{"id":70489,"date":"2023-02-06T09:25:38","date_gmt":"2023-02-06T08:25:38","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=70489"},"modified":"2024-03-11T08:52:09","modified_gmt":"2024-03-11T07:52:09","slug":"la-importancia-de-los-macrofagos-en-el-glioblastoma-multiforme","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/la-importancia-de-los-macrofagos-en-el-glioblastoma-multiforme\/","title":{"rendered":"La importancia de los macr\u00f3fagos en el glioblastoma multiforme\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0"},"content":{"rendered":"

La importancia de los macr\u00f3fagos en el glioblastoma multiforme\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0<\/strong><\/p>\n

Autor principal: Juan Falc\u00f3n Goicoechea<\/p>\n

Vol. XVIII; n\u00ba 3; 124<\/p>\n

The relevance of macrophages in glioblastoma multiforme<\/strong><\/p>\n

Fecha de recepci\u00f3n: 14\/12\/2022<\/p>\n

Fecha de aceptaci\u00f3n: 01\/02\/2023<\/p>\n

Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. N\u00famero 3 Primera quincena de Febrero de 2023 – P\u00e1gina inicial: Vol. XVIII; n\u00ba 3; 124<\/p>\n

AUTORES:<\/strong> Juan Falc\u00f3n Goicoechea, Carolina Perales Calzado, Mar\u00eda Embarba Gasc\u00f3n, \u00c1lvaro Chueca Marco, Marta Plaza Cardenete, Borja \u00c1lvarez Soler, Marta Sarasa Roca<\/p>\n

Centro de trabajo actual: HCU LOZANO BLESA ZARAGOZA, ESPA\u00d1A<\/p>\n

<\/a>1.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 <\/strong>RESUMEN<\/strong><\/p>\n

El glioblastoma multiforme (GBM) es el tumor primario m\u00e1s frecuente del sistema nervioso central con una supervivencia media a los 5 a\u00f1os del 5,5% de los pacientes. Actualmente, el tratamiento de esta tumoraci\u00f3n es muy agresivo; incluyendo una resecci\u00f3n m\u00e1xima de la tumoraci\u00f3n, radioterapia y quimioterapia. Sin embargo, este tratamiento no es suficiente para disminuir el \u00edndice de mortalidad, por lo que supone todo un reto para la comunidad medica y cient\u00edfica buscar nuevos tratamientos m\u00e1s efectivos. En condiciones normales los macr\u00f3fagos presentes en el microentorno tumoral deber\u00edan luchar a favor del organismo, enfrent\u00e1ndose y eliminando las c\u00e9lulas tumorales.<\/p>\n

Sin embargo, las c\u00e9lulas del glioblastoma son capaces de reprogramar a estos macr\u00f3fagos haciendo que act\u00faen a su favor y promoviendo la progresi\u00f3n y proliferaci\u00f3n celular. Una posible nueva v\u00eda terap\u00e9utica podr\u00eda estar basada en la re-educaci\u00f3n o reprogramaci\u00f3n de los macr\u00f3fagos presentes en el microentorno tumoral. Por lo tanto, una mejor compresi\u00f3n de los procesos que inducen este cambio en los macr\u00f3fagos y del modo en que se podr\u00eda revertir, alentar\u00e1 en el futuro al desarrollo de nuevas terapias.<\/p>\n

Palabras clave<\/strong>: GBM; Glioblastoma Multiforme; macr\u00f3fagos; microgl\u00eda; microambiente tumoral; macr\u00f3fagos asociados a tumores.<\/p>\n

<\/a>2.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 <\/strong>ABSTRACT<\/strong><\/p>\n

Glioblastoma multiforme (GBM) is the most common primary tumor of the central nervous system with a 5-year median survival of 5.5% of patients. Currently, the treatment of this tumor is very aggressive, including a maximum resection of the tumor, radiotherapy and chemotherapy. However, this treatment is not enough to decrease the mortality rate, so it is a challenge for the medical and scientific community to seek new more effective treatments. Under normal conditions, macrophages present in the tumor microenvironment should fight in favor of the organism, confronting and eliminating tumor cells.<\/p>\n

However, glioblastoma cells are capable of reprogramming these macrophages by causing them to act in their favor and promoting cell progression and proliferation. A better understanding of the processes that induce this change in macrophages and how it could be reversed, will encourage the development of new therapies in the future.<\/p>\n

Keywords: <\/strong>GBM; Glioblastoma Multiforme; SIZE; macrophages; microglia; tumor microenvironment; tumor-associated macrophages.<\/p>\n

Los autores de este manuscrito declaran que:<\/p>\n

Todos ellos han participado en su elaboraci\u00f3n y no tienen conflictos de intereses
\nLa investigaci\u00f3n se ha realizado siguiendo las Pautas \u00e9ticas internacionales para la investigaci\u00f3n relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias M\u00e9dicas (CIOMS) en colaboraci\u00f3n con la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS).
\nEl manuscrito es original y no contiene plagio.
\nEl manuscrito no ha sido publicado en ning\u00fan medio y no est\u00e1 en proceso de revisi\u00f3n en otra revista.
\nHan obtenido los permisos necesarios para las im\u00e1genes y gr\u00e1ficos utilizados.
\nHan preservado las identidades de los pacientes.<\/p>\n

<\/a>3.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 <\/strong>OBJETIVO<\/strong><\/p>\n

El objetivo principal <\/strong>de esta revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica es analizar y comprender el comportamiento y el papel de los macr\u00f3fagos presentes en el microentorno tumoral (TME) del GBM y su posible valor terap\u00e9utico con el fin de desarrollar nuevos tratamientos frente a la enfermedad.<\/p>\n

Para ello, se han establecido de modo m\u00e1s espec\u00edfico los siguientes objetivos:<\/p>\n

– Revisar los aspectos generales del GBM como la epidemiologia, la histolog\u00eda y la cl\u00ednica de esta tumoraci\u00f3n; as\u00ed como su tratamiento actual en cl\u00ednica.<\/p>\n

– Caracterizar celularmente el TME presente en el GBM.<\/p>\n

– Analizar el papel y el comportamiento de los macr\u00f3fagos presentes en el TME en condiciones fisiol\u00f3gicas y patol\u00f3gicas.<\/p>\n

– Presentar a los macr\u00f3fagos como una posible v\u00eda terap\u00e9utica.<\/p>\n

<\/a>4.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 <\/strong>METODOLOG\u00cdA<\/strong><\/p>\n

Antes de comenzar con la b\u00fasqueda bibliogr\u00e1fica se plante\u00f3 el prop\u00f3sito de este trabajo. Dada la alta tasa de mortalidad del GBM es necesario el desarrollo de nuevos tratamientos que consigan aumentar la supervivencia. Uno de los \u00e1mbitos de estudio es el papel de los macr\u00f3fagos en el TME del GBM.<\/p>\n

