{"id":69886,"date":"2022-12-16T09:37:22","date_gmt":"2022-12-16T08:37:22","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=69886"},"modified":"2024-04-08T09:12:42","modified_gmt":"2024-04-08T07:12:42","slug":"terapia-inhibidora-de-los-puntos-de-control-pd-1-pd-l1-para-los-distintos-tipos-de-cancer-sus-alternativas-y-limitantes","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/terapia-inhibidora-de-los-puntos-de-control-pd-1-pd-l1-para-los-distintos-tipos-de-cancer-sus-alternativas-y-limitantes\/","title":{"rendered":"Terapia inhibidora de los puntos de control PD-1\/PD-L1 para los distintos tipos de c\u00e1ncer, sus alternativas y limitantes"},"content":{"rendered":"

Terapia inhibidora de los puntos de control PD-1\/PD-L1 para los distintos tipos de c\u00e1ncer, sus alternativas y limitantes<\/strong><\/p>\n

Autor principal: Eduardo Alberto Ferat Pel\u00e1ez<\/p>\n

Vol. XVII; n\u00ba 24; 971<\/p>\n

Immune checkpoint blockade with PD-1\/PD-L1 for different types of cancer, as well as their alternatives and limits<\/strong><\/p>\n

Fecha de recepci\u00f3n: 16\/11\/2022<\/p>\n

Fecha de aceptaci\u00f3n: 14\/12\/2022<\/p>\n

Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. N\u00famero 24 Segunda quincena de Diciembre de 2022 – P\u00e1gina inicial: Vol. XVII; n\u00ba 24; 971<\/p>\n

Autores<\/u><\/strong>:<\/u> Eduardo Alberto Ferat Pel\u00e1ez*, Luis Eduardo Romero Garc\u00eda de Acevedo*, F\u00e1tima Cant\u00fa del Collado*, Rebeca Isabel Acosta Jauregui, Nadia Jireh Huerta Esquivel, Alva Paulina Morales Santos, Sebasti\u00e1n Moreno Castro.<\/p>\n

Facultad Mexicana de Medicina, Universidad La Salle, Ciudad de M\u00e9xico, M\u00e9xico<\/p>\n

*autores con equal contribution<\/p>\n

Pregunta de investigaci\u00f3n<\/u><\/em><\/strong>: <\/em><\/strong>\u00bfAdem\u00e1s de melanoma y c\u00e1ncer de pulm\u00f3n, que otros tipos de c\u00e1ncer se pueden tratar mediante la terapia\u00a0 inhibidora de puntos de control (PD-1\/PD-L1) seg\u00fan la revisi\u00f3n m\u00e1s actualizada? <\/em><\/p>\n

Resumen<\/strong><\/p>\n

El c\u00e1ncer contin\u00faa siendo una de las principales causas de muerte en el mundo, lo que ha generado la b\u00fasqueda\u00a0 de diversos tratamientos y gracias a ello, actualmente existe la posibilidad de utilizar la terapia inhibidora de puntos de control inmunol\u00f3gicos como tratamiento para diferentes tipos de c\u00e1ncer como son el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n, de mama, de pr\u00f3stata, de vejiga, entre otros. Las prote\u00ednas transmembranales PD-1 y PD-L1 juegan un papel importante en la regulaci\u00f3n del sistema inmunol\u00f3gico, la interacci\u00f3n entre ellas manda se\u00f1ales inhibitorias a los linfocitos T, lo que reduce su activaci\u00f3n y respuesta inmune. Por ende, la farmacoterapia inmunol\u00f3gica se basa en fortalecer y restablecer el sistema inmune ante neoplasias bloqueando los receptores PD-1, PD-L1 o PD-L2. La evidencia bibliogr\u00e1fica plantea el uso de f\u00e1rmacos tales como atelizumab, pembrolizumab, nivolumbab, atelumab y durvalumab, como agentes anti PD-1 y PD-L1. Actualmente, el uso de estos medicamentos\u00a0 se encuentra aprobado en Estados Unidos por la FDA, en conjunto con quimioterapia, en Europa por la EMA, en conjunto con otros anticuerpos monoclonales para el tratamiento del c\u00e1ncer sin met\u00e1stasis y en M\u00e9xico, por la COFEPRIS, en conjunto con la quimioterapia solo en algunos tipos de c\u00e1ncer. Sin embargo, tambi\u00e9n existen limitaciones en cuanto a su aplicaci\u00f3n como monoterapia, por lo que se ha buscado en m\u00faltiples ensayos cl\u00ednicos su eficacia y la manera en la cual sea posible por medio de un esquema de terapia combinada inmunol\u00f3gica con otros agentes, tales como la quimioterapia o uso de inhibidores de diferentes puntos de control inmunol\u00f3gicos.<\/p>\n

Palabras clave: <\/strong>PD-1; PD-L1; c\u00e1ncer; terapia inhibidora de puntos de control; terapia combinada inmunol\u00f3gica<\/p>\n

