{"id":70538,"date":"2023-02-09T09:25:45","date_gmt":"2023-02-09T08:25:45","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=70538"},"modified":"2024-03-11T08:46:37","modified_gmt":"2024-03-11T07:46:37","slug":"exosomas-biomarcadores-en-cancer-de-mama-perspectivas-diagnosticas-y-terapeuticas","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/exosomas-biomarcadores-en-cancer-de-mama-perspectivas-diagnosticas-y-terapeuticas\/","title":{"rendered":"Exosomas: biomarcadores en c\u00e1ncer de mama. Perspectivas diagn\u00f3sticas y terap\u00e9uticas"},"content":{"rendered":"<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Exosomas: biomarcadores en c\u00e1ncer de mama. Perspectivas diagn\u00f3sticas y terap\u00e9uticas<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Autora principal: Carolina Perales Calzado<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Vol. XVIII; n\u00ba 3; 108<!--more--><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Exosomes: biomarkers in breast cancer. <\/strong><strong>Diagnostic and therapeutic perspectives<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Fecha de recepci\u00f3n: 28\/12\/2022<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Fecha de aceptaci\u00f3n: 06\/02\/2023<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. N\u00famero 3 Primera quincena de Febrero de 2023 \u2013 P\u00e1gina inicial: Vol. XVIII; n\u00ba 3; 108<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Autores:<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Carolina Perales Calzado. MIR Cirug\u00eda Ortop\u00e9dica y Traumatolog\u00eda, HCU Lozano Blesa, Zaragoza, Espa\u00f1a<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Juan Falc\u00f3n Goicoechea. MIR Cirug\u00eda Ortop\u00e9dica y Traumatolog\u00eda, HCU Lozano Blesa, Zaragoza, Espa\u00f1a<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Mar\u00eda Embarba Gasc\u00f3n. MIR Cirug\u00eda Ortop\u00e9dica y Traumatolog\u00eda, HCU Lozano Blesa, Zaragoza, Espa\u00f1a<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">\u00c1lvaro Chueca Marco. MIR Cirug\u00eda Ortop\u00e9dica y Traumatolog\u00eda, HCU Lozano Blesa, Zaragoza, Espa\u00f1a<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Marta Plaza Cardenete. MIR Cirug\u00eda Ortop\u00e9dica y Traumatolog\u00eda, HCU Lozano Blesa, Zaragoza, Espa\u00f1a<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Borja \u00c1lvarez Soler. MIR Cirug\u00eda Ortop\u00e9dica y Traumatolog\u00eda, HCU Lozano Blesa, Zaragoza, Espa\u00f1a<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Marta Sarasa Roca. MIR Cirug\u00eda Ortop\u00e9dica y Traumatolog\u00eda, HCU Lozano Blesa, Zaragoza, Espa\u00f1a<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los autores de este manuscrito declaran que:<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Todos ellos han participado en su elaboraci\u00f3n y no tienen conflictos de intereses.<br \/>\nLa investigaci\u00f3n se ha realizado siguiendo las Pautas \u00e9ticas internacionales para la investigaci\u00f3n relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias M\u00e9dicas (CIOMS) en colaboraci\u00f3n con la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS).<br \/>\nEl manuscrito es original y no contiene plagio.<br \/>\nEl manuscrito no ha sido publicado en ning\u00fan medio y no est\u00e1 en proceso de revisi\u00f3n en otra revista.<br \/>\nHan obtenido los permisos necesarios para las im\u00e1genes y gr\u00e1ficos utilizados.<br \/>\nHan preservado las identidades de los pacientes.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Resumen: <\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los exosomas son peque\u00f1as ves\u00edculas de membrana secretadas por la mayor\u00eda de las c\u00e9lulas de organismo, incluidas las c\u00e9lulas tumorales. Aunque hasta hace poco solo se les atribu\u00eda la funci\u00f3n de eliminar sustancias de desecho celular, en los \u00faltimos a\u00f1os se ha descubierto que est\u00e1n fuertemente implicadas en numerosos procesos de comunicaci\u00f3n intercelular, ya que son capaces de transferir material gen\u00e9tico a otras c\u00e9lulas receptoras del organismo, produciendo en \u00e9stas cambios en su genotipo, y promoviendo el desarrollo tumoral en numerosos tipos de c\u00e1nceres, como el de mama, el de pr\u00f3stata, el de p\u00e1ncreas o el melanoma.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En el c\u00e1ncer de mama, los exosomas desempe\u00f1an un importante papel en la tumorog\u00e9nesis, en la angiog\u00e9nesis y en el proceso de met\u00e1stasis tumoral. Dado que es posible identificar la presencia de estas microves\u00edculas en sangre en los pacientes con c\u00e1ncer, los exosomas podr\u00edan utilizarse como biomarcadores circulantes del c\u00e1ncer, permitiendo un diagn\u00f3stico m\u00e1s precoz de la enfermedad y de sus met\u00e1stasis. Adem\u00e1s, debido a su capacidad de transportar mol\u00e9culas biol\u00f3gicamente activas en su interior, los exosomas se proponen como prometedores veh\u00edculos de f\u00e1rmacos antineopl\u00e1sicos en el c\u00e1ncer de mama.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Palabras clave:<\/strong> exosomas, c\u00e1ncer de mama, patog\u00e9nesis del c\u00e1ncer de mama, exosomas y c\u00e1ncer, biopsia l\u00edquida, exosomas como biomarcadores, exosomas en el tratamiento del c\u00e1ncer de mama.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Abstract:<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Exosomes are small membrane vesicles secreted by most body cells, including tumor cells. Although until recently they were only attributed with the function of eliminating cellular waste substances, in recent years it has been discovered that they are strongly involved in numerous processes of intercellular communication, since they are capable of transferring genetic material to other receptor cells in the organism, producing changes in their genotype, and promoting the development of tumours in many types of cancer, such as breast, prostate, pancreas or melanoma.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">In breast cancer, exosomes play an important role in tumorogenesis, angiogenesis and the process of tumor metastasis. Since it is possible to identify the presence of these microvesicles in the blood of cancer patients, exosomes could be used as circulating biomarkers of cancer, allowing an earlier diagnosis of the disease and its metastases. Furthermore, due to their ability to transport biologically active molecules within them, exosomes are proposed as promising vehicles for antineoplastic drugs in breast cancer.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Keywords<\/strong>: exosomes, breast cancer, pathogenesis of breast cancer, exosomes and cancer, liquid biopsy, exosomes as biomarkers, exosomes in breast cancer treatment.<\/p>\n<ol style=\"text-align: justify;\">\n<li><strong> C\u00c1NCER DE MAMA<\/strong><\/li>\n<\/ol>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>1.1\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 EPIDEMIOLOG\u00cdA<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En Espa\u00f1a, el c\u00e1ncer de mama es la primera causa de muerte por c\u00e1ncer en la mujer, y la tercera causa de muerte por c\u00e1ncer en la poblaci\u00f3n espa\u00f1ola en general, despu\u00e9s del carcinoma de pulm\u00f3n y el colorrectal. En la actualidad, representa el 36.2% de todos los c\u00e1nceres diagnosticados en mujeres en nuestro pa\u00eds (<strong>Figura 1<\/strong>). A nivel mundial, en los \u00faltimos a\u00f1os ha representado el 11.6% de los c\u00e1nceres diagnosticados en todo el mundo para ambos sexos (1).