En esta revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica se ha dividido la b\u00fasqueda en dos partes. Por un lado, la b\u00fasqueda de aspectos generales del GBM (cl\u00ednica, terap\u00e9utica, epidemiologia\u2026), y por otro lado, una b\u00fasqueda mas espec\u00edfica sobre el objetivo principal de este trabajo: el papel de los macr\u00f3fagos en el GBM y su posible valor terap\u00e9utico para mejorar y controlar la progresi\u00f3n tumoral. Para el apartado de generalidades del GBM se ha procedido a la b\u00fasqueda en diversos manuales y libros de la biblioteca de Medicina de la Universidad de Zaragoza, mientras que para la b\u00fasqueda del tratamiento y algoritmos terap\u00e9uticos se ha acudido a la Sociedad Espa\u00f1ola de Oncolog\u00eda Medica (SEOM) y Cochrane.<\/p>\n

El aparatado centrado en Inmunopatolog\u00eda y las reacciones de los TAM en el TME se ha realizado la b\u00fasqueda sistem\u00e1tica de los \u00faltimos art\u00edculos en la plataforma de PubMed. La b\u00fasqueda se realiz\u00f3 mediante el uso de descriptores de ciencias de la salud (DECS), as\u00ed como de filtros temporales (\u00fanicamente se han tenido en cuenta art\u00edculos de los \u00faltimos a\u00f1os) y de operadores booleanos; de tal forma que se acotaba la b\u00fasqueda a los art\u00edculos que realmente eran \u00fatiles para la elaboraci\u00f3n de la revisi\u00f3n.<\/p>\n

<\/a>5.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 <\/strong>INTRODUCCI\u00d3N<\/strong><\/p>\n

<\/a>5.1.\u00a0\u00a0 Epidemiologia y pron\u00f3stico<\/u><\/p>\n

El glioblastoma multiforme (GBM) es la forma m\u00e1s anapl\u00e1sica de los astrocitomas. El origen del tumor es incierto, ya que podr\u00eda provenir tanto de la desdiferenciaci\u00f3n y malignizaci\u00f3n de una estirpe celular m\u00e1s benigna (astrocitoma grado I) como de una degeneraci\u00f3n directa a GBM.(1)<\/p>\n

Ante la aparici\u00f3n de una lesi\u00f3n cerebral en un paciente adulto, esta se tratar\u00e1 con mayor probabilidad de una tumoraci\u00f3n secundaria o metast\u00e1tica. Sin embargo, si se refiere exclusivamente a tumoraciones primarias en adultos, el GBM es el principal. Su incidencia es mucho mayor en pacientes entre 75- 84 a\u00f1os y los hombres adem\u00e1s padecen mas esta tumoraci\u00f3n. (2,3)<\/p>\n

El pron\u00f3stico de esta tumoraci\u00f3n es realmente alarmante, siendo la supervivencia a 5 a\u00f1os \u00fanicamente del 5,5% de los casos y con una supervivencia media del paciente de unos 15 meses. Comparativamente con otras tumoraciones cerebrales primarias el GBM es devastador, siendo el l\u00edder en la tasa de sobrevida. Todos estos datos apoyan una realidad s\u00f3rdida y dif\u00edcil de aceptar, ya que no se dispone de conocimientos suficientes para abordar terap\u00e9uticamente de forma satisfactoria esta tumoraci\u00f3n.(3\u20135)<\/p>\n

5.2.\u00a0\u00a0 \u00a0<\/a>Cl\u00ednica\u00a0 <\/u><\/p>\n

La cl\u00ednica del GBM es similar a la del resto de tumoraciones cerebrales. Sin embargo, hay que tener en cuenta algunas caracter\u00edsticas propias de esta tumoraci\u00f3n gracias a las cuales se pueden diferenciar del resto de neoplasias.<\/p>\n

Por norma general los tumores cerebrales producen una cl\u00ednica progresiva, siendo en el caso del GBM mas caracter\u00edstica la presencia de sintomatolog\u00eda inespec\u00edfica durante unos meses, acompa\u00f1\u00e1ndose cercanamente al diagn\u00f3stico de convulsiones y sintomatol\u00f3gica focalmente mas definida. La focalidad suele estar relacionada adem\u00e1s con el edema que produce esta tumoraci\u00f3n. Es por esto que en el momento del diagn\u00f3stico el GBM tiene ya rasgos de invasi\u00f3n y malignidad tumoral provocando as\u00ed las bajas tasas de supervivencia que reflejan las estad\u00edsticas.(6,7)<\/p>\n

Entre todas las posibles manifestaciones cl\u00ednicas se pueden destacar las siguientes:<\/p>\n

Hipertensi\u00f3n intracraneal<\/strong><\/p>\n

En el caso de los adultos, al situarse la tumoraci\u00f3n con m\u00e1s frecuencia en zonas frontotemporales, los signos cl\u00ednicos aparecen m\u00e1s tarde gracias a la plasticidad de esta zona cerebral; pero cuando se llega al punto en que la plasticidad no se adapta al tumor aparece la hipertensi\u00f3n intracraneal. En el caso del GBM es muy importante el componente edematoso peritumoral claramente apreciable en la resonancia nuclear magn\u00e9tica (RNM) y en la secuencia FLAIR (como se detallar\u00e1 m\u00e1s adelante en este apartado). El amplio tama\u00f1o de la zona tumoral que suele tener el GBM junto con su gran zona edematosa son los que provocan en conjunto el efecto masa que dar\u00e1 como consecuencia el aumento de la presi\u00f3n intracraneal.(5,7)<\/p>\n

Adem\u00e1s, la cefalea es la sintomatolog\u00eda m\u00e1s frecuente en las tumoraciones cerebrales, siendo caracter\u00edstica de predominio nocturno, llegando incluso a despertar al paciente. Se produce debido a la tracci\u00f3n o compresi\u00f3n de ciertas estructuras sensibles, as\u00ed como a la propia elevaci\u00f3n de la presi\u00f3n intracraneal.(3)<\/p>\n

La triada cl\u00e1sica de la hipertensi\u00f3n intracraneal consistir\u00e1 en la aparici\u00f3n de cefalea junto con nauseas y v\u00f3mitos en escopeta y la aparici\u00f3n de edema de papila a la exploraci\u00f3n del fondo de ojo debida a la compresi\u00f3n tumoral.<\/p>\n

Hemorragia intratumoral<\/strong><\/p>\n

Este s\u00edntoma es caracter\u00edstico de procesos metast\u00e1ticos y del GBM primario por su alta irrigaci\u00f3n sangu\u00ednea, produciendo una cl\u00ednica de agudizaci\u00f3n en la cual el paciente empeora bruscamente. Es t\u00edpico escuchar en consulta: \u201cmi familiar estaba muy bien hasta ahora, que esta fatal\u201d<\/em>. Esto pone de manifiesto la brusquedad con la que se descubre esta tumoraci\u00f3n y en una situaci\u00f3n en la que la enfermedad ya es avanzada. (7,8)<\/p>\n

Focalidad neurol\u00f3gica<\/strong><\/p>\n

Este s\u00edntoma esta claramente relacionado con la zona de compresi\u00f3n, infiltraci\u00f3n o desplazamiento cerebral producida por el crecimiento tumoral. Se pueden observar s\u00edntomas como trastornos en el lenguaje, alteraciones en la visi\u00f3n, alteraciones de la marcha, alteraciones sensitivas\u2026<\/p>\n

