en mujeres (21).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Adicionalmente, se ha encontrado que la infecci\u00f3n por VPH est\u00e1 relacionada con una infecci\u00f3n de transmisi\u00f3n sexual que prevalece en mujeres menores de 30 a\u00f1os, aunado a estos la falta de acceso a colposcopia y biopsia cuando hay \u00edndices de lesiones preneopl\u00e1sicas y la ausencia de registros de diagn\u00f3stico definitivos,\u00a0 la no centralizaci\u00f3n las lecturas de citolog\u00edas y la no estandarizaci\u00f3n de laboratorios que prestan servicios y la no estandarizaci\u00f3n de la colposcopia como m\u00e9todo de detecci\u00f3n y control del tratamiento de la enfermedad (24), as\u00ed como la ausencia de planes de tamizaje poblacional que abarquen a la mayor\u00eda de las mujeres en condiciones de vulnerabilidad y con factores de riesgo han conllevado al aumento de casos (23).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>\u00a0<\/strong><strong>Pruebas Gold standard que se utilizan para el diagn\u00f3stico de lesiones uterinas y c\u00e1ncer de cuello uterino <\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>\u00a0<\/strong><strong>Citolog\u00eda cervical convencional o prueba de Papanicolau<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La citolog\u00eda cervicovaginal es un m\u00e9todo de cribado citol\u00f3gico para diagn\u00f3stico precoz de lesiones o neoplasias cervicouterinas, por lo que la valoraci\u00f3n celular se basa en la t\u00e9cnica de Papanicolaou, que tiene en cuenta todas las propiedades celulares del epitelio del cuello uterino as\u00ed como las caracter\u00edsticas nucleares y citoplasm\u00e1ticas de las mismas (24), es decir, que es un prueba de tamizaje para la detecci\u00f3n de c\u00e1ncer cervicouterino, que consiste en la obtenci\u00f3n de c\u00e9lulas del endoc\u00e9rvix y exoc\u00e9rvix, las cuales son extendidas a lo largo de un portaobjetos, te\u00f1idas a partir de t\u00e9cnica de Papanicolaou y observadas en el microscopio con el fin de identificar cambios o alteraciones en la morfolog\u00eda de las c\u00e9lulas (25). Por ello, es un m\u00e9todo que posibilita la detecci\u00f3n de casi todas las neoplasias c\u00e9rvico uterinas durante las fases premaligna o maligna oculta temprana (26) Adem\u00e1s, ha permitido implementar formas amplias y efectivas de identificaci\u00f3n de lesiones cervicales causadas por diferentes agentes pat\u00f3genos como virus, bacterias, hongos y otros en distinto grado de severidad.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Por otra parte, existen diferentes criterios para evaluar la calidad de la muestra, uno de ellos es el sistema Bethesda que utiliza dos categor\u00edas de reporte; Satisfactoria para evaluaci\u00f3n (con la especificaci\u00f3n de si existen o no elementos de la zona de transformaci\u00f3n), y la Insatisfactoria para evaluaci\u00f3n (cuando el esp\u00e9cimen no se encuentra identificado, la laminilla est\u00e1 rota o existen elementos que impiden su interpretaci\u00f3n, como sangre o inflamaci\u00f3n) (25). Este sistema de reporte establece los criterios m\u00ednimos de celularidad y visibilidad, tanto glandular como escamosa, y resalta la importancia de las c\u00e9lulas endocervicales o de la zona de transformaci\u00f3n como indicador principal para la calidad de la toma de la muestra (25).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Sin embargo, este estudio citol\u00f3gico convencional, pese a su amplia utilidad diagn\u00f3stica y a qu\u00e9 registra una alta sensibilidad al momento de realizar el diagn\u00f3stico de una neoplasia intraepitelial cervical (NIC), ha reportado una variaci\u00f3n entre los diferentes centros de detecci\u00f3n citol\u00f3gica con un promedio del 51% de sensibilidad y 86% a 99% de especificidad (26). Lo que ha ocasionado qu\u00e9 en los \u00faltimos a\u00f1os se indaguen nuevas t\u00e9cnicas y sistemas de tamizaje que permitan optimizar el an\u00e1lisis de los resultados con una mayor sensibilidad y especificidad, aumentando as\u00ed la frecuencia de diagn\u00f3sticos realizados en etapa temprana de detecci\u00f3n celular anormal, pues se ha visto que los pa\u00edses que poseen programas de detecci\u00f3n organizada perciben una disminuci\u00f3n entre 60 y 70%, en la incidencia del c\u00e1ncer c\u00e9rvico uterino y los \u00edndices de mortalidad(26).