Abstract<\/strong><\/p>\n

Cancer continues to be one of the main causes of death worldwide, this has stimulated the search of several treatments, and, thanks to this research, it is possible to use immunological checkpoints inhibiting therapy as a treatment for different types of cancer, with the likes of lung, breast, prostate, and bladder cancer. Transmembrane proteins PD-1 and PD-L1 play a pivotal role in the immune system regulation, the interaction between these proteins sends inhibiting signals to T cells, which reduces their activation and response. Thus, immune-targeted pharmacotherapy is based on strengthening and restoring the immune system in the presence of neoplasias, blocking PD-1, PD-L1, or PD-L2 receptors. Bibliographic evidence sets out the use of drugs such as atelizumab, pembrolizumab, nivolumbab, atelumab, and durvalumab as anti-PD-1 and anti-PD-L1 agents. Nowadays, the use of these drugs is authorized in the United States by the FDA, along with chemotherapy, in Europe by the EMA, together with other monoclonal antibodies to treat tumors without metastases, and in Mexico by COFEPRIS, with chemotherapy only in a few types of cancer. However, there are still limitations regarding its use as monotherapy, thus, its efficacy has been looked after in multiple clinical trials. Also have the clinical trials been used to find a way in which an immunotherapy-based combination with other agents like chemotherapy or other checkpoint-inhibiting drugs could be used.<\/p>\n

Keywords:<\/strong> PD-1, PD-L1, cancer, immune checkpoint blockade, immunotherapy-based combination<\/p>\n

Declaraci\u00f3n de buenas pr\u00e1cticas<\/strong>: Todos los autores que participaron en la elaboraci\u00f3n del presente art\u00edculo, no tienen conflictos de inter\u00e9s y se realiz\u00f3 por medio de las pautas \u00e9ticas internacionales para la investigaci\u00f3n de la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias M\u00e9dicas (CIOMS) en colaboraci\u00f3n con la OMS.<\/p>\n

El manuscrito es original y no contiene plagio, adem\u00e1s de no haber sido publicado previamente o en alguna revista alterna y de tener los permisos necesarios para el uso de im\u00e1genes y gr\u00e1ficos, as\u00ed como fue respetada la preservaci\u00f3n de las identidades de los pacientes.<\/p>\n

Introducci\u00f3n al art\u00edculo<\/strong><\/p>\n

A lo largo de m\u00faltiples a\u00f1os el c\u00e1ncer ha representado un campo de investigaci\u00f3n en constante evoluci\u00f3n, esto dado por la b\u00fasqueda constante de tratamientos con el fin de dar soluci\u00f3n a los padecimientos de los pacientes. Desde Ambroise Par\u00e9 tratando el c\u00e1ncer de mama con plomo y mercurio, hasta la actualidad con el descubrimiento de la quimioterapia, radioterapia, terapia fotodin\u00e1mica e inmunoterapia [1].<\/p>\n

De igual manera la inmunolog\u00eda se ha actualizado, dando como resultado el hallazgo de mecanismos capaces de desencadenar reacciones sobre las c\u00e9lulas, as\u00ed como el descubrimiento de acciones inhibitorias, a base de la se\u00f1alizaci\u00f3n celular con marcadores, siendo posible la implementaci\u00f3n de medicamentos con un mecanismo de acci\u00f3n inmunol\u00f3gico.<\/p>\n

Actualmente en M\u00e9xico el c\u00e1ncer constituye la 3era causa de muerte, de acuerdo con el INEGI en 2020 se registraron 683 823 defunciones, de las cuales 60 421 se deben a tumores malignos, siendo las neoplasias m\u00e1s comunes: c\u00e1ncer de pulm\u00f3n, mama, colorrectal, pr\u00f3stata y est\u00f3mago[2]. Por lo que la inmunoterapia constituye una gran \u00e1rea de oportunidad para el tratamiento y as\u00ed disminuir la tasa de mortalidad de estas neoplasias. Sin embargo, la dificultad de acceso a los servicios de salud y tratamiento del pa\u00eds en discusi\u00f3n, puede representar una limitaci\u00f3n para su aplicaci\u00f3n.<\/p>\n

En cuanto al c\u00e1ncer de pulm\u00f3n los inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI), en particular los inhibidores del eje PD-1, han modificado el tratamiento de c\u00e1ncer de pulm\u00f3n de c\u00e9lulas no peque\u00f1as (CPCNP) en los \u00faltimos diez a\u00f1os. Mostrando una mejor\u00eda en\u00a0 la terapia de segunda l\u00ednea o posterior de la enfermedad avanzada. Estos dieron como resultado la supervivencia general, en comparaci\u00f3n, con la quimioterapia en la terapia de primera l\u00ednea para pacientes cuyos tumores expresan PD-L1 en al menos el 50% de las c\u00e9lulas.\u00a0 Siendo ya una realidad de tratamiento para este tipo de c\u00e1ncer [3].<\/p>\n