En el caso del GBM es muy relevante la aparici\u00f3n de crisis epil\u00e9pticas. Dentro de los gliomas de alto grado entre el 30% y el 60% de los pacientes sufren de estatus epil\u00e9ptico, siendo, por lo tanto, un factor a tener en cuenta tanto en el diagn\u00f3stico de la tumoraci\u00f3n como en la pauta terap\u00e9utica.\u00a0 Otro de los modificadores neurol\u00f3gicos a tener en cuenta es tanto los cambios de personalidad (posible formalizaci\u00f3n), como el obnubilamiento y las alteraciones de la conciencia.(3,5,8)<\/p>\n

Es por esto que un paciente de mediana y avanzada edad con cl\u00ednica de focalidad neurol\u00f3gica de nueva aparici\u00f3n, as\u00ed como crisis epil\u00e9ptica sin antecedentes previos, debe estar sin lugar a dudas en nuestro diagn\u00f3stico diferencial la causa tumoral.<\/p>\n

5.3.\u00a0\u00a0 \u00a0<\/a>Diagn\u00f3stico <\/u><\/p>\n

El principal motivo por el que se sospechar\u00e1 de la presencia de una tumoraci\u00f3n cerebral ser\u00e1 por una de las consecuencias que produzca el mismo; es por esto que el paciente con GBM acudir\u00e1 con uno de los cuadros descritos en el apartado anterior.<\/p>\n

Para realizar el diagn\u00f3stico cl\u00ednico se realizar\u00e1n las siguientes pruebas:<\/p>\n

Examen neurol\u00f3gico<\/strong><\/p>\n

Ante un paciente que acude por sospecha de tumoraci\u00f3n cerebral ser\u00e1 realmente importante la realizaci\u00f3n de una correcta anamnesis, as\u00ed como la exploraci\u00f3n neurol\u00f3gica para poder localizar y centrar la lesi\u00f3n.(5,7)<\/p>\n

Tomograf\u00eda computarizada<\/strong><\/p>\n

La tomograf\u00eda computarizada (TC) esta en un nivel inferior a la resonancia nuclear magn\u00e9tica (RNM) en cuanto a detalle en la visualizaci\u00f3n, pero es sin lugar a dudas imprescindible para el diagn\u00f3stico de sospecha del GBM. No es sino mediante la realizaci\u00f3n de un TC en la que la mayor\u00eda de las veces se visualiza por primera vez la tumoraci\u00f3n. El TC es el que\u00a0 permite distinguir el origen de la sintomatolog\u00eda neurol\u00f3gica que padece el paciente pudiendo conducir al diagn\u00f3stico.(6,7)<\/p>\n

En la TC se observar\u00e1 una masa grande la cual provoca un borramiento de las circunvoluciones adyacentes. Debido a este gran tama\u00f1o, en las zonas centrales de la tumoraci\u00f3n se disminuye el aporte sangu\u00edneo llevando a la formaci\u00f3n de zonas necr\u00f3ticas (\u00e1reas hipodensas en el centro de la tumoraci\u00f3n). En torno a la masa, adem\u00e1s se producir\u00e1 una zona de inflamaci\u00f3n generalizada. Este edema, aunque apreciable con la tomograf\u00eda se apreciar\u00e1 mejor en la secuencia FLAIR de la resonancia.(9)<\/p>\n

RNM<\/strong><\/p>\n

Es la t\u00e9cnica por excelencia para la visualizaci\u00f3n del GBM. Gracias a la utilizaci\u00f3n de contraste (gadolinio) se permitir\u00e1 una mejor\u00eda en la visualizaci\u00f3n de la lesi\u00f3n, as\u00ed como beneficiarse de las distintas secuencias que se podr\u00e1n obtener.(6,7,10)<\/p>\n

Como norma general se apreciar\u00e1 una lesi\u00f3n de caracter\u00edsticas heterog\u00e9neas junto con importante efecto de masa. Estas caracter\u00edsticas concuerdan y deben compararse con su composici\u00f3n histol\u00f3gica. Las caracter\u00edsticas de heterogenicidad se corresponden a una tumoraci\u00f3n con \u00e1reas con mayor y menor concentraci\u00f3n de c\u00e9lulas, as\u00ed como zonas qu\u00edsticas y \u00e1reas en las que se aprecian importantes zonas de necrosis y hemorragias intratumorales.(4,9,10)<\/p>\n

En la secuencia T2 (FIGURA 1) se aprecia de forma mas clara los cambios relacionados con la celularidad tumoral, siendo las zonas con m\u00e1s concentraci\u00f3n hipointensas. Se diferencia tambi\u00e9n de forma caracter\u00edstica los cambios hemorr\u00e1gicos intratumorales, siendo importantes debido a su repercusi\u00f3n cl\u00ednica (FIGURA 1).(9)<\/p>\n

Mediante la secuencia FLAIR es posible anular la se\u00f1al generada por el l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo, siendo \u00fatil para ciertos casos como la visualizaci\u00f3n del edema. Gracias a la secuencia FLAIR se podr\u00e1 valorar el nivel de edema perilesional de la tumoraci\u00f3n el cual es caracter\u00edsticamente muy extenso; por lo tanto se suman tanto el tama\u00f1o tumoral como el edema generando un efecto masa muy considerable.(4,9)<\/p>\n

La biopsia esterot\u00e1ctica se reserva para la tumoraci\u00f3n de dif\u00edcil acceso quir\u00fargico. En el caso del GBM es necesario realizar la biopsia de dos trayectos debido a la alta heterogenicidad del tumor; de esta forma se asegura un diagn\u00f3stico concordante a la lesi\u00f3n.(9)<\/p>\n

5.4.\u00a0\u00a0 \u00a0<\/a>Aspectos an\u00e1tomo-patol\u00f3gicos<\/u><\/p>\n

El GBM deriva de una estirpe celular del sistema nervioso central conocida como neuroglia. La neuroglia esta constituida por un conjunto de c\u00e9lulas situadas en torno a las neuronas en el sistema nervioso central. Su principal funci\u00f3n es generar un microambiente id\u00f3neo para el correcto funcionamiento del sistema nervioso, controlar adem\u00e1s la homeostasis, as\u00ed como participar en la defensa tisular. El GBM se caracteriza por derivar de c\u00e9lulas de estirpe glial con una alta mitosis, as\u00ed como un alto contenido en c\u00e9lulas con polimorfismo nuclear.(11,12)<\/p>\n

Macrosc\u00f3picamente el GBM se suele apreciar como una masa de gran tama\u00f1o con m\u00faltiples focos tanto hemorr\u00e1gicos como necr\u00f3ticos (ver FIGURA 2). Suele aparecer mas frecuentemente en los hemisferios cerebrales siendo su localizaci\u00f3n preferente en el tronco enc\u00e9falo-cerebelo y mucho m\u00e1s rara en la medula espinal. La muerte en los pacientes se suele producir por la expansi\u00f3n y el aumento del tama\u00f1o del tumor, aunque puede acompa\u00f1arse de procesos met\u00e1stasicos por todo el neuroeje. (13)<\/p>\n

La tumoraci\u00f3n avanza de forma muy agresiva; tanto, que no es capaz de nutrir y proporcionar oxigeno a sus propias c\u00e9lulas creando zonas extensas de necrosis (sobretodo en zonas centrales) y, liberando sustancias proinflamatorias que favorecer\u00e1n la aparici\u00f3n de edema que es responsable principal de las manifestaciones cl\u00ednicas anteriormente descritas. Es realmente caracter\u00edstico y distintivo en este tumor la distribuci\u00f3n celular en los bodes del tumor en pseudoempalizada (las c\u00e9lulas malignas se ordenan paralelamente entre ellas recordando a una empalizada) presente alrededor de la zona necrosada (ver FIGURA 3).<\/p>\n