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En este sentido, algunos estudios han demostrado que, tras la realizaci\u00f3n de pruebas de cribado peri\u00f3dicas, con resultados negativos en la citolog\u00eda cervicovaginal, aumenta la probabilidad que se detecten lesiones de adenocarcinoma en estadios iniciales (27). Asimismo, se recomienda qu\u00e9 la primera citolog\u00eda c\u00e9rvico vaginal o prueba de Papanicolaou se realice en mujeres a partir de su primera relaci\u00f3n sexual y se repita la prueba de forma anual o seg\u00fan el diagn\u00f3stico m\u00e9dico (28), ya que el riesgo de qu\u00e9 se produzca c\u00e1ncer de cuello uterino aumenta mientras m\u00e1s tiempo transcurre desde la \u00faltima prueba de Papanicolaou con resultados anormales o, de manera semejante, con la disminuci\u00f3n de la frecuencia de los ex\u00e1menes de detecci\u00f3n (28). Igualmente, el cribado finalizar\u00e1 a los 65 a\u00f1os, siempre que se den las siguientes dos condiciones; en primer lugar, el cribado previo adecuado y negativo con tres resultados citol\u00f3gicos consecutivos negativos, o bien 2 pruebas VPH negativas en los 10 a\u00f1os anteriores, y en segundo lugar las pacientes deben presentar ausencia de antecedentes CIN o CCU tratado durante los 20 a\u00f1os anteriores (29).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Colposcopia (inspecci\u00f3n visual con \u00c1cido Ac\u00e9tico al 5% y Lugol al 10%)<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>\u00a0<\/strong>La colposcopia es un procedimiento primordial en la revisi\u00f3n del tracto genital inferior al momento de detectar lesiones tempranas y c\u00e1ncer de cuello uterino, pues esta exploraci\u00f3n permite identificar lesiones cervicales intraepiteliales, conocer su extensi\u00f3n, localizaci\u00f3n y caracter\u00edsticas morfol\u00f3gicas, con el fin de decidir la realizaci\u00f3n de biopsia ante lesiones sospechosas epiteliales o infiltrantes (31), debido a que las lesiones intraepiteliales de alto grado clasificadas as\u00ed por su nivel de da\u00f1o celular y los adenocarcinomas in situ del cuello uterino est\u00e1n relacionados principalmente con infecciones causadas por VPH oncog\u00e9nico en las c\u00e9lulas basales (32). Teniendo en cuenta, que este procedimiento busca hacer una evaluaci\u00f3n integral del cuello uterino, se utiliza la apariencia ampliada despu\u00e9s de la aplicaci\u00f3n de una soluci\u00f3n de \u00e1cido ac\u00e9tico y yodo de Lugol, como m\u00e9todo para identificar y clasificar el inicio de las diferentes anomal\u00edas cervicales, recolectando as\u00ed el material tisular para diagn\u00f3stico histol\u00f3gico y procedimientos de escisi\u00f3n posteriores a la prueba (33).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Adicionalmente, los hallazgos anormales de la colposcopia se clasifican en cambios de primer y segundo grado; el primero generalmente sugiere anomal\u00edas benignas o de bajo grado, mientras que el segundo grado suelen ser cambios mayores, asociados a lesiones de alto grado e inespec\u00edficas que incluyen leucoplasia, erosi\u00f3n y hallazgos como p\u00f3lipos y condilomas que son observados tras la aplicaci\u00f3n de yodo de Lugol (34). Sin embargo, la colposcopia es bastante subjetiva y su precisi\u00f3n depende principalmente del entrenamiento y la habilidad del colposcopista o profesional qu\u00e9 realice el procedimiento al momento de reconocer anomal\u00edas cervicales (34). Del mismo modo, tambi\u00e9n depende la evaluaci\u00f3n del estadio de la patolog\u00eda, la cl\u00ednica de la paciente y el tiempo de evoluci\u00f3n de la enfermedad, destacando as\u00ed, que las sensibilidades y especificidades informadas a partir de colposcopia var\u00edan ampliamente seg\u00fan los grados de severidad de las lesiones. Adem\u00e1s, el estudio de detecci\u00f3n por este m\u00e9todo realizado en mujeres con posibles resultados con anormalidades en el diagn\u00f3stico primario o con citolog\u00edas c\u00e9rvico uterinas con alguna alteraci\u00f3n juegan un papel importante en el algoritmo de diagn\u00f3stico de lesiones en cuello uterino y en la detecci\u00f3n de c\u00e1ncer de cuello uterino (34).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los casos qu\u00e9 son referidos para evaluaci\u00f3n colposc\u00f3pica son: Lesi\u00f3n escamosa intraepitelial de bajo grado (NIC I), Lesi\u00f3n escamosa intraepitelial de alto grado (NIC II, III), carcinoma de c\u00e9lulas escamosas sin lesi\u00f3n visible, ASCUS persistente, AGUS, Inflamaci\u00f3n severa persistente, sospecha cl\u00ednica de malignidad, inspecci\u00f3n visual con \u00e1cido ac\u00e9tico sospechosa y\/o positiva. estos casos deben recibir seguimiento continuo, especialmente aquellos que arrojan resultados positivos (35). Es as\u00ed como las colposcopias se han vuelto a\u00fan m\u00e1s frecuentes y representan un examen obligatorio incluso para pacientes con anomal\u00edas cervicales \u00fanicas y que tengan una infecci\u00f3n por VPH de alto riesgo (36); por lo que, en los \u00faltimos a\u00f1os la colposcopia ha hecho una contribuci\u00f3n innegable a la prevenci\u00f3n y el tratamiento del c\u00e1ncer y prec\u00e1ncer de cuello uterino (37).