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Desde los primeros registros disponibles, se ha evidenciado una tendencia ascendente del c\u00e1ncer de mama con incrementos anuales del 1-4%, tanto en los pa\u00edses desarrollados como en aquellos en v\u00edas de desarrollo. En Espa\u00f1a, a partir del 2004, la incidencia de c\u00e1ncer de mama en mujeres de 45-64 a\u00f1os comenz\u00f3 a descender al\u00a0 2,4% anual, mientras que en las mujeres mayores de 64 a\u00f1os se increment\u00f3 hasta el 3,3% (2) (<strong>Figura 2<\/strong>).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>1.2\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 PATOG\u00c9NESIS DEL C\u00c1NCER DE MAMA<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La gl\u00e1ndula mamaria est\u00e1 compuesta por tres tipos de l\u00edneas celulares, que comprenden las c\u00e9lulas mioepiteliales, las c\u00e9lulas de epitelio ductual y las c\u00e9lulas del epitelio alveolar \u00a0(3) (<strong>Figura 3<\/strong>). El epitelio t\u00edpico de la gl\u00e1ndula mamaria es el epitelio estratificado, que est\u00e1 rodeado por una membrana basal (4).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El desarrollo y la remodelaci\u00f3n de la gl\u00e1ndula mamaria durante la pubertad, el embarazo, la lactancia y la involuci\u00f3n de la mama conllevan procesos de proliferaci\u00f3n celular r\u00e1pida, diferenciaci\u00f3n y apoptosis. Las necesidades biol\u00f3gicas de proliferaci\u00f3n celular y reemplazo celular son llevadas a cabo por las c\u00e9lulas madres progenitoras que residen en la gl\u00e1ndula mamaria (3).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Como veremos a continuaci\u00f3n, en el c\u00e1ncer de mama se produce una proliferaci\u00f3n neopl\u00e1sica de las c\u00e9lulas mioepiteliales o epiteliales de la gl\u00e1ndula mamaria, causada por la asociaci\u00f3n de factores gen\u00e9ticos, cambios epigen\u00e9ticos y factores ambientales <strong>(Tabla 1).<\/strong><\/p>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li><strong>Factores gen\u00e9ticos<\/strong><\/li>\n<\/ul>\n<p style=\"text-align: justify;\">El estudio de la expresi\u00f3n g\u00e9nica es una parte imprescindible para el conocimiento sobre origen del c\u00e1ncer, as\u00ed como el an\u00e1lisis del origen de genes promotores de mutaciones involucrados en el desarrollo del c\u00e1ncer (3). Son numerosos los genes que se han identificado en relaci\u00f3n con el c\u00e1ncer de mama. Las mutaciones inactivadoras en genes supresores de tumores y la amplificaci\u00f3n anormal de los protooncogenes desempe\u00f1an un papel fundamental en los procesos de proliferaci\u00f3n celular y de progresi\u00f3n tumoral (5).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Como se desarrollar\u00e1 a continuaci\u00f3n, en el c\u00e1ncer de mama existen fundamentalmente dos tipos de genes que llevan a la proliferaci\u00f3n celular incontrolada:<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>BRCA1 y BRCA2<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La mayor\u00eda de los c\u00e1nceres de mama se deben a mutaciones que se producen de forma espor\u00e1dica, mientras que s\u00f3lo un 5-10% de los c\u00e1nceres de mama son de car\u00e1cter hereditario (5).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Dentro los c\u00e1nceres de mama hereditarios, destaca la importancia de dos genes: BRCA1 y BRCA2, que son dos antioncogenes que se encuentran en los cromosomas 17q21 y 13q12 respectivamente, y ambos se heredan con car\u00e1cter autos\u00f3mico dominante (5).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Estos genes son los responsables de aproximadamente el 20-25% de los c\u00e1nceres de mama hereditarios, y del 5-10% de c\u00e1nceres de mama a nivel general. Ambos intervienen en la reparaci\u00f3n biol\u00f3gica de da\u00f1os en el ADN, y cuando se produce su mutaci\u00f3n, se pierde su capacidad inhibidora tumoral, contribuyendo a aumentar el riesgo de proliferaci\u00f3n celular, especialmente en la mama y el ovario.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La prevalencia de c\u00e1ncer de mama en mujeres portadoras de las mutaciones de estos genes es de 10-30 veces mayor que en las mujeres que no las han heredado. Siguiendo esta l\u00ednea, los \u00faltimos estudios apuntan a que en las mujeres portadoras de mutaciones en BRCA1, la prevalencia de c\u00e1ncer de mama es del 65% a los 70 a\u00f1os de edad, y de un 45% a la misma edad en las mujeres portadoras de mutaciones en BRCA2 \u00a0(4).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Receptor HER2<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">HER2, tambi\u00e9n conocido como erbB-2 o Neu, es un oncog\u00e9n implicado en los canceres no hereditarios de mama, y se encuentra en el cromosoma 17q12. Es un receptor del factor de crecimiento epid\u00e9rmico (EGRF) de la familia de tirosin-quinasa (5).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Se han identificado cuatro tipos de factor de crecimiento epid\u00e9rmico: EGRF HER1, HER2, HER3 y HER4. La sobreexpresi\u00f3n de los receptores HER2 y\/o del gen HER2 se ha descrito en el 25% de las pacientes con c\u00e1ncer de mama. Estos receptores activan diversas v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n intracelular promoviendo la diferenciaci\u00f3n y proliferaci\u00f3n de las c\u00e9lulas tumorales. Adem\u00e1s, recientes estudios han demostrado la existencia de una fuerte relaci\u00f3n entre la expresi\u00f3n de receptores de estr\u00f3genos, receptores de progesterona y la expresi\u00f3n de Her2 (3).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Junto a los receptores hormonales, HER2 es el marcador pron\u00f3stico y predictivo m\u00e1s importante en el c\u00e1ncer de mama. Desde hace varias d\u00e9cadas, se sabe que los c\u00e1nceres de mama con sobreexpresi\u00f3n de HER2 representan un subtipo biol\u00f3gico muy agresivo, por lo que es necesario identificar si las pacientes sobreexpresan o no este receptor a la hora de decidir el tratamiento. En el a\u00f1o 1998 se aprob\u00f3 el uso terap\u00e9utico de trastuzumab (7), un anticuerpo monoclonal que bloquea espec\u00edficamente al receptor HER2, y es en la actualidad el tratamiento adyuvante de elecci\u00f3n para los c\u00e1nceres de mama HER2 positivos (8). Su introducci\u00f3n en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica supuso un gran cambio en la evoluci\u00f3n de la enfermedad de estas pacientes, cuyo curso cl\u00ednico mejor\u00f3 de manera muy significativa (9).<\/p>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li><strong>Cambios epigen\u00e9ticos<\/strong><\/li>\n<\/ul>\n<p style=\"text-align: justify;\">La epigen\u00e9tica es el conjunto de mecanismos que modifican la actividad y la expresi\u00f3n de los genes sin alterar la secuencia del ADN. En el desarrollo del c\u00e1ncer de mama est\u00e1n involucrados diferentes mecanismos dependientes de ambiente hormonal fetal, con informaci\u00f3n que se hereda de madres a hijas a trav\u00e9s de las c\u00e9lulas som\u00e1ticas. Estas modificaciones epigen\u00e9ticas pueden producir cambios en el desarrollo de la gl\u00e1ndula mamaria, as\u00ed como incrementar la vulnerabilidad del tejido epitelial para la transformaci\u00f3n maligna (3).