Al hacer el examen microsc\u00f3pico se observan c\u00e9lulas astroc\u00edticas con una diferenciaci\u00f3n muy pobre, con n\u00facleos at\u00edpicos y una alta actividad mit\u00f3tica; lo que se relaciona con una alta malignidad tumoral. El GBM recibe su nombre por su composici\u00f3n celular heterog\u00e9nea que consiste en un conjunto de c\u00e9lulas con morfolog\u00eda muy variable, redondeadas, en forma de huso, polinucleadas, gigantes, peque\u00f1as\u2026 En ocasiones debido a la alta indiferenciaci\u00f3n celular es complicado analizar el origen astroc\u00edtico de la tumoraci\u00f3n. Por ello a los anatomopat\u00f3logos en situaciones en las que reciben muestras muy escasas (biopsias esterot\u00e1xicas), se les dificulta realmente la labor de analizar y tipificar la tumoraci\u00f3n.<\/p>\n

Adem\u00e1s de todo lo anteriormente descrito se encuentra una amplia proliferaci\u00f3n vascular con numerosos vasos algunos de los cuales se encuentran trombosados.(14)<\/p>\n

5.5.\u00a0\u00a0 \u00a0<\/a>Tratamiento<\/u><\/p>\n

Como se ha mencionado anteriormente, a tasa de supervivencia del GBM es desoladora, con tan solo un 5,5% de supervivencia a los 5 a\u00f1os tras su diagn\u00f3stico. Estos datos demuestran el pobre resultado del tratamiento actual frente al GBM.<\/p>\n

El esquema terap\u00e9utico del GBM es realmente agresivo, siendo la cirug\u00eda un pilar principal mediante el cual se intentar\u00e1 eliminar la mayor cantidad de tumoraci\u00f3n. Debido a la gran capacidad migratoria de sus c\u00e9lulas y su gran malignidad, se deber\u00e1 acompa\u00f1ar de un tratamiento con quimioterapia y radioterapia para intentar conseguir una mayor eficacia en el resultado.<\/p>\n

La cirug\u00eda<\/strong> adem\u00e1s de mejorar la adyuvancia permite el an\u00e1lisis anatomopatol\u00f3gico de la tumoraci\u00f3n. Actualmente es posible mejorar el porcentaje de resecci\u00f3n mediante el uso de la fluoresce\u00edna s\u00f3dica la cual es capaz de adentrarse en la zona tumoral as\u00ed como las \u00e1reas de invasi\u00f3n de la barrera hematoencef\u00e1lica, ayudando de esta forma al cirujano a mejorar la visualizaci\u00f3n completa de la lesi\u00f3n y por consecuencia el \u00e9xito de la cirug\u00eda.(9,15)<\/p>\n

Tras la extirpaci\u00f3n debe realizarse una RNM de control a las 24-48h, de esta forma se valora la cirug\u00eda sin que intervengan factores secundarios como la hemorragia, isquemia e inflamaci\u00f3n (aparici\u00f3n a las 72h).(3,4)<\/p>\n

La cirug\u00eda debe ir seguida de radioterapia concomitante en el lecho quir\u00fargico para mejorar la efectividad. Esta suele consistir en la administraci\u00f3n de una dosis total de 60Gy dividida en varias dosis de unos 2 Gy al d\u00eda, 5 d\u00edas por semana a\u00f1adiendo adem\u00e1s de la zona tumoral un margen de 1-2 cm para asegurar la m\u00e1xima eliminaci\u00f3n de c\u00e9lulas malignas.(16)<\/p>\n

La quimioterapia a\u00f1adida mejora significativamente la supervivencia de los pacientes que solo han recibido radioterapia. El tratamiento quimioter\u00e1pico con temozolomida concomitante y adyuvante ha demostrado una mejor\u00eda significativa en la supervivencia como ofrecen los datos de los metaan\u00e1lisis de la Sociedad Espa\u00f1ola de Oncolog\u00eda Medica (SEOM). Se suelen dar 6 ciclos en total, no habiendo evidencia para aumentar los ciclos.(16)(17)<\/p>\n

En pacientes de edad avanzada se ha demostrado mejor\u00eda con dosis de RT hipofraccionada (40Gy en 15 sesiones) m\u00e1s la temozolomida seguido de otros 12 ciclos de la misma. En los casos de recurrencia debe proponerse la inscripci\u00f3n en un ensayo cl\u00ednico, aunque tambi\u00e9n puede seguirse el algoritmo de la SEOM (FIGURA 4).(16)<\/p>\n

Adem\u00e1s de la terapia oncol\u00f3gica propiamente dicha se debe tener en cuenta otra serie de f\u00e1rmacos para paliar los trastornos secundarios producidos por el tumor. Se incluir\u00e1n para ello glucocorticoides y corticoesteroides como antiinflamatorios para reducir el edema, antiepil\u00e9pticos (carbamacepina, gabapentina, levetiracetam\u2026), f\u00e1rmacos para reducir la \u00e9mesis (v\u00f3mitos),\u00a0 Adem\u00e1s, se proporcionar\u00e1 apoyo psicol\u00f3gico a estos\u00a0 pacientes,\u00a0 muy importante sobretodo en los tratamientos paliativos.(3,6,8)<\/p>\n

<\/a>6.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 <\/strong>MICROAMBIENTE TUMORAL DEL GBM<\/strong><\/p>\n

El GBM se encuentra rodeado de una serie de estructuras y c\u00e9lulas que conforman el microentorno tumoral (TME) y que juegan un papel fundamental en su progresi\u00f3n y comportamiento. En condiciones fisiol\u00f3gicas, las c\u00e9lulas del TME son las encargadas de mantener el correcto funcionamiento del SNC; sin embargo, en condiciones patol\u00f3gicas estas c\u00e9lulas son condicionadas por las propias c\u00e9lulas tumorales para mantener y \u201cfavorecer\u201d al tumor.<\/p>\n

El entendimiento y estudio del TME es necesario para la comprensi\u00f3n del funcionamiento de este tumor. En este particular TME aparecen las propias c\u00e9lulas tumorales, las c\u00e9lulas madre del glioma, los astrocitos y las c\u00e9lulas del sistema inmune (linfocitos T, c\u00e9lulas NK, macr\u00f3fagos asociados al tumor o TAM…). Estas \u00faltimas juegan un papel important\u00edsimo en la patogenicidad del tumor (ver FIGURA 5).<\/p>\n

Las c\u00e9lulas madre del glioma<\/strong> (GSC) est\u00e1n muy relacionadas con las c\u00e9lulas endoteliales, situ\u00e1ndose cerca de las zonas de la vascularizaci\u00f3n y facilitando de esta forma la liberaci\u00f3n de sustancias al torrente circulatorio (ver FIGURA 5). Se ha demostrado que la concentraci\u00f3n de este tipo de c\u00e9lula esta relacionada con el aumento del grado tumoral. Estas c\u00e9lulas adem\u00e1s son capaces de reclutar de forma activa monocitos originales de la medula \u00f3sea por mecanismos como la secreci\u00f3n de CCL2 y CSF-1. (18,19)<\/p>\n