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>\u00a0<\/strong><strong>Citolog\u00eda cervical a base liquida <\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>\u00a0<\/strong>La citolog\u00eda de base l\u00edquida (LBC) se ha utilizado como herramienta de diagn\u00f3stico para el c\u00e1ncer de cuello uterino por muchos a\u00f1os y ahora se est\u00e1 adoptando como m\u00e9todo diagn\u00f3stico de otros c\u00e1nceres ginecol\u00f3gicos (38), esta t\u00e9cnica es capaz de corregir las distintas fuentes de error responsables de los falsos negativos, ya que casi la totalidad de las c\u00e9lulas son transferidas a un medio conservante, fij\u00e1ndose inmediatamente; por ende, el proceso dispersa y homogeniza la muestra celular obteni\u00e9ndose como resultado, una capa fina de c\u00e9lulas representativas, bien conservadas y libres de artefactos qu\u00e9 interfieren en el proceso de interpretaci\u00f3n, permitiendo as\u00ed una mejor\u00eda en los resultados emitidos a partir de la citolog\u00eda en medio l\u00edquido (35), de esta manera\u00a0 se\u00a0 han\u00a0 evidenciado resultados m\u00e1s eficaces y ver\u00eddicos con la implementaci\u00f3n de la citolog\u00eda en medio l\u00edquido para diagn\u00f3stico de alteraciones celulares en cuello uterino (39).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Adicionalmente, la LBC es un procedimiento que no requiere de un extendido inicial, pues generalmente se extrae la muestra con un cepillo y se deposita en un medio l\u00edquido fijador, este preparado se debe centrifugar con el fin de detectar lesiones escamosas intraepiteliales. Asimismo, una de las ventajas que ofrece este m\u00e9todo es que puede usarse repetidas veces a diferencia de otras pruebas (40).Es importante resaltar qu\u00e9 la citolog\u00eda l\u00edquida es una t\u00e9cnica qu\u00e9 ha permitido corregir distintas fuentes responsables de los falsos negativos en estadios iniciales de la enfermedad.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Estudios moleculares <\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>\u00a0<\/strong><strong>Reacci\u00f3n en cadena de la polimerasa (PCR)<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>\u00a0<\/strong>En los programas de detecci\u00f3n del c\u00e1ncer de cuello uterino asociado a VPH en\u00a0 los \u00faltimos a\u00f1os se han\u00a0 implementado pruebas directas para la identificaci\u00f3n y amplificaci\u00f3n del genoma del VPH de alto riesgo (VPH-AR) a partir de un fragmento de ADN viral, con o sin genotipo, o mediante la detecci\u00f3n de ARNm, permitiendo as\u00ed la detecci\u00f3n de los 13 genotipos cancer\u00edgenos asociados a VPH, utilizando la amplificaci\u00f3n de la cadena de la polimerasa o PCR convencional (41), un m\u00e9todo prometedor para la detecci\u00f3n del ADN de los genotipos malignos asociados al virus del papiloma humano (VPH) (42). Teniendo en cuenta que la PCR es uno de los m\u00e9todos m\u00e1s sensibles para la detecci\u00f3n del \u00e1cido nucleico viral extendido desde el cuello uterino hacia el canal vaginal, lo convierte en una t\u00e9cnica con mayor especificidad en la detecci\u00f3n del genoma viral (43). De esta manera la determinaci\u00f3n del genotipo del VPH es \u00fatil para realizar una clasificaci\u00f3n adicional del VPH causante de la lesi\u00f3n, destacando que tambi\u00e9n es importante realizar en pruebas de Papanicolau o colposcopias positivas, para as\u00ed determinar los siguientes pasos a seguir para el manejo y tratamiento.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Actualmente, en el mercado existen m\u00e1s de 125 t\u00e9cnicas para la detecci\u00f3n del VPH. Estas t\u00e9cnicas se pueden diferenciar en 4 tipos: t\u00e9cnicas de detecci\u00f3n de ADN; el ADN del VPH qu\u00e9 se detecta tanto en la regi\u00f3n de la c\u00e1pside como en el oncog\u00e9n E6 y t\u00e9cnicas de detecci\u00f3n de ARN: el ARNm se detecta a partir de los oncogenes VPH E6\/7 (44). Igualmente, es importante tener en cuenta que de acuerdo a la tecnolog\u00eda utilizada para cada una de las lecturas, actualmente se tienen dos sistemas disponibles comercialmente que se pueden clasificar en: m\u00e9todos de amplificaci\u00f3n de se\u00f1al, que se encargan de la captura de h\u00edbridos de ARN-ADN y en m\u00e9todos de amplificaci\u00f3n de ADN, que son PCR en tiempo real, PCR multiplex, amplificaci\u00f3n mediada por transcripci\u00f3n (TMA), oligonucle\u00f3tido de cebado doble (DPO) y la espectrometr\u00eda de masas de tiempo de vuelo de desorci\u00f3n\/ionizaci\u00f3n asistida por matriz (MALDI- EM TOF)(44).