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Se ha propuesto que los cambios epigen\u00e9ticos que consiguen modificar el ambiente hormonal podr\u00edan ser la exposici\u00f3n durante la vida fetal a estradiol E2 y a leptina, que modificar\u00edan las caracter\u00edsticas heredables de la gl\u00e1ndula mamaria, y se manifestar\u00edan durante la edad adulta mediante cambios en las unidades terminales ductuales (3).<\/p>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li><strong>Factores ambientales <\/strong><\/li>\n<\/ul>\n<p style=\"text-align: justify;\">Dentro de los factores ambientales, se ha estudiado que las mujeres que han padecido una menarquia temprana (aparici\u00f3n del primer ciclo menstrual de manera precoz) tienen riesgo aumentado de sufrir c\u00e1ncer de mama. Tambi\u00e9n la nuliparidad o el embarazo despu\u00e9s de los 30 a\u00f1os son factores que han demostrado aumentar este riesgo. Por otro lado, la toma ex\u00f3gena de hormonas, como la terapia hormonal sustitutiva (THS) o los m\u00e9todos anticonceptivos hormonales (ACH), se han relacionado con una mayor incidencia de c\u00e1ncer de mama. Por \u00faltimo, la dieta alta en grasas y baja en fibra, y la obesidad, tambi\u00e9n se han demostrado como factores predisponentes para el desarrollo de c\u00e1ncer de mama en los \u00faltimos a\u00f1os (4).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>1.3\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 <\/strong><strong>FACTORES PREDICTIVOS Y CLASIFICACI\u00d3N POR SUBTIPOS MOLECULARES<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Todas las c\u00e9lulas poseen receptores en su membrana, en su citoplasma y en el n\u00facleo. Diferentes mol\u00e9culas, como las hormonas, se unen a dichos receptores provocando una respuesta celular. Como se desarrollar\u00e1 a continuaci\u00f3n, en el c\u00e1ncer de mama hay tres receptores hormonales que son usados como marcadores tumorales: receptores de estr\u00f3geno (RE), receptores de progesterona (RP) y receptor de leptina.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La expresi\u00f3n o no de estos receptores hormonales permite clasificar los tumores de mama por subtipos moleculares. En la pr\u00e1ctica cl\u00ednica se identifica la presencia de estos receptores mediante estudios inmunohistoqu\u00edmicos y gen\u00e9tica molecular, antes de iniciar el tratamiento (8).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Receptores de estr\u00f3genos (RE)<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los receptores de estr\u00f3genos pertenecen a la s\u00faper familia de receptores nucleares, ya que se encuentran y act\u00faan en el n\u00facleo celular (3).\u00a0 Entre el 70-75% de los carcinomas infiltrantes de mama expresan positividad para estos receptores (9).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Se conocen tres tipos de receptores de estr\u00f3genos: RE\u03b1, RE\u03b2 y REm (membrana). Los receptores RE\u03b1 y RE\u03b2 son los m\u00e1s estudiados en c\u00e1ncer de mama, ya que act\u00faan en la sobreactivaci\u00f3n de la transcripci\u00f3n de genes oncog\u00e9nicos (C-fos, C-myc) por los estr\u00f3genos en las mujeres, que promueven el descontrol del ciclo celular y de la apoptosis. Por lo tanto, los niveles elevados de estr\u00f3genos en el organismo, son actualmente considerados un factor de riesgo en el desarrollo del c\u00e1ncer de mama (3).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La expresi\u00f3n de receptores de estr\u00f3geno constituye un factor pron\u00f3stico favorable y un potente factor predictivo a la hormonoterapia. Aproximadamente el 30-40% de las mujeres con c\u00e1ncer de mama avanzado que expresan RE tendr\u00e1n una respuesta favorable al tratamiento hormonal, a la vez que la respuesta al tratamiento hormonal en pacientes con c\u00e1ncer de mama precoz que expresan sobreexpresi\u00f3n de receptores de estr\u00f3genos, es muy positiva en t\u00e9rminos de supervivencia global y supervivencia libre de enfermedad (9).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Receptores de progesterona (RP)<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los receptores de progesterona son sintetizados en mayor cantidad en tejidos sensibles a los estr\u00f3genos, como el tejido mamario (3). Los receptores de progesterona son expresados en un 60-70% de los casos de carcinoma ductal infiltrante de mama (9). Se ha estudiado que la expresi\u00f3n de estos receptores son resultado de la acci\u00f3n biol\u00f3gica de los estr\u00f3genos, lo cual explica mayores niveles de receptores de progesterona en mujeres premenop\u00e1usicas que en postmenop\u00e1usicas (3). Algunos estudios recientes sugieren que un nivel bajo de expresi\u00f3n de RP, generalmente\u00a0 por debajo del 20%, podr\u00eda tener implicaciones pron\u00f3sticas negativas (9).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En general, la correlaci\u00f3n entre la expresi\u00f3n de RE y RP positivos es buena (<strong>Tabla 2<\/strong>), y aproximadamente el 64% de los casos de c\u00e1ncer de mama presentan perfil RE positivo y RP positivo (3). Sin embargo, pueden observarse un 10% de casos RE positivos y RP negativos en los que el riesgo de reca\u00edda es mayor que siendo ambos marcadores positivos. En menos del 5% de las pacientes pueden observarse RP positivos y RE negativos (9).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Receptores de leptina<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La leptina es una hormona que se sintetiza y secreta principalmente en el tejido adiposo y su funci\u00f3n principal en el organismo es regular el equilibrio energ\u00e9tico. Act\u00faa a trav\u00e9s del anclaje con el dominio extracelular de su receptor espec\u00edfico de membrana, expresado en tejidos como la placenta, p\u00e1ncreas o est\u00f3mago. Diversos estudios han revelado que, mediante la sobreexpresi\u00f3n de receptores de leptina en tejido mamario, se activan v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n JAK2\/STAT3, que activan genes como C-myc, Cyclin D1, Erg-1 y Bcl-2, entre otros, que promueven el crecimiento y la proliferaci\u00f3n celular descontrolada. Por otro lado, los niveles de leptina se correlacionan positivamente con los valores de \u00edndice de masa corporal (IMC), por lo que a d\u00eda de hoy la obesidad se considera un factor de riesgo m\u00e1s en el desarrollo de c\u00e1ncer de mama (3).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Mediante la experiencia cl\u00ednica acumulada en las \u00faltimas d\u00e9cadas, se sabe que no todos los c\u00e1nceres de mama tienen el mismo comportamiento biol\u00f3gico, ya que las pacientes pueden presentar respuestas diferentes al tratamiento en funci\u00f3n de la expresi\u00f3n positiva o negativa de los receptores hormonales y de la sobreexpresi\u00f3n de HER2. Adem\u00e1s de los criterios anat\u00f3micos cl\u00e1sicos\u00a0 -tama\u00f1o del tumor, n\u00f3dulos linf\u00e1ticos afectados y met\u00e1stasis- (TNM), se ha establecido una clasificaci\u00f3n molecular en subtipos para fijar el pron\u00f3stico y planificar el tratamiento de una forma individualizada (2) (<strong>Tabla 3<\/strong>).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Luminal A-like: <\/strong>representan el 40% de los c\u00e1nceres de mama. Presentan alta expresi\u00f3n de receptores hormonales y baja expresi\u00f3n de HER2. Tienen un \u00edndice de proliferaci\u00f3n bajo y suelen tener buen pron\u00f3stico (8).