Este art\u00edculo tiene como principal objetivo la recabaci\u00f3n y revisi\u00f3n\u00a0 de informaci\u00f3n relacionada a los diferentes usos que tiene la terapia inhibidora de los puntos de control PD-1\/PD-L1 en el tratamiento de diversos tipos de c\u00e1ncer, al igual que el impacto que este mismo ha presentado en diferentes grupos poblacionales y su porcentaje de \u00e9xito. Finalmente analizando las posibles aplicaciones y factibilidad del tratamiento en diferentes pa\u00edses.<\/p>\n

Metodolog\u00eda<\/strong><\/p>\n

Para este art\u00edculo se llev\u00f3 a cabo una revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica, donde se tomaron en cuenta 36 trabajos que estuvieran escritos en el periodo de tiempo de\u00a0 2017 a 2022, estos documentos fueron resultado de una b\u00fasqueda en bases de datos como Scielo, Elsevier,Pubmed y revistas como Nature, Science, The Lancet, entre otras. Finalmente se revisaron p\u00e1ginas oficiales de centros que proporcionan los tratamientos de los cuales se habla en el art\u00edculo y en la p\u00e1gina oficial de la FDA a trav\u00e9s de t\u00e9rminos MeSH como: PD-1; PD-L1; c\u00e1ncer. La b\u00fasqueda se limit\u00f3 a art\u00edculos en ingl\u00e9s y espa\u00f1ol que fueran de tipo: ensayo cl\u00ednico, meta an\u00e1lisis, art\u00edculos originales y art\u00edculos de revisi\u00f3n documental con rigor sistem\u00e1tico; que se enfocar\u00e1n en el componente inmunol\u00f3gico del tratamiento, funcionamiento, aplicaci\u00f3n y en qu\u00e9\u00a0 fase de desarrollo se encuentra en distintos pa\u00edses del mundo usando finalmente un total de 36 referencias.<\/p>\n

Introducci\u00f3n inmunol\u00f3gica<\/strong><\/p>\n

En el sistema inmunitario existen dos tipos de respuesta, la innata y la respuesta adaptativa. La respuesta innata se caracteriza principalmente por una respuesta r\u00e1pida e inespec\u00edfica que busca la defensa inmediata del cuerpo frente a ant\u00edgenos desconocidos. Por su parte, la respuesta adaptativa utiliza a la respuesta innata como puente para su activaci\u00f3n. Los linfocitos T son activados en la respuesta inmunol\u00f3gica adaptativa mediante la presentaci\u00f3n de un ant\u00edgeno por parte de algunas de las c\u00e9lulas innatas con dicha especialidad (macr\u00f3fagos, c\u00e9lulas dendr\u00edticas y linfocitos B). Siendo conocidas como c\u00e9lulas presentadoras de ant\u00edgeno (APC; siglas en ingl\u00e9s) [4].<\/p>\n

En el caso de una enfermedad generadora de inflamaci\u00f3n aguda, la APC presenta, mediante su MHC de tipo II, el ep\u00edtopo (prote\u00edna espec\u00edfica del agente extra\u00f1o) a un linfocito de tipo T CD4+ para su reconocimiento a trav\u00e9s de su receptor TCR, llevando a cabo una cascada de se\u00f1alizaci\u00f3n que permita la activaci\u00f3n de estas c\u00e9lulas. Por su parte, el receptor TCR de los linfocitos T CD8+ (citot\u00f3xicos) estar\u00e1 encargado de interactuar con el MHC de tipo I de la mayor parte de las c\u00e9lulas propias (a excepci\u00f3n de los eritrocitos) para llevar un control riguroso del estado de las mismas, ya que los ant\u00edgenos presentados provienen del citosol de las c\u00e9lulas, sirviendo entonces para la detecci\u00f3n de ant\u00edgenos intracelulares y tumorales. Posterior a la interacci\u00f3n del MHC tipo I con el receptor TCR, los linfocitos T citot\u00f3xicos (Tc) liberan IFN-\u0194 para favorecer una mayor expresi\u00f3n de los ant\u00edgenos end\u00f3genos. En el caso de encontrar una alteraci\u00f3n en la expresi\u00f3n de las prote\u00ednas intracelulares, o encontrar ant\u00edgenos que no son reconocidos por parte del Tc, este ser\u00e1 el encargado de liberar, por una parte TNF-\u2376 para aumentar la capacidad fagocitaria de los macr\u00f3fagos de tipo M1 (sobretodo como respuesta bactericida) al igual que la inducci\u00f3n de apoptosis en las c\u00e9lulas, debido a un aumento en la expresi\u00f3n del FasR (First apoptotic signal Receptor). El segundo mecanismo empleado por parte de los Tc es la liberaci\u00f3n de sustancias como son las perforinas, generando poros; y las granzimas, activando sustratos pro-apopt\u00f3ticos, que son elementos capaces de favorecer la lisis y muerte de aquellas c\u00e9lulas transformadas o infectadas [4].<\/p>\n