Otro tipo celular presente en el TME y caracter\u00edstico del SNC son los astrocitos<\/strong>. Estas c\u00e9lulas de forma fisiol\u00f3gica se encargan de forma general del mantenimiento del SNC. Son responsables de un proceso muy especial conocido como gliosis reactiva, por el cual estas c\u00e9lulas promueven la curaci\u00f3n de lesiones mediante la secreci\u00f3n de factores de crecimiento y citosinas. En el caso de la presencia del GBM el tumor es reconocido como una lesi\u00f3n por lo que los astrocitos mediante la liberaci\u00f3n de estas sustancias favorecen la proliferaci\u00f3n tumoral (ver FIGURA 5). El GBM consigue alterar la percepci\u00f3n que tienen los astrocitos de \u00e9l, provocando que lo reconozcan como una \u201cherida\u201d la cual deben reparar. (18)<\/p>\n

Adem\u00e1s, dentro del TME del GBM aparecen las c\u00e9lulas del sistema inmune (ver FIGURA 6). El objetivo de este complejo sistema es el de proteger al organismo de las posibles amenazas tanto infecciosas como tumorales. Ante la aparici\u00f3n de una c\u00e9lula mutada potencialmente maligna, los linfocitos T participan en su destrucci\u00f3n, librando de esta forma al cuerpo del \u201cfuturo tumor\u201d. Sin embargo, en esta tumoraci\u00f3n existe una escasa poblaci\u00f3n de linfocitos<\/strong> T<\/strong> citot\u00f3xicos los cuales en situaciones fisiol\u00f3gicas serian los encargados de la destrucci\u00f3n de las c\u00e9lulas malignas. Estos linfocitos componen menos de un 0.25% de las c\u00e9lulas inmunes presentes en el TME.<\/p>\n

Se ha sospechado que existe una relaci\u00f3n entre la ausencia de estos linfocitos y el potencial maligno tumoral. Adem\u00e1s, al igual que en otras tumoraciones, es destacable la asociaci\u00f3n entre la efectividad del tratamiento y la presencia de estos linfocitos. Cuantos m\u00e1s linfocitos aparezcan en la tumoraci\u00f3n, m\u00e1s efectiva ser\u00e1 la terapia. Al estudiar estas c\u00e9lulas en el TME del GBM se ha demostrado que se produce un estado de agotamiento y deterioro de los mismos, lo que provoca un estado de inmunosupresi\u00f3n que empeorara el pron\u00f3stico.(18,20)<\/p>\n

Dentro del grupo de c\u00e9lulas del sistema inmune, son realmente destacables los macr\u00f3fagos asociados a tumores (TAM), los cuales son un eslab\u00f3n fundamental a la hora de comprender los mecanismos de adaptaci\u00f3n tumoral. La disminuci\u00f3n de linfocitos y la inmunodepresi\u00f3n presente es la consecuencia de una alteraci\u00f3n de estas c\u00e9lulas que no solo producen alteraciones en el sistema inmunitario, sino que son capaces de alterar todo el TME del GBM. Debido a que estas c\u00e9lulas son el objeto del presente trabajo se dedicara un apartado exclusivo para ellos a continuaci\u00f3n.<\/p>\n

<\/a>7.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 <\/strong>MACR\u00d3FAGOS ASOCIADOS A TUMORES O TAMs<\/strong><\/p>\n

Las c\u00e9lulas fagocitarias conforman un sistema mas amplio conocido como sistema fagoc\u00edtico mononuclear el cual comprende las c\u00e9lulas procedentes de la medula \u00f3sea, y los macr\u00f3fagos tisulares de cada tejido, en el caso del SNC las c\u00e9lulas de la microgl\u00eda. Los TAM existentes en el GBM tienen por lo tanto dos or\u00edgenes embrionarios muy distintos. Por un lado, aparecen las c\u00e9lulas fagoc\u00edticas originales del SNC denominados microgl\u00eda, y por otro, los macr\u00f3fagos derivados de monocitos infiltrados que son atra\u00eddos por la tumoraci\u00f3n (ver FIGURA 7). (21) (22)<\/p>\n

Los macr\u00f3fagos son c\u00e9lulas esenciales en las reacciones inmunol\u00f3gicas del organismo formando parte del sistema inmunitario y participando en la respuesta inflamatoria innata. Tienen un origen en c\u00e9lulas monoc\u00edticas producidas en la medula \u00f3sea y que son atra\u00eddas por el GBM, siendo en ese entorno donde se diferencian mediante la uni\u00f3n a sus receptores de ligandos espec\u00edficos. Los macr\u00f3fagos se activan y ponen en marcha mecanismos como el proceso de fagocitosis, o la atracci\u00f3n de otras c\u00e9lulas del sistema inmunitario mediante la liberaci\u00f3n de quimiot\u00e1cticos, favoreciendo de este modo la respuesta inflamatoria. Tras el proceso inflamatorio, los macr\u00f3fagos crean un ambiente reparador fagocitando las c\u00e9lulas muertas y liberando sustancias que provocan la reparaci\u00f3n celular.(22,23)<\/p>\n

Por otro lado, la microgl\u00eda son c\u00e9lulas que proceden de c\u00e9lulas del saco vitelino. Esta diferenciaci\u00f3n se produce durante el periodo embrionario temprano. Su funci\u00f3n principal es la del mantenimiento de la homeostasis cerebral controlando la fagocitosis de c\u00e9lulas apopt\u00f3ticas, as\u00ed como el apoyo a la g\u00e9nesis neuronal. Una de las principales dificultades de los distintos estudios centrados en el an\u00e1lisis de los TAM es la diferenciaci\u00f3n celular de las mismas ya que funcional y estructuralmente son casi id\u00e9nticas. Se consigue la distinguir ambas poblaciones por la expresi\u00f3n de ciertos marcadores, en el caso de la microgl\u00eda con baja proporci\u00f3n en CD11b\/ CD45 y los macr\u00f3fagos con alta proporci\u00f3n CD11b\/ CD45. (23)(21)<\/p>\n

De la totalidad de los TAM que infiltran la masa tumoral el 85% son monocitos\/ macr\u00f3fagos procedentes de la medula \u00f3sea, mientras que solo un 15% proceden de la microgl\u00eda original del SNC. Adem\u00e1s, se ha observado una disposici\u00f3n espacial caracter\u00edstica para cada una de estas estirpes celulares.\u00a0 La microgl\u00eda se sit\u00faa en zonas principalmente perif\u00e9ricas de la tumoraci\u00f3n y en la materia blanca peritumoral. Existe evidencia suficiente para creer que su papel se centra m\u00e1s en la invasi\u00f3n de las c\u00e9lulas tumorales. Por otro lado, los macr\u00f3fagos se presentan en \u00e1reas perivasculares, y focalizan su actividad en la gliomag\u00e9nesis y el crecimiento tumoral (relacionado directamente con la secreci\u00f3n de IL-1b) as\u00ed como la formaci\u00f3n de neovasos que irriguen la tumoraci\u00f3n (ver FIGURA 7). (23)(20)(24)<\/p>\n

<\/a>8.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 RECLUTAMIENTO Y POLARIZACI\u00d3N DE LOS TAMs<\/strong><\/p>\n