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Todas estas tecnolog\u00edas han permitido un avance significativo en la detecci\u00f3n de anormalidades celulares y de esta manera el desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento y control, ya que el uso de pruebas moleculares como un m\u00e9todo de cribado primario, ha favorecido el diagn\u00f3stico oportuno de c\u00e1ncer de cuello uterino. Sin embargo, las limitaciones y realizaci\u00f3n de estas pruebas est\u00e1n ligadas a la econom\u00eda de los pa\u00edses qu\u00e9 la usan, adem\u00e1s de los planes de prevenci\u00f3n de la enfermedad, que hacen parte de los aspectos claves para mejorar la eficacia de la detecci\u00f3n primaria de la enfermedad (45).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>H\u00edbrido II<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>\u00a0<\/strong>La prueba de captura de h\u00edbridos dos tambi\u00e9n llamada (CH2) es una prueba de tamizaje \u00fatil cl\u00ednicamente en el diagn\u00f3stico de por lo menos 13 genotipos de VPH a partir de la identificaci\u00f3n de h\u00edbridos de ADN en un c\u00f3ctel de sondas de alto riesgo, es decir, que esta t\u00e9cnica hace un an\u00e1lisis de hibridaci\u00f3n del \u00e1cido nucleico donde las muestras con el ADN se cruzan por hibridaci\u00f3n con una antena del ARN de VPH, por lo que los h\u00edbridos de ADN-ARN se capturan en una microplate recubierto con anticuerpos conjugados con fosfato alcalino para los h\u00edbridos que posteriormente son observados utilizando m\u00e9todos de quimioluminiscencia (35). La amplificaci\u00f3n de la se\u00f1al ocurre cuando varios anticuerpos conjugados se atan a cada h\u00edbrido, mientras el fosfato alcalino, va llevando la emisi\u00f3n de la luz que se captura utilizando un luminometer. Si el ADN de la muestra est\u00e1 presente, puede ser descubierto a partir de la presencia de luz (35).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Por otro lado, esta t\u00e9cnica se ha venido implementando desde el a\u00f1o 2.000 para la detecci\u00f3n complementaria de c\u00e1ncer cervical dada su alta sensibilidad y su alto valor predictivo, que junto con la citolog\u00eda cervicovaginal contribuyen en el diagn\u00f3stico inicial de la enfermedad. No obstante, esta prueba no discrimina el genotipo presente, por lo que su especificidad es limitada y puede presentar reacciones cruzadas con sondas utilizadas para el diagn\u00f3stico de VPH de bajo riesgo (46). A su vez, la implementaci\u00f3n de dicha prueba se debe a que en el pa\u00eds solo se utilizan como estrategias diagn\u00f3sticas la inspecci\u00f3n visual con \u00e1cido ac\u00e9tico o colposcopia y citolog\u00eda convencional, por lo que ha surgido la necesidad de realizar un tamizaje local que utilice pruebas de detecci\u00f3n de VPH como la de CH2 para la identificaci\u00f3n inicial de la enfermedad y el seguimiento de los casos positivos en mujeres en edades f\u00e9rtiles o con factores de riesgo asociados a VPH (46).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>\u00a0<\/strong><strong>Biopsia dirigida y conizaci\u00f3n<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En los programas de detecci\u00f3n temprana del c\u00e1ncer de cuello uterino se utilizan diferentes tipos de biopsias, con el objetivo de identificar lesiones premalignas o lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado en mujeres con mayor riesgo de desarrollar carcinoma invasivo (47). Esta t\u00e9cnica se ha considerado una de las pruebas Gold standard en los \u00faltimos a\u00f1os despu\u00e9s de citolog\u00eda y colposcopia, en la detecci\u00f3n de alteraciones celulares, pues se ha visto que, en lesiones amplias, se debe considerar la realizaci\u00f3n de un mapeo bi\u00f3psico a partir de varias tomas peque\u00f1as, puesto que el resultado de la biopsia no solamente da un diagn\u00f3stico preciso, sino que tambi\u00e9n permite evaluar los resultados de la citolog\u00eda y la colposcopia (26).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Cuando se detecta una lesi\u00f3n premaligna con el colposcopio, se puede aplicar diversos tratamientos, entre ellos la crioterapia en la lesi\u00f3n luego de la realizaci\u00f3n de una biopsia o emplear la escisi\u00f3n electroquir\u00fargica con asa (LEEP). Respecto a esto, hay evidencia de que los mejores m\u00e9todos para tratar lesiones de bajo grado son los ablativos, mientras que, para las lesiones de alto grado, suelen ser las t\u00e9cnicas escisionales. Los m\u00e9todos escisionales son conocidos como conizaci\u00f3n cervical, la cual puede realizarse de las siguientes formas: fr\u00eda o quir\u00fargica, LEEP o radiofrecuencia y l\u00e1ser. Actualmente, la conizaci\u00f3n cervical se considera como el tratamiento de elecci\u00f3n de las lesiones intraepiteliales de alto grado o NIC III (26).