Para favorecer la activaci\u00f3n de los linfocitos T, que no se da exclusivamente por la uni\u00f3n del receptor TCR con el MHC, tendr\u00e1n que actuar unos coestimuladores como es el caso del B7\/CD28 y el CD40\/CD40L, ambos elementos son indispensables para la liberaci\u00f3n y recepci\u00f3n de IL-2, necesaria para la supervivencia y especializaci\u00f3n de los linfocitos [4].<\/p>\n

En el caso particular de los linfocitos Tc existen 2 v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n muy importantes que participan en la activaci\u00f3n de los linfocitos: la v\u00eda PI3K-AKT (por parte de la interacci\u00f3n B7\/CD28) y la v\u00eda de ZAP70 (por parte de la interacci\u00f3n MHC I\/TCR-CD3). La primera la constituyen dos elementos: PI3K y Akt. El PI3K cuenta principalmente con dos subunidades denominadas: catal\u00edtica (p110) y reguladora (p85) y su acci\u00f3n en conjunto permiten la catalizaci\u00f3n del fosfatidilinositol (PIP2) a PIP3 que ser\u00e1 de gran importancia para la activaci\u00f3n de la prote\u00edna Akt. Esta \u00faltima es fundamental para la regulaci\u00f3n del metabolismo, supervivencia y transcripci\u00f3n de los elementos constituyentes de la c\u00e9lula. La v\u00eda del ZAP70 act\u00faa fosforilando dos elementos principales que favorecen la cascada de se\u00f1alizaci\u00f3n: el estabilizador de c\u00e9lulas T activadas (LAT) y la prote\u00edna espec\u00edfica de leucocito que contiene SH2 (SLP-76). Estos elementos favorecen la activaci\u00f3n de la fosfolipasa C gamma (PLC-gama) que estimular\u00e1 la hidr\u00f3lisis del PIP2 en DAG e IP3. Gracias a estos dos sustratos se inician dos v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n como son la v\u00eda mediada por calcio (IP3) y la v\u00eda mediada por la prote\u00edna cinasa C (DAG). Estas dos v\u00edas tendr\u00e1n como objetivo la activaci\u00f3n del factor activador de linfocitos T (mediada por calcio) y del factor nuclear Kappa Beta (mediada por prote\u00edna cinasa C) y favoreciendo por ende la activaci\u00f3n y correcto funcionamiento de los linfocitos T- Ver Figura n\u00ba1: Interacci\u00f3n de los diferentes receptores y sus ligandos para la activaci\u00f3n del linfocito T CD8 + y v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n de PD-1\/PD-L1[4,5].<\/p>\n

Sin embargo, en la inflamaci\u00f3n cr\u00f3nica se ha demostrado que la constante presencia del ant\u00edgeno o la existencia de una mutaci\u00f3n en alguna c\u00e9lula que no ha sido regulada previamente mediante su correcci\u00f3n o la inducci\u00f3n a la apoptosis, ocurre un agotamiento celular por parte de los linfocitos, evitando que puedan cumplir con su funci\u00f3n inmunol\u00f3gica, llevando incluso a una deleci\u00f3n clonal. El agotamiento celular se ve reflejado en un funcionamiento efector pobre de los linfocitos T, acompa\u00f1ado de una sobreexpresi\u00f3n de receptores inhibitorios que dificultan la actividad celular [6].<\/p>\n

Prote\u00edna PD-1, PD-L1 y PD-L2<\/strong><\/p>\n

El receptor de muerte programada 1 (PD-1; CD279) est\u00e1 asociado a la apoptosis celular y la regulaci\u00f3n de la funci\u00f3n de la misma. Se presenta en diversos tipos de c\u00e9lulas como un receptor inhibitorio inducido, en las c\u00e9lulas T activadas tiene el mismo prop\u00f3sito y asociada a su deficiencia surgen enfermedades autoinmunes [7,8]. Por lo que estos receptores tienen una respuesta a linfocitos T reguladores (Treg) [9]. La prote\u00edna PD-1 est\u00e1 codificada por el gen Pdcd 1 del cromosoma 2. La estructura del receptor PD-1 est\u00e1 compuesta de 288 amino\u00e1cidos y pertenece a la familia de los receptores superficiales celulares B7\/CD28\/CTLA-4, los cuales son glicoprote\u00ednas transmembranales que consiste en una Ig extracelular\u00a0 y una cola citoplasm\u00e1tica a la que se le unir\u00e1n prote\u00ednas se\u00f1ales [7,8]. Contiene 3 dominios: uno extracelular, otro trasmembranal y uno intracelular. La integran igualmente un motivo de inhibici\u00f3n del inmunoreceptor basado en tirosina (ITIM) y un motivo de cambio del inmunoreceptor basado en tirosina (ITSM). Ambos elementos se acoplan al dominio SH2 (Src Homology 2) que une a las secuencias fosforiladas de tirosina, desencadenando una regulaci\u00f3n en la expresi\u00f3n de los genes.<\/p>\n