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Luminal B-like: <\/strong>representan el 20% de los tumores de mama. Presentan alta expresi\u00f3n de receptores hormonales y expresi\u00f3n variable de HER2. Se caracterizan por tener un alto \u00edndice de proliferaci\u00f3n, y por lo tanto peor pron\u00f3stico que los luminal A (8).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Triple negativo o Basal-like: <\/strong>representan el 15-20% de los tumores de mama. Se denominan triple negativo porque no expresan receptores hormonales ni sobreexpresi\u00f3n de HER2. Tienen una alta expresi\u00f3n de genes de proliferaci\u00f3n celular y presentan inestabilidad gen\u00f3mica. Adem\u00e1s, suelen presentarse en pacientes con mutaciones en BRCA-1. Son los de peor pron\u00f3stico, ya que solo son sensibles a la quimioterapia (8).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>HER2\/Neu sobreexpresado: <\/strong>representan el 10-15% de todos los tumores mamarios. Presentan una alta expresi\u00f3n de HER2 y no suelen expresar receptores hormonales. Suelen caracterizarse por tener un \u00edndice de proliferaci\u00f3n alto. Tienen peor pron\u00f3stico que los tumores luminales (8).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>1.4\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 EL ESTROMA TUMORAL EN EL C\u00c1NCER DE MAMA Y SU IMPORTANCIA EN LA MET\u00c1STASIS<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Entre los diferentes tipos de c\u00e9lulas que forman el estroma del c\u00e1ncer de mama, se encuentran los fibroblastos asociados al c\u00e1ncer (FAC), las c\u00e9lulas endoteliales de los vasos sangu\u00edneos y los adipocitos. La mayor\u00eda de los fibroblastos asociados al c\u00e1ncer derivan de los fibroblastos del propio tejido mamario, aunque tambi\u00e9n pueden derivar de las c\u00e9lulas madre mesenquimales, c\u00e9lulas epiteliales, adipocitos o c\u00e9lulas endoteliales.\u00a0 Los FAC promueven la progresi\u00f3n tumoral mediante varios mecanismos, ya que pueden ejercer fuerzas contr\u00e1ctiles que facilitan la invasi\u00f3n\u00a0 de las c\u00e9lulas cancerosas, son capaces de degradar y remodelar la matriz extracelular y pueden promover la angiog\u00e9nesis tumoral, mediante la secreci\u00f3n de factores de crecimiento y citoquinas (11).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Metaloproteasas de matriz<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Las metaloproteasas de la matriz son capaces de degradar la matriz extracelular y la membrana basal de los tumores, facilitando as\u00ed la invasi\u00f3n tumoral y el desarrollo de met\u00e1stasis (<strong>Figura 4<\/strong>). Adem\u00e1s, son capaces de promover la angiog\u00e9nesis, la activaci\u00f3n de la proliferaci\u00f3n o la inhibici\u00f3n de la apoptosis. En diferentes estudios se ha demostrado que las pacientes con tumores de mama infiltrados por fibroblastos asociados al c\u00e1ncer y que muestran una alta expresi\u00f3n de metaloproteasas y de TIMP, presentan una elevad\u00edsima tasa de desarrollo de met\u00e1stasis a distancia, en comparaci\u00f3n con las pacientes con tumores con un bajo perfil de metaloproteasas y TIMP (11) (12).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Citoquinas<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Las citoquinas son prote\u00ednas de bajo peso molecular que desempe\u00f1an un importante papel en los procesos inflamatorios. Adem\u00e1s, intervienen en la comunicaci\u00f3n intercelular de c\u00e9lulas inmunes con c\u00e9lulas del estroma tumoral, regulando procesos tales como la proliferaci\u00f3n, la supervivencia y la migraci\u00f3n celular, as\u00ed como promoviendo la evasi\u00f3n de las c\u00e9lulas cancerosas a la respuesta inmune. Varios estudios asocian los elevados niveles s\u00e9ricos de citoquinas con la agresividad tumoral y la recurrencia en el c\u00e1ncer de mama (11).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Receptores <em>toll like<\/em><\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los TLR son receptores que canalizan se\u00f1ales de activaci\u00f3n en una variedad de c\u00e9lulas inflamatorias relacionadas con el sistema inmune. Las c\u00e9lulas cancerosas tambi\u00e9n expresan TLR, y sus se\u00f1ales contribuyen a estimular la liberaci\u00f3n de citoquinas que, a su vez, favorecen el reclutamiento de c\u00e9lulas inflamatorias. Por otro lado, los TLR estimulan la proliferaci\u00f3n de las c\u00e9lulas cancerosas y su resistencia a la apoptosis, as\u00ed como su capacidad invasiva y metast\u00e1sica mediante la regulaci\u00f3n de metaloproteasas e integrinas.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Eiro y su equipo (11) demostraron que la expresi\u00f3n de TLR-4 por las c\u00e9lulas mononucleares inflamatorias se asoci\u00f3 a mayor incidencia de met\u00e1stasis por v\u00eda hemat\u00f3gena, mientras que la expresi\u00f3n de TLR-9 por los fibroblastos asociados al c\u00e1ncer se asoci\u00f3 con una menor incidencia de desarrollo de met\u00e1stasis. Este hecho, indica que TLR-9 podr\u00eda tener un papel protector frente a la progresi\u00f3n tumoral, ya que es capaz de activar a los linfocitos B y a las c\u00e9lulas dendr\u00edticas induciendo una potente respuesta inmune contra el tumor (11).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>1.5\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 TRATAMIENTO DEL C\u00c1NCER DE MAMA<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Las terapias sist\u00e9micas como la quimioterapia y la hormonoterapia adyuvante, junto con el cribado mamogr\u00e1fico, han sido factores decisivos en el descenso de la mortalidad por c\u00e1ncer de mama que se observ\u00f3 a partir de los a\u00f1os 1990. Un metaan\u00e1lisis de numerosos ensayos realizado con datos recopilados hasta el a\u00f1o 2000, evidenci\u00f3 que estos tratamientos reduc\u00edan el riesgo de recidiva a los 5 a\u00f1os y la tasa anual de mortalidad por c\u00e1ncer de mama a los 15 a\u00f1os (2). Otro de los cambios que se consolid\u00f3 a finales del siglo XX fue la posibilidad de administrar la quimioterapia antes del tratamiento quir\u00fargico, primero con intenci\u00f3n de rescatar casos inoperables, y posteriormente ampliando sus indicaciones con la finalidad de disminuir el desarrollo de posibles met\u00e1stasis tumorales (13).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Por otro lado, otro de los nuevos avances terap\u00e9uticos que est\u00e1n implicados actualmente en la disminuci\u00f3n del impacto de la mortalidad por c\u00e1ncer de mama es el desarrollo de f\u00e1rmacos biol\u00f3gicos como el trastuzumab, que ha demostrado mejorar significativamente el intervalo libre de enfermedad y la supervivencia en las pacientes con receptores HER2 positivos (2).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>1.6 \u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 NUEVAS PERSPECTIVAS<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El conocimiento m\u00e1s profundo de la biolog\u00eda tumoral y del comportamiento biol\u00f3gico del c\u00e1ncer de mama que ha tenido lugar en las \u00faltimas d\u00e9cadas, han permitido un abordaje m\u00e1s espec\u00edfico y eficiente de la enfermedad. As\u00ed, la expresi\u00f3n de receptores hormonales y la sobreexpresi\u00f3n de mol\u00e9culas como HER2, resultan esenciales a d\u00eda de hoy para decidir el tratamiento de elecci\u00f3n, y han desplazado en gran manera el papel de la quimioterapia tradicional (13).