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La conizaci\u00f3n es la extirpaci\u00f3n de una porci\u00f3n del cuello uterino que corresponde a un cono o cilindro con una base exocervical cuyo borde pasa por fuera de la lesi\u00f3n y un v\u00e9rtice endocervical a distancia de la uni\u00f3n escamocil\u00edndrica. Cabe destacar que el tama\u00f1o de la lesi\u00f3n debe definir el tama\u00f1o de la resecci\u00f3n para preservar la funci\u00f3n cervical en pacientes j\u00f3venes (32). La conizaci\u00f3n es una de las opciones diagn\u00f3sticas con mayor relevancia en los \u00faltimos a\u00f1os dado qu\u00e9 eval\u00faa con un alto grado de precisi\u00f3n la propagaci\u00f3n de la enfermedad, en especial cuando est\u00e1 en etapa inicial y se recomienda despu\u00e9s de haber realizado una biopsia de cuello uterino sin la obtenci\u00f3n ni definici\u00f3n de la invasividad celular anormal presente en el c\u00e9rvix (48). La conizaci\u00f3n diagn\u00f3stica es un m\u00e9todo importante para determinar la etapa exacta del c\u00e1ncer y la estrategia de tratamiento m\u00e1s precisa para pacientes con c\u00e1ncer de cuello uterino. No obstante, no hay consenso actual sobre si la conizaci\u00f3n diagn\u00f3stica es apropiada incluso cuando se pronostican m\u00e1rgenes positivos (48).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Biomarcadores s\u00e9ricos utilizados en el diagn\u00f3stico de c\u00e1ncer de cuello uterino<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>\u00a0<\/strong>Los marcadores tumorales (MT) son mol\u00e9culas que pueden estar elevadas en presencia de un c\u00e1ncer localizado en cualquier parte del cuerpo, como bien la reacci\u00f3n del hu\u00e9sped ante el tumor o bien como producto del propio tumor en desarrollo. Estos marcadores son \u00fatiles para la detecci\u00f3n precoz, establecer la extensi\u00f3n y localizaci\u00f3n del c\u00e1ncer y la respuesta a la terapia y tratamientos, estos en su mayor\u00eda presentan una elevada sensibilidad, especificidad y un valor predictivo positivo al ser \u00f3rgano-espec\u00edficos y tumor-espec\u00edficos (49).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Dentro de los marcadores que presentan m\u00e1s relevancia ginecol\u00f3gica se encuentra el ant\u00edgeno carbohidrato 125 (CA 125), la hormona gonadotropina cori\u00f3nica (beta HCG) y el carcinoma de c\u00e9lulas escamosas (SCC), mientras que para diagn\u00f3stico diferencial se destacan; el ant\u00edgeno carcinoembrionario (CEA), alfafetoprote\u00edna (AFP), ant\u00edgeno carbohidrato 15.3 (CA 15.3), ant\u00edgeno carbohidrato CA 19.9, (CA 19.9), deshidrogenasa l\u00e1ctica (LDH), prote\u00edna C reactiva (PCR). Cada de uno de estos marcadores biol\u00f3gicos son medibles y generan cambios bioqu\u00edmicos, fisiol\u00f3gicos o morfol\u00f3gicos ya que en patolog\u00edas oncol\u00f3gicas y ginecol\u00f3gicas son de gran importancia al ser un par\u00e1metro significativo en la detecci\u00f3n de lesiones cancer\u00edgenas presentes en estadios iniciales de la enfermedad (49).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El principal marcador tumoral para c\u00e1ncer c\u00e9rvico uterino es CA-125, una glicoprote\u00edna codificada por el gen <em>MUC16<\/em> en el cromosoma 19 que se encuentra en niveles elevados en el 85% de los carcinomas serosos y en el 65% de los carcinomas endometrioides (50). Esta glicoprote\u00ednaes expresada en la superficie de las c\u00e9lulas del epitelio cel\u00f3mico y m\u00fclleriano del aparato genital, (51). En muchos casos la especificidad de esta, se ve alterada por la presencia de falsos positivos, debido a que sus niveles pueden aumentar en condiciones ginecol\u00f3gicas no malignas, como; embarazo, endometriosis, miomas uterinos y en enfermedades no oncol\u00f3gicas relacionadas con el h\u00edgado (cirrosis hep\u00e1tica, y hepatitis), la pancreatitis y las algunas cardiopat\u00edas cong\u00e9nitas (50). En este sentido, es un marcadortumoral Gold standard que se encuentra en niveles s\u00e9ricos altos en mujeres con c\u00e1ncer de ovario o con alg\u00fan c\u00e1ncer de car\u00e1cter ginecol\u00f3gico en estadio inicial como CCU (52). Es decir, que la determinaci\u00f3n de este marcador tumoral resulta de gran utilidad en la valoraci\u00f3n de masas p\u00e9lvicas en mujeres debido a que sirve para diferenciar entre un proceso benigno o maligno, siendo CA-125 \u00fatil en casos de tumores precoces, pues este permite el diagn\u00f3stico y seguimiento de c\u00e1ncer de c\u00e9rvix y en el caso de tumores avanzados valora el pron\u00f3stico de la enfermedad y el posible tratamiento qu\u00e9 se le pueda dar (53).