Existen 2 ligandos para la prote\u00edna PD-1 que son PD-L1 (CD274; B7-H1) y PD-L2 (CD273; B7-DC) . La primera se expresa en una gran variedad de c\u00e9lulas tanto hematopoy\u00e9ticas como no hematopoy\u00e9ticas: varias c\u00e9lulas tienen el PD-L1 las cuales son: leucocitos (granulocitos, monocitos, macr\u00f3fagos, c\u00e9lulas dendr\u00edticas, mastocitos, bas\u00f3filos, plaquetas, c\u00e9lulas B, c\u00e9lulas T, c\u00e9lulas NK), c\u00e9lulas no hematopoy\u00e9ticas (c\u00e9lulas cancerosas, microgl\u00eda, astrocitos, neuronas y c\u00e9lulas epiteliales) y c\u00e9lulas no linfoides (m\u00fasculo, coraz\u00f3n, placenta y c\u00e9lulas tubulares renales) [8]. Por su parte el ligando PD-L2 se encuentra principalmente en APC. Dicha interacci\u00f3n entre ligando y receptor estimula la activaci\u00f3n del SH1\/2 que actuar\u00e1 directamente en las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n de PI3K y ZAP70 con el fin de inhibir la cascada de se\u00f1alizaci\u00f3n que activa del linfocito T y provocando por consiguiente la incapacidad de eliminar a las c\u00e9lulas malignas, a lo que se conoce como agotamiento celular. En la patolog\u00eda oncol\u00f3gica, la expresi\u00f3n tanto de PD-1 como de PD-L1 es abundante [6,8].<\/p>\n

Los receptores ante una interacci\u00f3n de tipo trans se presentan en el linfocito T (PD-1) y en APC y c\u00e9lulas tumorales (PD-L1). Esto induce una estimulaci\u00f3n inhibitoria para atenuar la activaci\u00f3n celular entre TCR\/MHC y de CD28\/B7 en los linfocitos T. Mediante los anti-PD1 y anti-PD-L1 estimular\u00eda la erradicaci\u00f3n de la c\u00e9lula tumoral.\u00a0 Tambi\u00e9n se ve presente la posici\u00f3n de los receptores de forma cis, haciendo de la misma forma una interacci\u00f3n de tipo cis, esto quiere decir que un APC con tumor o c\u00e9lula cancer\u00edgena expresa como tanto PD-1 y PD-L1, impidiendo la interacci\u00f3n con el receptor PD-1 de la c\u00e9lula T, favoreciendo la continua activaci\u00f3n y funci\u00f3n de la c\u00e9lula T. Cuando nosotros utilizamos los anticuerpos, estos pueden liberar la interacci\u00f3n cis y causar una interacci\u00f3n trans inhibiendo la activaci\u00f3n y la citotoxicidad. Esta es la raz\u00f3n por la que se debe dar terapia combinada para prevenir estos tipos de interacciones [8].<\/p>\n

Tambi\u00e9n existen interacciones entre PD-L1 y B7-1 (CD80). La c\u00e9lula cancer\u00edgena puede tener estas mol\u00e9culas B7-1 haciendo una interacci\u00f3n in cis PD-L1\/B7-1, esto se ha visto que interrumpe la uni\u00f3n entre PD-1\/PD-L1 de forma trans. Esto generar\u00eda que haya una mayor activaci\u00f3n de las c\u00e9lulas T en contra de c\u00e9lulas tumorales. Tambi\u00e9n al agregar el anti-PD-L1 para interrumpir la interacci\u00f3n PD-1\/PD-L1, ser\u00eda contraproducente ya que resultar\u00eda en la interrupci\u00f3n de la interacci\u00f3n PD-L1\/B7-1 y permitir la interacci\u00f3n entre B7-1\/CTLA-4\u00a0 dando se\u00f1ales inhibitorias a las c\u00e9lulas T. Aqu\u00ed otra raz\u00f3n por la que se debe dar terapia combinada, por ejemplo con anti-CTLA-4 [8].<\/p>\n

La se\u00f1alizaci\u00f3n de PD-1 puede ser superada por la interleucina-2 (IL-2) y que solo las citocinas que activan el transductor de se\u00f1al y el activador de la transcripci\u00f3n 5 (STAT5) pueden rescatar la inhibici\u00f3n de PD-1. La coestimulaci\u00f3n de CD28 puede superar la inhibici\u00f3n mediada por PD-1 al aumentar la producci\u00f3n de IL-2. La coestimulaci\u00f3n mediada por ICOS, que conduce a una menor cantidad de producci\u00f3n de IL-2, no puede superar la inhibici\u00f3n mediada por PD-1 [8].<\/p>\n