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Adem\u00e1s de los biomarcadores cl\u00e1sicos como los RE y HER2, en los \u00faltimos a\u00f1os se est\u00e1 investigando el prometedor papel de una serie microves\u00edculas espec\u00edficas que podr\u00edan actuar como veh\u00edculo de transporte para modificar de forma selectiva el comportamiento tumoral: los exosomas (7). Estos exosomas, peque\u00f1as ves\u00edculas derivadas de diferentes tipos de c\u00e9lulas, se han demostrado fuertemente implicadas en el desarrollo de tumores y en la progresi\u00f3n a met\u00e1stasis. Desde un punto de vista diagn\u00f3stico, la detecci\u00f3n precoz de estas ves\u00edculas en las pacientes podr\u00eda acelerar su diagn\u00f3stico y permitir una detecci\u00f3n precoz de recidivas o met\u00e1stasis (13); y desde un punto de vista terap\u00e9utico, podr\u00edan tener un potencial papel en el desarrollo de terapias futuras contra el c\u00e1ncer de mama (14).<\/p>\n<ol style=\"text-align: justify;\" start=\"2\">\n<li><strong>EXOSOMAS: MICROVES\u00cdCULAS IMPLICADAS EN EL C\u00c1NCER<\/strong><\/li>\n<\/ol>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los exosomas son peque\u00f1as ves\u00edculas de membrana de origen endosomial, que son secretadas por la mayor\u00eda de las c\u00e9lulas del organismo, y que desempe\u00f1an un\u00a0 importante papel en las comunicaciones intercelulares (15).<\/p>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li><strong>DESCUBRIMIENTO DE LOS EXOSOMAS<\/strong><\/li>\n<\/ul>\n<p style=\"text-align: justify;\">Estas ves\u00edculas fueron descritas por primera vez en 1983 cuando los grupos de Philip Stahl en Estados Unidos y Johnstone en Canad\u00e1 observaron, mediante la microscop\u00eda electr\u00f3nica, endosomas multivesiculares que pod\u00edan fusionarse con la membrana plasm\u00e1tica de los reticulocitos (gl\u00f3bulos rojos que no han alcanzado su total madurez) y liberar en ellas sus contenidos, adem\u00e1s de liberar numerosas ves\u00edculas peque\u00f1as al espacio extracelular (16)(17). As\u00ed fue como finalmente en 1987 se propuso el t\u00e9rmino \u2018\u2018 \u201cexosomas\u201d para definirlas (15). En este primer momento, solo se conoc\u00eda su funci\u00f3n como \u201cbasureros celulares\u201d que utilizaban determinadas c\u00e9lulas del organismo para eliminar sustancias de desecho celular (18).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">A nivel de investigaci\u00f3n cient\u00edfica, los exosomas permanecieron olvidados durante los siguientes 10 a\u00f1os, hasta que Raposo en 1996 (19) demostr\u00f3 que los linfocitos B transformados por el virus de Epstein-Barr secretaban exosomas que transportaban mol\u00e9culas esenciales para la respuesta inmune adaptativa, entre estas mol\u00e9culas llevaban ant\u00edgenos pertenecientes al complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), a c\u00e9lulas T espec\u00edficas. Dos a\u00f1os despu\u00e9s, se demostr\u00f3 que las c\u00e9lulas dendr\u00edticas tambi\u00e9n secretaban exosomas que llevaban estos mismos ant\u00edgenos, por lo que se hipotetiz\u00f3 que podr\u00edan promover la inducci\u00f3n de respuestas inmunes antitumorales en ratones <em>in vivo. <\/em>Estos resultados fueron los primeros que indicaron que los exosomas podr\u00edan desempe\u00f1ar un papel activo en la comunicaci\u00f3n celular, al menos en el sistema inmune (15).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Durante los a\u00f1os posteriores, el desarrollo de las t\u00e9cnicas de an\u00e1lisis de prote\u00ednas permiti\u00f3 demostrar que los exosomas no conten\u00edan un conjunto aleatorio de prote\u00ednas en su interior, sino un conjunto espec\u00edfico de ciertas familias de prote\u00ednas, provenientes de la membrana plasm\u00e1tica, de la v\u00eda endoc\u00edtica y del citosol, (15) lo que demostr\u00f3 que los exosomas eran secretados de manera activa por las c\u00e9lulas vivas (2).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El pr\u00f3ximo avance en la investigaci\u00f3n sobre las funciones de los exosomas se produjo en 2007, cuando el grupo de Jan L\u00f6tvall en Suecia describi\u00f3 la presencia de ARN mensajero (ARNm) y microARN (miARN) dentro de estas ves\u00edculas (15).<\/p>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li><strong>BIOG\u00c9NESIS DE LOS EXOSOMAS Y UNI\u00d3N CON LA C\u00c9LULA DIANA<\/strong><\/li>\n<\/ul>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los exosomas son ves\u00edculas de 30-100 nm de tama\u00f1o que se originan en el interior de la c\u00e9lula a partir de los cuerpos multivesiculares (MVB), que son estructuras que a su vez provienen de los endosomas tempranos (18). Los endosomas tempranos son s\u00e1culos de membrana formados a partir de las ves\u00edculas endoc\u00edticas primarias procedentes de los procesos de endocitosis (20). Estos endosomas tempranos pueden seguir dos v\u00edas:<\/p>\n<ol style=\"text-align: justify;\">\n<li>En la mayor\u00eda de las c\u00e9lulas, el destino principal de los endosomas tempranos es fusionarse con lisosomas, compartimentos \u00e1cidos que contienen hidrolasas lisos\u00f3micas, que llevar\u00e1n a cabo la degradaci\u00f3n su contenido (20) (funci\u00f3n de \u2018\u2018\u201cbasureros celulares\u201d).<\/li>\n<li>Por otro lado, los endosomas tempranos pueden convertirse en endosomas tard\u00edos, tambi\u00e9n llamados cuerpos multivesiculares. Esta conversi\u00f3n a cuerpos multivesiculares tiene lugar en la membrana del endosoma y est\u00e1 regulada por dos prote\u00ednas Rab25 con su efector VPS34\/p150 (21). En los cuerpos multivesiculares, se produce un proceso de gemaci\u00f3n de membranas hacia el interior del lumen, form\u00e1ndose paquetes de ves\u00edculas que llevan mol\u00e9culas espec\u00edficas tanto en su membrana como en el interior, que contienen prote\u00ednas, ARN mensajero y microARN del citoplasma (18). Posteriormente, los cuerpos multivesiculares son guiados hacia la periferia celular, mediante un proceso regulado por Rab27b (21). Finalmente, con la ayuda del complejo SNARE (del ingl\u00e9s, <em>Complex Soluble\u00a0<\/em><em>NSF<\/em><em>\u00a0Attachment Protein) <\/em>se produce la fusi\u00f3n de los cuerpos multivesiculares con la membrana plasm\u00e1tica de la c\u00e9lula contenedora, para liberar los exosomas al espacio extracelular, y una vez liberadas, estos viajan hasta la c\u00e9lula diana con la que se fusionar\u00e1n para liberar su contenido (8).<\/li>\n<\/ol>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li><strong>COMPONENTES DE LOS EXOSOMAS<\/strong><\/li>\n<\/ul>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Prote\u00ednas<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los exosomas contienen un subconjunto concreto de prote\u00ednas celulares que dependen del tipo de c\u00e9lula que las secreta (prote\u00ednas espec\u00edficas), mientras que otras se encuentran en la mayor\u00eda de los exosomas independientemente del tipo de c\u00e9lula (prote\u00ednas no espec\u00edficas) (20). En la superficie de los exosomas se encuentran adem\u00e1s mol\u00e9culas de adhesi\u00f3n celular (CAM), integrinas, tetraspaninas, MHC clase I y clase dos II, presentadoras en linfocitos B y c\u00e9lulas dendr\u00edticas junto con receptores de transferrina (TfR) (8).