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El segundo biomarcador m\u00e1s importante es la gonadotropinacori\u00f3nica humana o hCG, un heterocomplejo que consta de una subunidad \u03b1 y una subunidad \u03b2 espec\u00edfica, que en conjunto act\u00faan en la activaci\u00f3n del receptor de hormona luteinizante\/hCG (LH\/hCGR) al interior de las c\u00e9lulas gonadales para regular la s\u00edntesis de hormonas sexuales y los procesos reproductivos (54). Adem\u00e1s, es una hormona producida principalmente por las c\u00e9lulas sincitio trofobl\u00e1sticas de la placenta durante el embarazo y es la encargada de la estimulaci\u00f3n del cuerpo l\u00fateo y de la producci\u00f3n de progesterona. Sin embargo, durante algunos procesos tumorales tambi\u00e9n se pueden producir hCG\u00a0 (55). Un ejemplo de ello es la asociaci\u00f3n s\u00e9rica de hCG con el c\u00e1ncer de cuello uterino, pues se ha visto que la determinaci\u00f3n y detecci\u00f3n de la hormona es importante en el diagn\u00f3stico inicial y el manejo de tumores cervicales avanzados.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El fundamento de las pruebas s\u00e9ricas para hCG parte de que son ensayos inmunom\u00e9tricos que utilizan dos anticuerpos que se unen a la mol\u00e9cula de hCG, es decir, que de esta manera hay un anticuerpo fijo y un anticuerpo radiomarcado que se adhieren a diferentes sitios de la mol\u00e9cula, intercalando e inmovilizando para que sea detectables (56). Adem\u00e1s, la expresi\u00f3n de hCG\u03b2 junto con otros marcadores han contribuidoa la identificaci\u00f3n de algunas neoplasias en estadios iniciales (56).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El ant\u00edgeno de c\u00e9lulas escamosas\u00a0 (SCC) es una glicoprote\u00edna que regulan eventos proteol\u00edticos asociados a la coagulaci\u00f3n, fibrin\u00f3lisis, apoptosis e inflamaci\u00f3n. Este marcador puede estar incrementado en el carcinoma epidermoide de c\u00e9rvix uterino, por lo que es el marcador m\u00e1s utilizado durante el manejo cl\u00ednico del c\u00e1ncer avanzado de c\u00e9rvix (53), es decir, se puede emplear principalmente como marcador tumoral en pacientes con neoplasias de estirpe epidermoide, principalmente de pulm\u00f3n y c\u00e9rvix, y en menor porcentaje en localizaci\u00f3n urogenital, cut\u00e1nea o esof\u00e1gica, Tambi\u00e9n, puede ser \u00fatil en el diagn\u00f3stico de enfermedades ginecol\u00f3gicas benignas en c\u00e9rvix, vagina y vulva y en ciertas enfermedades dermatol\u00f3gicas (53).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Por otra parte, los marcadores espec\u00edficos de tumor o marcadores plasm\u00e1ticos asociados a tumor, que son utilizados como parte del diagn\u00f3stico diferencial de la enfermedad, entre ellos se destaca en primer lugar la glicoprote\u00edna conocida como ant\u00edgeno carcinoembrionario (CEA) asociado a tumores rectales y qu\u00e9 se encuentra en otro tipo de neoplasias de car\u00e1cter maligno y benigno respectivamente (53). Este marcador tumoral puede inhibir la apoptosis de las c\u00e9lulas tumorales, un proceso caracterizado por el anclaje de dichas c\u00e9lulas a la matriz extracelular. En este sentido es una glicoprote\u00edna qu\u00e9 promueve la met\u00e1stasis tumoral, provocando la activaci\u00f3n de los fibroblastos asociados al c\u00e1ncer mediante las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n. Ya qu\u00e9 estos fibroblastos secretan altos niveles de fibronectina, lo que permite la implantaci\u00f3n y adherencia de las c\u00e9lulas cancerosas qu\u00e9 se expresan (57, 58).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En segundo lugar, la Alfafetoprote\u00edna (AFP) es una glicoprote\u00edna oncofetal qu\u00e9 hom\u00f3loga a la alb\u00famina, y que en condiciones normales es sintetizada en el saco vitelino, h\u00edgado fetal y l\u00edquido amni\u00f3tico. La AFP est\u00e1 elevada en el 80 % de los tumores germinales no seminomatosos y se relaciona con la diferenciaci\u00f3n a tejido del seno endod\u00e9rmico o carcinoma embrionario (53). Este marcador tumoral muestra valores elevados en aproximadamente el 60% de los pacientes con c\u00e1ncer de h\u00edgado, otras neoplasias; como las met\u00e1stasis hep\u00e1ticas, adenocarcinoma de pulm\u00f3n, est\u00f3mago, p\u00e1ncreas o ri\u00f1\u00f3n y en situaciones no tumorales; como el embarazo y enfermedades hep\u00e1ticas (53, 49).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En tercer lugar, se hallan lo marcadores CA 15-3 y CA 19.9, dos glicoprote\u00ednas de alto peso molecular que son sintetizadas en diversos epitelios, utilizadas como marcadores principalmente para el control del tratamiento del c\u00e1ncer de mama y tumores pancre\u00e1ticos respectivamente, sobre todo en sus formas avanzadas (enfermedad metast\u00e1sica). Dado que estos marcadores no suelen elevarse en los estadios iniciales de la enfermedad, evidenciando qu\u00e9 si est\u00e1n alterados en un porcentaje\u00a0\u00a0 entre el 20 al 50 % de las pacientes con c\u00e1ncer siendo un importante factor pron\u00f3stico en el diagn\u00f3stico diferencial pues altas concentraciones se asocian a un retroceso evolutivo de la enfermedad, y de esta manera est\u00e1n asociados con otros tipos de tumores como el c\u00e1ncer de c\u00e9rvix (53).