En el momento en el que se produce una alteraci\u00f3n en la homeostasis del SNC las c\u00e9lulas de la microgl\u00eda<\/u>, gracias a sus extensiones podoc\u00edticas (alargamientos del citoplasma celular mediante las cuales pueden obtener informaci\u00f3n directa de zonas mas alejadas de su n\u00facleo), lo detectan y liberan sustancias que promueven la glicog\u00e9nesis y la reparaci\u00f3n. Entre estas sustancias liberadas se encuentra el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-<\/strong>a<\/strong>) que facilita la infiltraci\u00f3n de c\u00e9lulas monoc\u00edticas desde la periferia. A consecuencia del aumento del numero de estas c\u00e9lulas se produce una respuesta inflamatoria, que adem\u00e1s favorece la angiog\u00e9nesis. El TNF-a es capaz incluso de aumentar la adhesi\u00f3n plaquetaria, pudiendo llegar a provocar por tanto trombos. Por otro lado, se produce una liberaci\u00f3n de oxido n\u00edtrico el cual genera una vasodilataci\u00f3n de la zona tumoral lo que provoca un llamamiento y activaci\u00f3n de los linfocitos B y T. (25).<\/p>\n

Por otro lado, las c\u00e9lulas tumorales<\/u>, liberan quimioatrayentes como MCP<\/strong>–1<\/strong> (prote\u00edna quimioatrayente monoc\u00edtica 1, tambi\u00e9n llamada CCL2<\/strong>) \u00f3 la IL-6 <\/strong>(interleucina 6), cuya secreci\u00f3n es favorecida por estados de hipoxia (ver FIGURA 8). Estas mol\u00e9culas promueven el reclutamiento de macr\u00f3fagos e inducen su diferenciaci\u00f3n de forma indirecta en M2 (subtipo de macr\u00f3fago pro tumoral) (las diferencias se explican en el apartado de polarizaci\u00f3n). Otros autores indican que la prote\u00edna encargada de llevar a cabo la quimioatracci\u00f3n de los macr\u00f3fagos es la prote\u00edna MCP-3 (prote\u00edna quimioatrayente monoc\u00edtica 3).(23)(26)(21)<\/p>\n

Otra de las v\u00edas utilizadas por el GBM para el reclutamiento de los macr\u00f3fagos es la liberaci\u00f3n del factor estimulante de colonias 1 (CSF-1<\/strong>) el cual aparece sobreexpresado en gliomas de muy alto grado. Esta quimiocina es capaz de atraer monocitos para que infiltren el tumor pero no modula sus estado de polarizaci\u00f3n provocando un aumento de la infiltraci\u00f3n de los macr\u00f3fagos en la tumoraci\u00f3n.(23)<\/p>\n

Adem\u00e1s de las mol\u00e9culas destacadas anteriormente existen otros quimioatrayentes secretados por las c\u00e9lulas tumorales como SDF-1, GM-CSF o EGF (ver FIGURA 8); los cuales tambi\u00e9n participan en el reclutamiento de los macr\u00f3fagos.<\/p>\n

<\/a>8.1.\u00a0\u00a0 Polarizaci\u00f3n de los TAMs<\/p>\n

Una vez los monocitos atraviesan la barrera hematoencef\u00e1lica atra\u00eddos por el tumor se diferencian en macr\u00f3fagos. Su diferenciaci\u00f3n inicial suele ser en un subtipo conocido como M1. Este subtipo de macr\u00f3fagos se distingue por presentar caracter\u00edsticas principalmente inflamatorias; es decir, provoca la liberaci\u00f3n de metabolitos oxidativos y citosinas proinflamatorias. Todo este proceso bioqu\u00edmico tiene como objetivo aumentar las caracter\u00edsticas inflamatorias de la zona produciendo una destrucci\u00f3n tisular. Esta ser\u00eda la respuesta principal en una situaci\u00f3n en la que el sistema inmunol\u00f3gico pretendiese la destrucci\u00f3n de la tumoraci\u00f3n, pero como se ver\u00e1 a continuaci\u00f3n el tumor se aprovecha del sistema provocando que este le ayude en lugar de que lo destruya. (20)(27)(28)<\/p>\n

El otro subtipo en el cual se pueden diferenciar los macr\u00f3fagos es el M2.\u00a0 Estas c\u00e9lulas se caracterizan por centrarse m\u00e1s en la curaci\u00f3n y restablecimiento de las heridas disminuyendo la destrucci\u00f3n e induciendo la reparaci\u00f3n. Este tipo de macr\u00f3fagos ser\u00e1n los \u201cayudantes del tumor\u201d y proporcionan un ambiente adecuado para la progresi\u00f3n del mismo. (20)(27)(28)<\/p>\n

Los TAM act\u00faan sobre el tumor al igual que har\u00edan sobre una herida infectada. En primera instancia se produce una lucha contra la infecci\u00f3n, provocando inflamaci\u00f3n y destrucci\u00f3n de c\u00e9lulas del entorno natural de la herida. Una vez superada la infecci\u00f3n estos mismos macr\u00f3fagos ayudan en la reparaci\u00f3n de la herida creando un ambiente regenerativo. En el caso del tumor esta regeneraci\u00f3n es la que m\u00e1s interesa por lo que intentar\u00e1 por todos los medios la polarizaci\u00f3n de los macr\u00f3fagos en un perfil M2, permitiendo un ambiente c\u00f3modo y propicio para la proliferaci\u00f3n de esta \u201cherida\u201d.<\/p>\n

En un principio se pensaba que solo exist\u00edan 2 subtipos, M1 y M2; sin embargo, se han llegado a diferenciar dentro de los macr\u00f3fagos tipo M2 subtipos a, b, c y\/o d. Adem\u00e1s, se ha descrito que los macr\u00f3fagos son c\u00e9lulas realmente pl\u00e1sticas y tienen la capacidad de modificar su estructura cambiando de M1 a M2 y viceversa. Por lo tanto, los macr\u00f3fagos cambiaran su morfolog\u00eda en funci\u00f3n de las condiciones externas.<\/p>\n

Por otro lado, a las c\u00e9lulas madre del tumor, les interesa mantener a los macr\u00f3fagos en subtipo M2. Esto se consigue mediante la liberaci\u00f3n de quimiocinas y otras sustancias, creando as\u00ed una situaci\u00f3n mucho mas favorable para el avance tumoral. Una posible v\u00eda para conseguirlo es la liberaci\u00f3n de M-CSF por las c\u00e9lulas tumorales, la cual induce el cambio a M2. Adem\u00e1s, se ha demostrado la asociaci\u00f3n del aumento de malignidad, as\u00ed como la resistencia al tratamiento con una mayor concentraci\u00f3n de macr\u00f3fagos tipo M2 (ver FIGURA 9).<\/p>\n

Despu\u00e9s del reclutamiento por parte del tumor de los macr\u00f3fagos y de favorecer su polarizaci\u00f3n a subtipo M2 o fenotipo pro-tumorg\u00e9nico, estos macr\u00f3fagos se implican de forma activa en \u201creparar la herida\u201d, provocando un aumento del crecimiento, migraci\u00f3n e invasi\u00f3n de las c\u00e9lulas tumorales. Este proceso se promueve por la liberaci\u00f3n de quimiocinas (CCL22, CCL17, CXCL2, CXCL3 y CXCL16), as\u00ed como citocinas inmunosupresoras (IL10 y TGF\u03b2) que disminuyen la concentraci\u00f3n de otras c\u00e9lulas inmunes implicadas en la destrucci\u00f3n tumoral (ver FIGURA 9).<\/p>\n