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>L\u00edpidos<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La composici\u00f3n lip\u00eddica de los exosomas es similar a la de sus c\u00e9lulas productoras. Los l\u00edpidos tienen un papel importante en la protecci\u00f3n del exosoma, y adem\u00e1s participan en su biog\u00e9nesis y diferenciaci\u00f3n. Entre los l\u00edpidos implicados en la formaci\u00f3n del exosoma, destaca el papel del \u00e1cido lisofosfat\u00eddico (LPA), que se encuentra en la membrana interna de los MVB. Tambi\u00e9n la esfingomielina y la fosfatidilcolina ayudan a distinguir numerosos tipos de ves\u00edculas, siendo el contenido de esfingomielina mayor que el de fosfatidilcolina dentro de los exosomas (21).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>\u00c1cidos nucleicos<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En la \u00faltima d\u00e9cada, numerosos grupos de investigaci\u00f3n han analizado la presencia de material gen\u00e9tico en los exosomas. Jan L\u00f6tvall y su grupo en Suecia, descubrieron en 2007 la presencia de ARN mensajero y microARN dentro de estas ves\u00edculas (18). La mayor\u00eda de los estudios han demostrado la presencia de ARN peque\u00f1o, incluido ARNm y microARN, con niveles bajos o indetectables de ARN ribos\u00f3mico 18S y 28S (20). Hasta el momento, se han descrito 1.639 microARN y 1.300 ARN mensajeros exosomiales, muchos de los cuales est\u00e1n ausentes en el citoplasma de las c\u00e9lulas de origen, lo que significa que el conjunto de exosomas no refleja perfectamente el contenido de la c\u00e9lula de origen (8).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los grupos de Ratajczak, Skog y Valadi, demostraron en 2008 que el ARNm no se incorporaba al azar en los exosomas, y la comparaci\u00f3n espec\u00edfica de microARN intracelular y extracelular demostr\u00f3 que se produc\u00eda una selecci\u00f3n de secuencias espec\u00edficas de microARN para la exportaci\u00f3n extracelular. Se ha observado que los exosomas portadores de microARN transportan diferentes subconjuntos de secuencias de microARN, lo que sugiere la existencia de diferentes mecanismos de selecci\u00f3n de carga de los microARN. Un estudio reciente ha identificado una secuencia proteica espec\u00edfica unida al\u00a0 microARN, formando una ribonucleoprote\u00edna, que permite inducir el direccionamiento a los exosomas en las c\u00e9lulas T (18) (21).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Se demostr\u00f3 que los ARNm incluidos en las ves\u00edculas pueden exportarse al exterior de la c\u00e9lula, ser vertidos en la c\u00e9lula receptora y traducirse en prote\u00ednas dentro de estas, lo que sugiere que los exosomas son capaces de transferir informaci\u00f3n gen\u00e9tica (21).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los exosomas se pueden formar a partir de una gran variedad de c\u00e9lulas: los fibroblastos, las c\u00e9lulas intestinales, neuronas, adipocitos y c\u00e9lulas tumorales, y se encuentran en muchos fluidos biol\u00f3gicos, como la leche materna, el l\u00edquido sinovial, la sangre, la orina, el l\u00edquido amni\u00f3tico y los derrames asc\u00edticos. Adem\u00e1s de su funci\u00f3n como \u2018ves\u00edculas para la degradaci\u00f3n de sustancias de desecho, numerosos estudios han demostrado que tambi\u00e9n juegan un importante papel en diversos procesos biol\u00f3gicos, como la apoptosis celular, la angiog\u00e9nesis, la coagulaci\u00f3n, la homeostasis y las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n intracelular, por su capacidad de transmitir ARN, prote\u00ednas y l\u00edpidos a las c\u00e9lulas diana con las que entran en contacto (23).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En la actualidad, existen una gran cantidad de datos que destacan sus posibles funciones como mensajeros durante el desarrollo de diferentes tipos de tumores (24). Aunque la investigaci\u00f3n cient\u00edfica de las \u00faltimas tres d\u00e9cadas ha permitido un considerable aumento del conocimiento de los exosomas, demostrar sus funciones fisiol\u00f3gicas <em>in vivo<\/em> sigue siendo actualmente un gran desaf\u00edo en este campo (15).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>3.\u00a0 EXOSOMAS Y SU PAPEL EN EL C\u00c1NCER DE MAMA<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Como se ha explicado anteriormente, los exosomas se consideran importantes mediadores de la comunicaci\u00f3n intercelular, ya que son capaces de transferir mol\u00e9culas biol\u00f3gicamente activas a otras c\u00e9lulas receptoras locales o distantes (25). De esta manera, son capaces de transmitir informaci\u00f3n desde las c\u00e9lulas tumorales, transfiriendo su carga biol\u00f3gica de ARNm, microARN y ADN, as\u00ed como diversas prote\u00ednas celulares, \u00e1cidos nucleicos, citoquinas, enzimas y cofactores. Esta transferencia de material puede emitir se\u00f1ales que produzcan la reprogramaci\u00f3n celular de la c\u00e9lula receptora (11). De esta manera se ha identificado que los exosomas est\u00e1n implicados en el desarrollo de los tumores, en la supresi\u00f3n del sistema inmune del organismo, la angiog\u00e9nesis y en la met\u00e1stasis (26).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En la biolog\u00eda del c\u00e1ncer, el estudio de los productos metab\u00f3licos producidos por las c\u00e9lulas tumorales es muy importante; a estos estudios, en la actualidad, se suman los datos que est\u00e1 aportando el conocimiento de las prote\u00ednas y los \u00e1cidos nucleicos que transportan los exosomas en su interior (28). El estudio de los componentes de los exosomas tumorales puede ayudar a estudiar el origen del tumor, su evoluci\u00f3n y a definir terapias adecuadas (29).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>3.1\u00a0 \u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 MICROARN \u00a0CONTENIDO EN EXOSOMAS <\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En los \u00faltimos a\u00f1os se ha estudiado que los microARN contenidos en los exosomas liberados por las c\u00e9lulas tumorales pueden ser un factor importante en la formaci\u00f3n del tumor y en su capacidad de met\u00e1stasis (18).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los microARN son peque\u00f1os ARN no codificantes, de longitudes que var\u00edan entre 18 y 25 nucle\u00f3tidos. Son capaces de modular la expresi\u00f3n gen\u00e9tica a nivel postranscripcional, uni\u00e9ndose a\u00a0 los ARN mensajeros diana a trav\u00e9s de secuencias complementarias, bloqueando as\u00ed la expresi\u00f3n de ARNm y por tanto frenando la s\u00edntesis de prote\u00ednas en varios tipos de c\u00e1nceres (31).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El descubrimiento de la presencia de estos microARN contenidos en los exosomas, sugiri\u00f3 la posibilidad de que existiera una regulaci\u00f3n directa mediada por microARN en las c\u00e9lulas tumorales receptoras, ya que estos microARN pueden bloquear los ARN de genes supresores de tumores, favoreciendo la transformaci\u00f3n de las mismas. (27).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los exosomas contienen en su interior la enzima Dicer y la prote\u00edna de uni\u00f3n a ARN en respuesta a trans-activaci\u00f3n (TRBP), que provocan la maduraci\u00f3n de los pre-microARN en microARN. En este proceso interviene la prote\u00edna Argonauta 2 (AGO2), que se une a un microARN y lo gu\u00eda a su ARNm complementario (30) (32) (<strong>Figura 5<\/strong>).