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Finalmente, la prote\u00edna C reactiva o (PCR) una prote\u00edna reactante de fase aguda considerada cl\u00ednicamente como un marcador de inflamaci\u00f3n, la PCR es sintetizada y secretada principalmente por los hepatocitos en respuesta a citoquinas tales como las interleuquinas 1 y 6 (IL-1, IL-6) y el factor de necrosis tisular alfa (TNF-alfa), esta prote\u00edna\u00a0 juega un papel importante en la defensa del organismo, induciendo la activaci\u00f3n del complemento, la opsonizaci\u00f3n y la fagocitosis de microorganismos pat\u00f3genos (59). Es el marcador inflamatorio con m\u00e1s ventajas en la cl\u00ednica actual puesto qu\u00e9 se encuentra en una disponibilidad continua y su reproducibilidad y fiabilidad es amplia y de f\u00e1cil acceso respecto a otras pruebas para diagn\u00f3stico inflamatorio. La PCR se ha asociado como un marcador predictivo para el desarrollo de lesiones intraepiteliales de alto grado, pues se ha utilizado en tres escenarios de importancia cl\u00ednica como lo son: infecci\u00f3n, inflamaci\u00f3n cr\u00f3nica y riesgo metab\u00f3lico, todos ellos importantes en el diagn\u00f3stico inicial de tumores o neoplasias de importancia ginecol\u00f3gica (59). Cabe destacar que existen muchos factores que modifican los valores de estos marcadores tumorales ocasionando resultados poco concluyentes o falsos negativos, que son m\u00e1s comunes cuando se miden en un tiempo indeterminado (60).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Posibles biomarcadores<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El proceso carcinog\u00e9nico del c\u00e1ncer c\u00e9rvico uterino comienza a trav\u00e9s de la infecci\u00f3n de las c\u00e9lulas epiteliales escamosas del cuello uterino por parte del Virus del Papiloma Humano (VPH) (61), dicha infecci\u00f3n es la causa principal de lesiones preneopl\u00e1sicas en diferente grado de severidad, que pueden presentar fen\u00f3menos de regresi\u00f3n o progresi\u00f3n dependiendo la oportunidad de diagn\u00f3stico, control y tratamiento de la enfermedad. Por ello, en la comunidad cient\u00edfica ha surgido la necesidad de buscar e implementar nuevos biomarcadores tumorales que no solo permitan la detecci\u00f3n y evaluaci\u00f3n de las lesiones epiteliales, sino que estos sean convertidos en pruebas Gold standard espec\u00edficas y sensibles para esta enfermedad ya que en los \u00faltimos a\u00f1os se ha visto que estos pueden tener gran utilidad diagn\u00f3stica a pesar de que el proceso de focalizaci\u00f3n no siempre es continuo y la identificaci\u00f3n no suele ser \u00f3rgano-espec\u00edfica.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Es as\u00ed, como diversos estudios han identificado la expresi\u00f3n del mARN de los genes SFRP1, PTPRN, CDO1, EDNRB, CDX2, EPB41L3 y HAND1 como posibles biomarcadores involucrados en la progresi\u00f3n de las lesiones cervicales, a partir de la detecci\u00f3n de alteraciones epigen\u00e9ticas de estos en muestras de tejido cervical de pacientes Colombianas con diferentes grados de lesi\u00f3n; sin presencia de lesi\u00f3n cervical, lesi\u00f3n preneopl\u00e1sica y c\u00e1ncer cervical (61), es decir, que se ha analizado la presencia de estos genes en muestras negativas para lesiones intraepiteliales cervicales, muestras con lesiones intraepiteliales de bajo grado o grado 1 (LIEBG) y alto grado o grados 2 y 3 (LIEAG), en donde los que los genes estudiados no presentan diferencias significativas al producir una baja expresi\u00f3n de ARNm en muestras con normalidad histopatol\u00f3gica as\u00ed como en lesiones LIEBG (61).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En cuanto a la expresi\u00f3n de los genes en LIEAG los que m\u00e1s se sugieren como posible biomarcador e indicador de progresi\u00f3n al c\u00e1ncer cervical son CDX2 y EDNRB, pues el gen CDX2 puede brindar cierto factor pron\u00f3stico favorable al representar un indicador de regresi\u00f3n de la lesi\u00f3n intraepitelial escamosa de alto grado hacia una lesi\u00f3n de bajo grado. Asimismo, el aumento en la expresi\u00f3n de EDNRB se encuentra asociado al mal pron\u00f3stico ya que posiblemente en la patolog\u00eda cervical se puede relacionar con procesos de progresi\u00f3n de LIEAG hacia c\u00e1ncer cervical invasivo (61). Por ello, es que estos genes posiblemente puedan servir como biomarcadores espec\u00edfico, sensible y oportuno pero por mecanismos distintos a la metilaci\u00f3n que induzcan expresi\u00f3n g\u00e9nica, como lo son los microARNs que han sido identificados como biomarcadores prometedores para la detecci\u00f3n de met\u00e1stasis en pacientes con c\u00e1ncer de cuello uterino ya que pueden alterar la expresi\u00f3n de algunos genes implicados en procesos celulares importantes en la carcinog\u00e9nesis cervical al actuar como promotores o supresores de tumores, contribuyendo as\u00ed a la transformaci\u00f3n celular maligna, la regulaci\u00f3n g\u00e9nica del c\u00e1ncer de cuello uterino (62).