Adem\u00e1s, mediado por sustancias como VEGF (factor de crecimiento vascular endotelial), bFGF (factor de crecimiento fibroblastos), IL-6 (interleuquina) o IL1b se produce un aumento de la angiog\u00e9nesis. Este aumento de los vasos en el entorno tumoral aumenta la capacidad de atracci\u00f3n de m\u00e1s macr\u00f3fagos y promueve un microambiente inmunosupresor. El GBM es capaz de utilizar a estos macr\u00f3fagos, haci\u00e9ndoles creer que no es maligno para el sistema sino una \u201cherida\u201d que se debe reparar (ver FIGURA 9).<\/p>\n

Los macr\u00f3fagos adem\u00e1s son capaces de secretar altos niveles de factores angiog\u00e9nicos (como el VEGF o IL6) creando un ambiente id\u00f3neo para la progresi\u00f3n y el desarrollo del tumor. Esto es una de las premisas de la fisiolog\u00eda, a m\u00e1s vascularizaci\u00f3n tumoral mayor aporte nutricional y de oxigeno, lo que se traduce en una mejora en el ambiente tumoral y por tanto, un aumento de la proliferaci\u00f3n del mismo (ver FIGURA 9).<\/p>\n

Por otro lado, el GBM hace una funci\u00f3n similar a la barrera hematoencef\u00e1lica. La diferencia es que en vez de modificar las sustancias que quieren entrar produce variaciones en la barrera, de forma que modula de forma indirecta el paso de c\u00e9lulas. De este modo procesos como la hipoxia o el edema favorecen la formaci\u00f3n de neovasos que nutren el tumor y de este modo, lo ayudan en su proliferaci\u00f3n. (20)(18)3<\/p>\n

<\/a>9.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 <\/strong>ESTADO DE INMUNOSUPRESI\u00d3N<\/strong><\/p>\n

Dos de las razones principales por las que se cree que los macr\u00f3fagos son responsables del crecimiento tumoral son sus propiedades angiog\u00e9nicas y su capacidad inmunosupresora. Como ya se ha descrito anteriormente el GBM tiene la habilidad de transformar los macr\u00f3fagos en M1 en M2, es decir, promover el perfil protumoral frente al proinflamatorio.<\/p>\n

Una de las cualidades de los macr\u00f3fagos M2 es la capacidad regeneradora y potenciadora de crecimiento tumoral, pero otra muy importante tambi\u00e9n es la cualidad de evitar que el resto del sistema inmune destruya las c\u00e9lulas tumorales, creando una situaci\u00f3n de inmunodepresi\u00f3n. Es una estrategia \u00fatil y eficaz evitando de esta forma la principal defensa que tiene el organismo contra la formaci\u00f3n de tumores.<\/p>\n

Los macr\u00f3fagos M2 producen una serie de v\u00edas que regulan de forma negativa la activaci\u00f3n y proliferaci\u00f3n de las c\u00e9lulas T disminuyendo por lo tanto la respuesta inmune. Una de las v\u00edas mas importantes es mediante la secreci\u00f3n de grandes cantidades de PD-L1 (ligando 1 de muerte programada). Esta mol\u00e9cula al unirse con su receptor produce una se\u00f1al de inhibici\u00f3n mediante la cual se disminuye la proliferaci\u00f3n de linfocitos T, llegando incluso a producir una apoptosis en los mismos (ver FIGURA 10). (20)(19)<\/p>\n

Otra forma que tiene los macr\u00f3fagos de evitar la destrucci\u00f3n de las c\u00e9lulas tumorales es mediante interacciones directa c\u00e9lula-c\u00e9lula. En la membrana plasm\u00e1tica de los macr\u00f3fagos se expresa un ligando muy caracter\u00edstico conocido como Fas. En la membrana de los linfocitos T se encuentra expresada otro ligando, en este caso FasL, que al interactuar con la de los macr\u00f3fagos inducen mecanismos de apoptosis celular en los linfocitos, evitando as\u00ed la respuesta inmune. Se demostr\u00f3 en modelos in vitro<\/em> que la inhibici\u00f3n de FasL produce un aumento considerable de infiltraci\u00f3n de linfocitos T en el tumor comprobando as\u00ed la v\u00eda de anulaci\u00f3n producida por los macr\u00f3fagos. (21)<\/p>\n

Al conseguir tanto por una v\u00eda como por otra la desactivaci\u00f3n o destrucci\u00f3n de los linfocitos T, el GBM priva al organismo de su mecanismo antitumoral mas potente, ya que son estas c\u00e9lulas las encargadas fisiol\u00f3gicamente de destruir a las c\u00e9lulas malignas y conservar as\u00ed la homeostasis del sistema. El GBM consigue enga\u00f1ar de esta forma a los macr\u00f3fagos, los cuales, al encontrarse polarizadas en el subtipo antiinflamatorio, no tienen interacci\u00f3n con el resto del sistema inmune y por lo tanto, no conciben al tumor como algo malo. Al producirse esta disminuci\u00f3n de linfocitos T se priva al sistema de su principal defensa contra la destrucci\u00f3n de c\u00e9lulas tumorales provocando este ambiente inmunosupresor.<\/p>\n

<\/a>10.\u00a0 <\/strong>POSIBLES V\u00cdAS TERAPEUTICAS BASADAS EN MACROFAGOS<\/strong> \u00a0<\/strong><\/p>\n

El GBM como se ha descrito anteriormente es un tumor desalentador que tiene desconcertada a la sociedad m\u00e9dica y cient\u00edfica. Con una tasa de supervivencia alarmante baja, y sin un tratamiento efectivo, despierta en la comunidad cient\u00edfica un gran inter\u00e9s sobre todo a la hora de buscar nuevas v\u00edas terap\u00e9uticas.<\/p>\n

Los recientes descubrimientos en el campo de la oncoinmunolog\u00eda, as\u00ed como los buenos resultados de la inmunoterapia frente a distintos tipos de tumores establecen un punto de partida para posibles tratamientos contra el GBM.<\/p>\n

Uno de los planteamientos que se realizan en la terapia del GBM es evitar los procesos de inhibici\u00f3n que se producen por los macr\u00f3fagos, intentando intervenir de esta forma sobre los macr\u00f3fagos para que no apoyen a la tumoraci\u00f3n y devolverles en cierta medida su perfil m\u00e1s fisiol\u00f3gico. (19)<\/p>\n

Uno de las futuras v\u00edas terap\u00e9uticas basadas en la inmunolog\u00eda y la m\u00e1s ambiciosa a la hora de hacer frente al GBM, seria la de reprogramar a los macr\u00f3fagos para que de nuevo realicen tareas de protecci\u00f3n para el organismo. La re-educaci\u00f3n o re-programaci\u00f3n de los macr\u00f3fagos resulta alentadora, siendo un factor clave para la progresi\u00f3n de la neoplasia. El principal objetivo de esta v\u00eda terap\u00e9utica se centrar\u00eda en la polarizaci\u00f3n de los macr\u00f3fagos a su estado proinflamatorio M1 en lugar del M2 que promueve el GBM.<\/p>\n