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los conocimientos m\u00e1s recientes sobre la biolog\u00eda de los microARN exos\u00f3micos parecen indicar que estos pueden contener en su interior contenido molecular de diferentes c\u00e9lulas cancerosas. Los microARN contenidos en los exosomas se han demostrado implicados tanto en favorecer como en frenar el crecimiento tumoral, conferir resistencia a los f\u00e1rmacos antitumorales y promover la met\u00e1stasis (27).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Son varios los estudios en los que se han analizado los microARN exos\u00f3micos circulantes en pacientes con c\u00e1ncer de mama. En 2014, Eichelser y su equipo (33) llevaron a cabo un estudio con 50 casos con c\u00e1ncer de mama y 12 controles de mujeres sanas. En este estudio, se demostr\u00f3 que los niveles de microARN-101, microARN-372 y microARN-373 eran significativamente m\u00e1s altos en los casos de c\u00e1ncer de mama que en las mujeres sanas.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Curiosamente, en el an\u00e1lisis por subgrupos basado en el estado de los receptores de estr\u00f3genos y progesterona, se demostr\u00f3 que los niveles de microARN-373 eran m\u00e1s altos en los tumores triple negativo, lo que apoya su implicaci\u00f3n en la expresi\u00f3n de fenotipos m\u00e1s agresivos (33). De esta manera, el an\u00e1lisis de los microARN exos\u00f3micos en sangre podr\u00eda ser \u00fatil para la detecci\u00f3n precoz del c\u00e1ncer o para controlar la respuesta al tratamiento. Desde una perspectiva terap\u00e9utica, se est\u00e1n investigando estrategias para interferir en los niveles de microARN exos\u00f3micos promotores de tumores o para a\u00f1adir microARN \u00a0de genes supresores de tumores mediante el suministo exos\u00f3mico (27).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>3.2 \u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 EXOSOMAS EN LA ANGIOG\u00c9NESIS DEL TUMOR<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Las c\u00e9lulas cancerosas requieren ox\u00edgeno y nutrientes adecuados para su crecimiento y desarrollo. La angiog\u00e9nesis inducida por tumores suministra el ox\u00edgeno y los nutrientes necesarios al tumor, a la vez que sirve para eliminar los materiales de desecho de este (23). Diferentes estudios han demostrado que los exosomas tumorales intervienen en la angiog\u00e9nesis tumoral mediante su capacidad para transportar factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), citoquinas proinflamatorias y proteasas. Estas podr\u00edan modular la expresi\u00f3n de genes relacionados con la angiog\u00e9nesis como son los genes que codifican citoquinas, factor inhibidor de migraci\u00f3n de macr\u00f3fagos, y genes para el receptor del \u00a0factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), como el VEGF-R2 (7).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Se han descrito tetraspaninas de superficie en los exosomas liberados por tumores que pueden activar, de forma remota, a las c\u00e9lulas endoteliales en reposo, produciendo la germinaci\u00f3n de las c\u00e9lulas endoteliales y la maduraci\u00f3n de progenitores de c\u00e9lulas endoteliales mediante la regulaci\u00f3n positiva de los genes relacionados con la angiog\u00e9nesis. Adem\u00e1s, en estudios in vitro, en los que se trataron c\u00e9lulas endoteliales con exosomas derivados de tumores, se observ\u00f3 una neovascularizaci\u00f3n como resultado de aumentos en la expresi\u00f3n de la mol\u00e9cula de adhesi\u00f3n celular vascular-1 (VCAM-1) y la mol\u00e9cula de adhesi\u00f3n intercelular-1 (ICAM-1) (23).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>3.3\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 EXOSOMAS Y DESARROLLO DE MET\u00c1STASIS <\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La met\u00e1stasis tumoral es un proceso complejo en el que se requiere la interacci\u00f3n entre las c\u00e9lulas cancerosas y microambientes adecuados en \u00f3rganos espec\u00edficos. Las c\u00e9lulas cancerosas secretan mol\u00e9culas bioactivas solubles o encerradas en los exosomas que permiten la remodelaci\u00f3n de la matriz extracelular y la reprogramaci\u00f3n de diferentes tipos de c\u00e9lulas en \u00f3rganos distantes, hasta establecer los nichos premetast\u00e1sicos adecuados. Los exosomas derivados de tumores ayudan a preparar estos nichos mediante la activaci\u00f3n de c\u00e9lulas progenitoras hematopoy\u00e9ticas a trav\u00e9s del intercambio de las oncoprote\u00ednas mediada por exosomas (23). Tambi\u00e9n se ha demostrado que la secreci\u00f3n de factores solubles como el factor de crecimiento vascular A (VEGF-A), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-\u03b1) y el factor de crecimiento transformante beta (TGF- \u03b2) inducen la expresi\u00f3n de las prote\u00ednas inflamatorias S100A8 y S100A9 (34).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Se sabe que ciertos tipos de tumores tienden a generar met\u00e1stasis en determinados \u00f3rganos, proceso que se denomina \u201corganotropismo metast\u00e1sico\u201d. La tendencia de los tumores por determinados \u00f3rganos es una de las mayores inc\u00f3gnitas de la oncolog\u00eda actual. Adem\u00e1s de la existencia de determinados genes asociados a generar tumores con riesgo de met\u00e1stasis en ciertos \u00f3rganos, recientemente se ha descubierto un mecanismo que aporta nuevos datos a estas preferencias de las met\u00e1stasis: las c\u00e9lulas tumorales tienen en su superficie integrinas, que funcionan a modo de \u201cc\u00f3digos postales\u201d. Estas mol\u00e9culas permiten dirigir los exosomas a tejidos u \u00f3rganos espec\u00edficos (34).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Centr\u00e1ndonos en el c\u00e1ncer de mama, se sabe que este tiende a metastatizar especialmente en pulm\u00f3n, h\u00edgado, cerebro y hueso. Se ha estudiado que las integrinas contenidas en los exosomas de c\u00e1ncer de mama gu\u00edan los exosomas hacia determinados \u00f3rganos. En concreto, la integrina G\u03b24 (ITG\u03b24) se ha correlacionado positivamente con el desarrollo de met\u00e1stasis pulmonares, mientras que la integrina G\u03b25 (ITG\u03b25) exos\u00f3mica estaba altamente asociada a las met\u00e1stasis hep\u00e1ticas (23).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>3.4 \u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 EXOSOMAS EN LA RESISTENCIA A F\u00c1RMACOS ANTITUMORALES<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La resistencia terap\u00e9utica puede ser transferida a trav\u00e9s de los cambios que producen los microARN que contienen los exosomas y que posteriormente transfieren a las c\u00e9lulas receptoras (18). En este sentido, se han identificado algunos microARN que pueden conferir resistencia al tratamiento con tamoxifeno, que es junto con los inhibidores de la aromatasa, el principal tratamiento antitumoral para los tumores con receptores hormonales positivos.