Farmacoterapia inmunol\u00f3gica<\/strong><\/p>\n

Han habido tratamientos en contra del c\u00e1ncer como es el caso de la cirug\u00eda, quimioterapia y radioterapia; y en los \u00faltimos a\u00f1os ha surgido una nueva tecnolog\u00eda utilizando la inmunolog\u00eda como terapia alternativa. Esto ayudar\u00eda a fortalecer y restablecer el sistema inmune ante neoplasias bloqueando los receptores PD-1, PD-L1 o PD-L2 [4,5]. Tambi\u00e9n han surgido otras tecnolog\u00edas como el anti-CTLA-4, pero resulta m\u00e1s t\u00f3xico y con menor efectividad que con anti-PD-1 y anti-PD-L1. Se recomienda utilizar una combinaci\u00f3n de terapia, ya que al seguir una monoterapia con compuestos de bloqueo de PD-1, solo una fracci\u00f3n de pacientes desarrolla respuestas cl\u00ednicas totalmente favorables, mientras que la mayor\u00eda de los pacientes desarrollan respuestas parciales o no en absoluto [8].<\/p>\n

PD-1 y PD-L1 son prote\u00ednas transmembranales que juegan un papel fundamental en la regulaci\u00f3n del sistema inmunol\u00f3gico. La interacci\u00f3n entre estas dos prote\u00ednas mandan una se\u00f1al inhibitoria a linfocitos T reduciendo su activaci\u00f3n y respuesta inmune evadiendo las c\u00e9lulas tumorales [7].<\/p>\n

La funci\u00f3n fisiol\u00f3gica de PD-1 con su ligando induce apoptosis e inhibe la respuesta citot\u00f3xica. La inhibici\u00f3n de la uni\u00f3n ante PD-1 en linfocitos T, con PD-L1 en c\u00e9lulas tumorales, activan la respuesta citot\u00f3xica por parte de los T CD8+ en contra de tumores [7].<\/p>\n

Se ha visto que esta terapia tiene una alta eficacia en c\u00e1ncer de c\u00e9lulas peque\u00f1as de pulm\u00f3n y melanomas, adem\u00e1s de c\u00e1ncer de c\u00e9lulas renales, c\u00e1ncer de mama, linfoma de Hodgkin, c\u00e1ncer de vejiga, c\u00e1ncer de cabeza y cuello [6].<\/p>\n

En la actualidad se han dise\u00f1ado anticuerpos en contra de PD-1 y PD-L1 para el frenado de c\u00e9lulas tumorales. A la fecha existen 5 anticuerpos en contra de PD-1 \/ PD-L1 aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) desde el 2014, las cuales incluyen en Anexo en Tabla 1. [7,10,11].<\/p>\n

A\u00f1adiendo la inhibici\u00f3n de estos receptores para la acci\u00f3n citot\u00f3xica estas tienen otro mecanismo anti tumores: Avelumab aumenta frecuencia ant\u00edgeno activado T CD8+, reduce proliferaci\u00f3n T CD4+ e induce cambio en la producci\u00f3n citocinas espec\u00edficas de Th2 a Th1 [6]. Nivolumab aumenta la liberaci\u00f3n de INF-g por linfocitos T e inhibici\u00f3n progresiva del transportador SLC3A2 y disminuye la capacidad antioxidante de las c\u00e9lulas tumorales [10].<\/p>\n

Los efectos adversos generales incluyen toxicidades en piel, gl\u00e1ndulas endocrinas, h\u00edgado y pulm\u00f3n. La neumonitis y la tiroiditis representan efectos adversos comunes de terapia anti-PD-1. La colitis y hepatitis inmunol\u00f3gica en la terapia anti-PD-L1. Teniendo mayor severidad hablando de efectos adversos los anti-PD-1 que los anti-PD-L1 [7].<\/p>\n

Se han reportado otros efectos adversos en pembrolizumab y nivolumab (anti-PD-1) ante una activaci\u00f3n inmune excesiva, se presentan alteraciones a nivel digestivo tipo enfermedad inflamatoria intestinal originando erosiones, ulceraciones, atrofia severa y apoptosis, con una diarrea leve a moderada, hasta diarrea refractaria, megacolon y enterocolitis necrosante [10].<\/p>\n

La interacci\u00f3n entre los anti-PD-1 \/ anti-PD-L1 tienen reacci\u00f3n con el fragmento Fab uni\u00e9ndose en dos ep\u00edtopos. Los f\u00e1rmacos anti-PD-1 con mayor afinidad en orden decreciente son: Pembrolizumab > nivolumab. Los f\u00e1rmacos anti-PD-L1 con mayor afinidad en orden decreciente son: avelumab > durvalumab > atezolizumab [7] .<\/p>\n