Como se ha explicado con anterioridad existen multitud de v\u00edas por las que el GBM modifica la polaridad de los macr\u00f3fagos, por lo que existen distintos enfoques que se centran en el bloqueo de la uni\u00f3n de los quimioatrayentes a sus receptores. Existen trabajos centrados, por ejemplo, en inhibir al receptor de CSF-1<\/strong>. Este ligando explicado con anterioridad es secretado por el glioma con el fin de reclutar macr\u00f3fagos. Los ensayos realizados con antagonistas de CSF-1 como el pexidartinib mostraron una disminuci\u00f3n de la infiltraci\u00f3n de macr\u00f3fagos en ratones. Sin embargo, su uso en humanos con GBM recurrente no mostr\u00f3 la eficacia esperada; por lo que esta en estudio su aplicaci\u00f3n junto con otros f\u00e1rmacos que puedan mejorar su acci\u00f3n. (21)(23)<\/p>\n

Otra de las mol\u00e9culas liberadas por las c\u00e9lulas tumorales para aumentar el reclutamiento de los macr\u00f3fagos es la prote\u00edna quimioatrayente monoc\u00edticas (MCP-1<\/strong>). El grado de expresi\u00f3n de MCP-1 est\u00e1 asociado directamente con el grado del glioma, as\u00ed como con la capacidad del mismo para la promoci\u00f3n de la angiog\u00e9nesis y la invasi\u00f3n tumoral. Esta es otra de las v\u00edas de bloqueo que se encuentran en estudio. Existen tres f\u00e1rmacos no citot\u00f3xicos que consiguen disminuir MCP-1: la minociclina (antibi\u00f3tico), el telmisart\u00e1n (antihipertensivo) y el zoledr\u00f3nico (bifosfonato). Estos f\u00e1rmacos que han sido utilizados para otras aplicaciones, traspasan muy eficazmente la barrera hematoencef\u00e1lica, por lo tanto, son prometedores en el tratamiento o apoyo del tratamiento del GBM. (21)<\/p>\n

Otro punto sobre el que se podr\u00eda incidir es a trav\u00e9s de la prote\u00edna fosfoglicerato quinasa 1 o PGK1. El mantenimiento de las c\u00e9lulas tumorales es debido en gran parte a su forma de obtenci\u00f3n de energ\u00eda a trav\u00e9s de la gluc\u00f3lisis aer\u00f3bica. Este proceso es regulado por los macr\u00f3fagos a trav\u00e9s de PGK1. Para activarse esta prote\u00edna debe estar fosforilada; por lo que, inhibiendo la fosforilaci\u00f3n se podr\u00eda conseguir anular la funci\u00f3n protumog\u00e9nica de los macr\u00f3fagos evitando as\u00ed en teor\u00eda la progresi\u00f3n del tumor (ver FIGURA 11).(27)<\/p>\n

El objetivo es claro,\u00a0 conseguir en un futuro f\u00e1rmacos para la reprogramaci\u00f3n de los macr\u00f3fagos, con el objetivo de disminuir el grado de inmunodepresi\u00f3n presente en el microentorno tumoral y controlar la progresi\u00f3n del GBM.(21)(18)(29)<\/p>\n

<\/a>11.\u00a0 CONCLUSIONES<\/strong><\/p>\n

El GBM como se ha descrito es una tumoraci\u00f3n devastadora, con tan solo una supervivencia del 5,5% de los pacientes a los 5 a\u00f1os de la detecci\u00f3n de la enfermedad.<\/p>\n

En la actualidad el tratamiento del GBM se basa en una combinaci\u00f3n muy agresiva de cirug\u00eda, la cual pretende resecar la mayor cantidad de tumoraci\u00f3n posible, acompa\u00f1ada de quimioterapia (temozolomida) y radioterapia. El objetivo principal de a\u00f1adir estos dos \u00faltimos tratamientos es la de eliminar las c\u00e9lulas tumorales que puedan quedar tras la resecci\u00f3n. Es sin embargo desalentador ver que tras esta impetuosa terapia la supervivencia sigue siendo tan baja.<\/p>\n

La interrelaci\u00f3n entre las c\u00e9lulas presentes en el TME y el GBM abre un abanico de posibilidades terap\u00e9uticas sobre todo en el \u00e1mbito de la inmunoterapia. Los recientes hallazgos respecto al comportamiento de los macr\u00f3fagos en el GBM son muy relevantes. Es sorprendente la capacidad de estas c\u00e9lulas de adaptarse a las distintas situaciones que se le plantean y aun es m\u00e1s sorprendente, la influencia que ejercen las c\u00e9lulas tumorales en los macr\u00f3fagos para convertirlos en sus aliados y facilitar la progresi\u00f3n del GBM.<\/p>\n

El GBM favorece la transformaci\u00f3n de los macr\u00f3fagos del subtipo M1 (proinflamatorio) al M2 (protumoral). Este \u00faltimo subtipo act\u00faa como c\u00f3mplice de la tumoraci\u00f3n y permite que prospere. Una posible intervenci\u00f3n terap\u00e9utica se centrar\u00eda en evitar esta polarizaci\u00f3n de los macr\u00f3fagos de M1 a M2, permitiendo de esta forma el mantenimiento de su forma pro inflamatoria, por la cual en lugar de ayudar al GBM actuar\u00eda contra \u00e9l.<\/p>\n

Sin lugar a dudas este nuevo planteamiento terap\u00e9utico basado en la repolarizaci\u00f3n o reprogramaci\u00f3n de los macr\u00f3fagos abre una nueva posibilidad terap\u00e9uticas. Son hallazgos recientes y necesitan ser investigados para que en alg\u00fan momento estas hip\u00f3tesis y planteamientos terap\u00e9uticos se puedan llevar a cl\u00ednica y permitan frenar el devastador progreso del GBM.<\/p>\n

<\/a>12.\u00a0 ABREVIATURAS<\/strong><\/p>\n

TME: microentorno tumoral<\/p>\n

TAM: macr\u00f3fago asociado a tumores.<\/p>\n

M1: subtipo de TAM proinflamatorio<\/p>\n

M2: subtipo de TAM protumoral<\/p>\n

GBM: glioblastoma multiforme<\/p>\n

SEOM: Sociedad Espa\u00f1ola de Oncolog\u00eda<\/p>\n

DECS: descriptores de ciencias de la salud<\/p>\n

RNM: resonancia nuclear magn\u00e9tica<\/p>\n

TC: tomograf\u00eda computarizada<\/p>\n

TMZ: temozolomida<\/p>\n

SNC: sistema nervioso central<\/p>\n

GSC: c\u00e9lulas madre del glioma<\/p>\n

IL: interleuquina<\/p>\n

TNF: factor de necrosis tumoral<\/p>\n

MCP-1: prote\u00edna quimioatrayente monoc\u00edtica<\/p>\n

CSF: factor estimulante de colonias<\/p>\n

VEGF: factor de crecimiento vascular endotelial<\/p>\n

PD-L1: ligando 1 de muerte programada<\/p>\n

PGK1: fosfoglicerato quinasa 1<\/p>\n

Ve anexo<\/strong><\/a><\/h2>\n

<\/a>13.\u00a0 BIBLIOGRAFIA<\/strong><\/p>\n

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