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Por otra parte, la expresi\u00f3n gen\u00f3mica de SFRP1 en otros estudios no muestra una tendencia ni cambios significativos en la expresi\u00f3n de mRNA en los casos de progresi\u00f3n, pero si demuestra cambios importantes en los casos de regresi\u00f3n ya que presenta una tendencia de mayor expresi\u00f3n en muestras de LIEBG y LIEAG, es decir, que este gen disminuye significativamente en casos de progresi\u00f3n y aumenta la expresi\u00f3n de ARN en casos de regresi\u00f3n, lo que permite que sea considerado como un potencial biomarcador en las lesiones preneopl\u00e1sicas del cuello uterino asociadas al VPH (63).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Conclusiones <\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El carcinoma de cuello uterino es uno de los c\u00e1nceres m\u00e1s comunes entre las mujeres en el mundo y representa uno de los principales problemas de salud p\u00fablica, especialmente en los pa\u00edses en v\u00eda de desarrollo, donde los programas de prevenci\u00f3n y detecci\u00f3n del c\u00e1ncer de cuello uterino son inadecuados e inoportunos y el aumento de las tasas de mortalidad casi siempre est\u00e1 asociado con la progresi\u00f3n de la enfermedad. Esto permite concluir que los pa\u00edses deben plantear programas importantes de tamizaje de c\u00e1ncer cervicouterino, en los que se garantice la calidad del sistema en cada uno de los procedimientos que lo integran, con el fin de reducir la incidencia y la mortalidad por c\u00e1ncer de cuello uterino.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Asimismo, el m\u00e9todo de tamizaje citol\u00f3gico es uno de los programas m\u00e1s utilizados a nivel mundial para el diagn\u00f3stico de la enfermedad, ya que el c\u00e1ncer de cuello uterino generalmente se diagnostica a partir de la combinaci\u00f3n del examen p\u00e9lvico, citolog\u00eda, colposcopia, biopsia o conizaci\u00f3n. Sin embargo, la t\u00e9cnica que se utiliza con m\u00e1s frecuencia es la prueba de Papanicolaou ya que esta permite la detecci\u00f3n de las diferentes lesiones o anormalidades cervicales en distintos grados de severidad y se ha convertido en una herramienta fundamental en la prevenci\u00f3n del c\u00e1ncer de cuello uterino gracias a los porcentajes de especificidad que presenta.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Por otra parte, es posible concluir que el riesgo de adquirir c\u00e1ncer de cuello uterino aumenta como consecuencia de lesiones asociadas al virus del papiloma humano (VPH), ha contribuido al desarrollo de nuevas estrategias de diagn\u00f3stico para los diferentes estadios de la enfermedad; entre ellas, se destaca el uso de pruebas moleculares y marcadores tumorales como un cribado espec\u00edfico y sensible, que ayude en la detecci\u00f3n gen\u00f3mica en las lesiones cervicales asociadas a VPH; especialmente. la PCR que se ha incluido como una de las pruebas Gold standard al permitir la amplificaci\u00f3n y detecci\u00f3n de los diferentes genotipos con el fin de estimar con exactitud la carga viral presente en blancos celulares durante los diferentes estadios de las lesiones en el cuello uterino, siendo esta una consideraci\u00f3n significativa en el adelanto de nuevos marcadores tumorales qu\u00e9 se destaquen por su alta capacidad de diagn\u00f3stico.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Bibliograf\u00eda<\/strong><strong>\u00a0<\/strong><\/p>\n<ol>\n<li style=\"text-align: justify;\">Shanmugaraj B, Priya LB, Mahalakshmi B, Subbiah S, Hu R-M, Velmurugan BK, et al. 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Detecting cervical precancer and reaching underscreened women by using HPV testing on self samples: updated meta-analyses. 2018;363:k4823. doi.org\/10.1136\/bmj.k4823<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Rodr\u00edguez-Granger J, Espadafor L\u00f3pez B, Cobo F, Blasco Morente G, Sampedro Martinez A, Tercedor S\u00e1nchez J, et al. Actualizaci\u00f3n en el diagn\u00f3stico de las infecciones de transmisi\u00f3n sexual. Actas Dermo-Sifiliogr\u00e1ficas. 2020;111(9):711\u201324. org\/10.1016\/j.adengl.2019.05.019<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Volkova LV, Pashov AI, Omelchuk NN. Cervical carcinoma: Oncobiolog\u00eda and biomarkers. Int J Mol Sci. 2021;22(22):12571. doi.org\/10.3390\/ijms222212571<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Sarria-Bardales G, Manrique-Hinojosa J, N\u00fa\u00f1ez-Ter\u00e1n M, Mora-Alf\u00e9rez A, Roa-Meggo Y, Ju\u00e1rez-Coello P. Detecci\u00f3n del virus papiloma humano por captura de h\u00edbridos 2 en mujeres de Lima, Per\u00fa. 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