\u00daltimos reportes han descrito la importancia de la interacci\u00f3n PD-1\/PD-L1 con algunas enfermedades infecciosas como VIH\/SIDA, hepatitis B y SARS-CoV-2. En la condici\u00f3n aguda, la interacci\u00f3n entre PD-1\/PD-L1 ayudan a reducir la inflamaci\u00f3n asociada a la infecci\u00f3n y el da\u00f1o tisular por la inflamaci\u00f3n, menor efectividad celular y progresi\u00f3n de la enfermedad. Al utilizar el bloqueo terap\u00e9utico de esta v\u00eda, activar\u00eda la inmunidad contra los pat\u00f3genos y a una mejor resoluci\u00f3n ante estas infecciones [9].<\/p>\n

Carcinoma de c\u00e9lulas renales<\/strong><\/p>\n

Los carcinomas de c\u00e9lulas renales (RCC; siglas en ingl\u00e9s) presentan una incidencia anual de 63,920 casos nuevos y 13,860 muertes en los Estados Unidos en 2014 [10]. El RCC se encuentra entre los 10 c\u00e1nceres m\u00e1s frecuentes. El 25% de los pacientes con RCC presentan met\u00e1stasis y requieren terapia sist\u00e9mica [12].<\/p>\n

Los receptores PD-1\/PD-L1 son importantes reguladores de la tolerancia inmunitaria tumoral y del crecimiento tumoral en el RCC. La expresi\u00f3n tisular de PD-L1 presenta una menor supervivencia del c\u00e1ncer en comparaci\u00f3n con los que no lo expresaban [10,11]. El bloqueo de la interacci\u00f3n de PD-L1 (expresado en c\u00e9lulas RCC) con PD-1 (expresado en c\u00e9lulas T) podr\u00eda revertir la tolerancia inmunitaria inducida por tumores y servir para la terapia de RCC [11].<\/p>\n

Se conocen diversas estrategias terap\u00e9uticas que podr\u00edan tener un impacto positivo en el tratamiento del c\u00e1ncer de c\u00e9lulas renales, como es el caso de la v\u00eda VEGF (Factor de crecimiento endotelial vascular) cuya implicaci\u00f3n en el desarrollo y la diseminaci\u00f3n del tumor es de gran relevancia [13]. El VEGF juega un papel importante en la neovascularizaci\u00f3n del tumor, favoreciendo igualmente su diseminaci\u00f3n a trav\u00e9s del organismo (met\u00e1stasis). Seg\u00fan las actualizaciones m\u00e9dicas recientes se puede bloquear esta v\u00eda mediante inhibidores de su receptor (VEGFR) o bien mediante la v\u00eda anti-VEGF por medio de anticuerpo monoclonal denominado Bevacizumab [13,14]. Sin embargo se ha descubierto que una terapia combinada de inhibidores de puntos de control con inhibidores de la tirosina-quinasa (VEGF-TKI) han tenido una eficacia sorprendente especialmente en pacientes con c\u00e1ncer de c\u00e9lulas renales metast\u00e1sico. A pesar de estos buenos resultados, una gran parte de los pacientes sometidos a estas terapias han desarrollado una resistencia a la terapia y es por eso que las nuevas combinaciones que se est\u00e1n creando tienen como objetivo evitar la misma [13].<\/p>\n

Al utilizar medicamentos anti-PD-1 como nivolumab se mostr\u00f3 una tasa de respuesta efectiva de 25%. Esto nos sugiere que la eficacia est\u00e1 limitada y se debe de explorar enfoques combinados. Tambi\u00e9n se ha visto que al utilizar medicamentos anti-PD-L1 como atezolizumab a pesar de tener buena seguridad, tiene una baja tasa de respuesta objetiva 15%. De igual manera se debe basar en una terapia combinada con el uso de otros inhibidores de control inmunitarios o de la angiog\u00e9nesis. Los efectos inhibitorios de la angiog\u00e9nesis incluyen un mayor tr\u00e1fico de c\u00e9lulas T hacia los tumores, reducci\u00f3n de las citocinas inmunosupresoras y reducci\u00f3n de las c\u00e9lulas Treg, esto aumenta la tasa de respuesta al 45% [11].<\/p>\n

A nivel inmunol\u00f3gico se ha visto que la prote\u00edna TIM-3 (T cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3), que pertenece a una superfamilia de inmunoglobulinas, cuando esta se une a su ligando posee una funci\u00f3n inhibitoria evidente [13]. Seg\u00fan menciona Braun et al. la prote\u00edna TIM-3 se expresa en m\u00faltiples poblaciones celulares como pueden ser los linfocitos NK (natural killer), CD y linfocitos B\u2026 y cuando esta se expresa en conjunto con la prote\u00edna PD-1, el pron\u00f3stico de la enfermedad empeora, fruto de un mayor agotamiento celular por parte de los linfocitos T CD8+ [13,15]. Por su parte, la inhibici\u00f3n de la prote\u00edna TIM-3 ha demostrado aumentar los niveles de IFN-\u03b3 al igual que la proliferaci\u00f3n celular de los linfocitos T CD4 y T CD8, convirti\u00e9ndose, as\u00ed en una posible alternativa en el tratamiento combinado del RCC [13].<\/p>\n

Resulta importante mencionar a la otra prote\u00edna de punto de control: LAG-3 (Lymphocyte activation gene-3). Esta prote\u00edna tiene la capacidad de unirse al Ant\u00edgeno Leucocitario Humano de tipo II\u00a0 (HLA o MHC), provocando la activaci\u00f3n de las c\u00e9lulas dendr\u00edticas (DC) pero esta se une a su ligando a trav\u00e9s de un dominio extracelular Ig-like, provocando una funci\u00f3n inhibitoria intracelular similar al ocasionado por la prote\u00edna PD-1, obteniendo como consecuencia el agotamiento celular [12,14]. En el RCC, esta prote\u00edna se expresa aparentemente en menor cantidad en los linfocitos T CD8 con respecto a la prote\u00edna TIM-3. El resultado obtenido con el bloqueo de la prote\u00edna PD-1 sobre el LAG-3 ser\u00eda el aumento de la expresi\u00f3n de este \u00faltimo. Sin embargo, el bloqueo conjunto de PD-1 y de LAG-3 podr\u00eda provocar un aumento en la producci\u00f3n de IFN-\u03b3 que llevar\u00eda a un mejor funcionamiento celular de la rama celular linfoide. Es por eso que se puede considerar como una potencial terapia la inhibici\u00f3n conjunta de LAG-3 junto con la prote\u00edna PD-1, sin embargo se tiene que profundizar en las investigaciones sobre el tema [13].<\/p>\n

Las terapias combinadas basadas en inmunoterapia, como nivolumab m\u00e1s ipilimumab, atezolizumab m\u00e1s bevacizumab, pembrolizumab m\u00e1s axitinib y avelumab m\u00e1s axitinib, han mejorado la supervivencia global del paciente con RCC [12].<\/p>\n

Acorde a lo mencionado por Braun et al. la terap\u00e9utica que debe emplearse en la inmunoterapia por combinaciones entre los inhibidores de puntos de control y los anti-VEGF, al ser el tratamiento de primera l\u00ednea para el c\u00e1ncer de c\u00e9lulas renales avanzado, tiene que contemplar todos los posibles efectos de los elementos que componen al tratamiento en la funci\u00f3n celular a largo plazo. Nos indica que es recomendable combinar elementos que no sean antagonistas e ir m\u00e1s all\u00e1, que tengan una interacci\u00f3n adecuada. Por otro lado, la administraci\u00f3n de f\u00e1rmacos que no tengan interacci\u00f3n entre ellos, pero que se den de forma secuencial sin causar un da\u00f1o acumulado puede reducir los efectos adversos que estos puedan provocar, manteniendo el nivel de eficacia al m\u00e1ximo nivel posible [13].<\/p>\n

La terapia inhibitoria de puntos de control basados exclusivamente en la prote\u00edna PD-1 y su ligando son la base del tratamiento para el c\u00e1ncer de c\u00e9lulas renales, sin embargo se ha demostrado que la tasa de resistencia al tratamiento tanto en la primera toma del mismo como a lo largo de las primeras interacciones con el f\u00e1rmaco, nos muestran que m\u00e1s que el futuro del c\u00e1ncer de c\u00e9lulas renales si pasa por la inmunoterapia pero tiene que ser combinada, con el objetivo de alcanzar un mejor efecto terap\u00e9utico para una mayor cantidad de pacientes [13].<\/p>\n

C\u00e1ncer de mama<\/strong><\/p>\n

Se considera la neoplasia m\u00e1s frecuente en la poblaci\u00f3n latinoamericana, con una tasa de incidencia de tumor maligno de mama en M\u00e9xico de 18.55 casos nuevos por cada 100 mil habitantes de 20 an\u0303os y ma\u0301s [16]. En Estados Unidos tambi\u00e9n es una amenaza importante, ya que representa el 30% de los diagn\u00f3sticos nuevos y casi 41,000 muertes al a\u00f1o [17]. En el a\u00f1o 2018, el c\u00e1ncer de mama fue responsable de m\u00e1s de 2 millones de nuevos casos de c\u00e1ncer y 626,679 muertes en todo el mundo, siendo el c\u00e1ncer m\u00e1s com\u00fanmente diagnosticado en mujeres y una de las principales causas de muerte por c\u00e1ncer en todo el mundo [19].<\/p>\n

Por lo que la inmunoterapia representa un esquema de tratamiento prometedor por su larga duraci\u00f3n de respuesta, sin embargo estudios reportan limitaciones en su aplicaci\u00f3n como monoterapia [24].<\/p>\n

El c\u00e1ncer de mama es una enfermedad que se considera heterog\u00e9nea y se puede clasificar en 3 subtipos principales cl\u00ednicamente relevantes que se manejan de manera diferente:<\/p>\n