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Sempere et al. (27) han demostrado que existen microARN contenidos en exosomas, como microARN-221 y microARN-222, que pueden conferir resistencia al tamoxifeno, ya que estos microARN regulan negativamente los receptores de estr\u00f3geno \u03b1 (RE\u03b1). Adem\u00e1s, es posible que c\u00e9lulas tumorales resistentes al tratamiento con tamoxifeno puedan transferir estos microARN-221 y microARN-222 a c\u00e9lulas que son sensibles al tamoxifeno, pudiendo aumentar as\u00ed su resistencia al tratamiento antitumoral (27). \u00a0Se ha demostrado que las c\u00e9lulas tumorales resistentes a los f\u00e1rmacos muestran una mayor liberaci\u00f3n de f\u00e1rmacos quimioter\u00e1picos a trav\u00e9s de los exosomas (28).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Por otro lado, los exosomas tienen la capacidad de interferir en las v\u00edas de circulaci\u00f3n del f\u00e1rmaco, de tal manera que los f\u00e1rmacos y sus correspondientes metabolitos pueden ser encapsulados y expulsados en ves\u00edculas (18). En el c\u00e1ncer de mama HER2 positivo, los exosomas secretados por el tumor contienen en su superficie la prote\u00edna HER2, y se ha demostrado que estos exosomas son capaces de unirse y secuestrar al f\u00e1rmaco trastuzumab, disminuyendo de este modo su potencial terap\u00e9utico. La secreci\u00f3n de exosomas ricos en HER2 en c\u00e1ncer de mama podr\u00eda ser un factor que contribuyera al desarrollo de la resistencia a los tratamientos anti-HER2 en el c\u00e1ncer de mama (7).<\/p>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li><strong>EXOSOMAS COMO BIOMARCADORES DE C\u00c1NCER<\/strong><\/li>\n<\/ul>\n<p style=\"text-align: justify;\">Debido a la presencia de los exosomas liberados por c\u00e9lulas tumorales circulantes en sangre, los exosomas podr\u00edan ser utilizados como biomarcadores en determinados tipos de c\u00e1nceres, entre ellos el c\u00e1ncer de mama. El an\u00e1lisis de estos exosomas circulantes se puede llevar a cabo mediante una novedosa t\u00e9cnica, conocida como biopsia l\u00edquida.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La biopsia l\u00edquida se ha convertido en una t\u00e9cnica revolucionaria que proporciona nuevas perspectivas y dimensiones en el campo de la oncolog\u00eda m\u00e9dica (35). Esta t\u00e9cnica permite la detecci\u00f3n de c\u00e9lulas tumorales circulantes (CTCs), ADN circulante libre (cADN), ADN tumoral circulante (ctADN) y \u00a0exosomas circulantes, y podr\u00eda convertirse en una fuente de informaci\u00f3n gen\u00f3mica en los pacientes con c\u00e1ncer (35).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La biopsia l\u00edquida se puede obtener mediante la extracci\u00f3n de la sangre, as\u00ed como de otros fluidos org\u00e1nicos como son la saliva, la orina, el l\u00edquido pleural, el l\u00edquido amni\u00f3tico, la leche materna o el l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo (29).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Las biopsias quir\u00fargicas se consideran a d\u00eda de hoy el <em>gold standard <\/em>para el diagn\u00f3stico y la elecci\u00f3n del tratamiento, sin embargo, presentan deficiencias inherentes a la propia t\u00e9cnica como la falta de accesibilidad en determinados c\u00e1nceres, la falta de informaci\u00f3n sobre la heterogeneidad espacial y temporal del tumor, el riesgo de efectos adversos para el paciente por el propio procedimiento de la biopsia y el alto coste econ\u00f3mico (35).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Las ventajas principales (<strong>Tabla 4<\/strong>) que aporta en comparaci\u00f3n con la biopsia quir\u00fargica es que es un m\u00e9todo m\u00ednimamente invasivo ya que puede realizarse mediante una simple extracci\u00f3n sangu\u00ednea. Por otro lado, puede realizarse cuando el acceso para biopsiar el tejido tumoral no sea posible, superando las limitaciones de acceso a los tejidos (35). Adem\u00e1s, al ser incruenta y conllevar menor riesgo para los pacientes, permite el control de una manera m\u00e1s frecuente (36) y permite poder evaluar la respuesta al tratamiento en tiempo real, sirviendo como marcador temprano de recurrencia, resistencia o met\u00e1stasis, y permitiendo llevar a cabo una detecci\u00f3n r\u00e1pida de las mutaciones <em>de novo<\/em>. (37).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En cuanto a sus desventajas, uno de los mayores retos actuales radica en la dificultad para obtener informaci\u00f3n tanto de ctADN como de CTC, ya que la presencia de estas en sangre es limitada (36). Adem\u00e1s, la falta de estandarizaci\u00f3n de la t\u00e9cnica hace que todav\u00eda no exista una validaci\u00f3n cl\u00ednica suficiente para la implantaci\u00f3n de este m\u00e9todo como protocolo rutinario en el diagn\u00f3stico y seguimiento del c\u00e1ncer (35).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La FDA (Food and Drug Administration) de Estados Unidos aprob\u00f3 la primera prueba mediante biopsia l\u00edquida en junio de 2016 para an\u00e1lisis de mutaciones del Receptor del Factor de Crecimiento Epid\u00e9rmico (EGFR) en pacientes con carcinoma de pulm\u00f3n no microc\u00edtico estudiando la mutaci\u00f3n EGRF v2, para seleccionar a los pacientes candidatos a tratamiento con inhibidores de EGRF (35).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>M\u00e9todos de an\u00e1lisis en la biopsia l\u00edquida<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">A continuaci\u00f3n, se desarrollar\u00e1n los diferentes m\u00e9todos para el aislamiento y el posterior an\u00e1lisis del ADN circulante, las c\u00e9lulas tumorales circulantes y los exosomas circulantes en la sangre, obtenidos mediante la t\u00e9cnica de biopsia l\u00edquida.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El ADN circulante puede ser aislado de la sangre mediante disolventes org\u00e1nicos como el fenol o el cloroformo. Posteriormente, se lleva a cabo la secuenciaci\u00f3n para la detecci\u00f3n, cuantificaci\u00f3n y caracterizaci\u00f3n molecular de estos ADN. Tras el aislamiento, se realiza una amplificaci\u00f3n mediante PCR (Reacci\u00f3n en Cadena de la Polimerasa) y una secuenciaci\u00f3n NSG (del ingl\u00e9s, <em>Next Generation Sequencing<\/em>), que es capaz de detectar cambios en el ADN, como la hipermetilaci\u00f3n, la hipometilaci\u00f3n, deleciones, amplificaciones, reordenamiento cromos\u00f3mico y diferentes mutaciones (35).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Las c\u00e9lulas tumorales circulantes pueden aislarse mediante sistemas de filtraci\u00f3n, mientras que el aislamiento de los exosomas se lleva a cabo primero por centrifugaci\u00f3n y posteriormente se analizan sus componentes mediante m\u00e9todos convencionales como el ELISA (Ensayo por Inmunoabsorci\u00f3n Ligado a Enzimas) o el Western Blot (m\u00e9todo de electrotransferencia) (35).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Numerosos grupos de cient\u00edficos se est\u00e1n focalizando en el desarrollo de biomarcadores m\u00e1s eficientes y precisos de c\u00e1ncer. Adem\u00e1s de los biomarcadores tumorales cl\u00e1sicos, estas mol\u00e9culas circulantes en sangre se est\u00e1n convirtiendo en una fuente muy accesible, que proporciona amplia informaci\u00f3n sobre las caracter\u00edsticas biol\u00f3gicas del tumor obtenidas mediante biopsia l\u00edquida (31).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Las \u00faltimas investigaciones han demostrado que mediante la biopsia l\u00edquida se pueden identificar biomarcadores espec\u00edficos de c\u00e1ncer como EGFR, KRAS, HER2, RET o SEPT9 en los fluidos corporales de los pacientes con c\u00e1ncer (35) (<strong>Tabla 5<\/strong>). El uso de estos marcadores como detecci\u00f3n temprana del c\u00e1ncer permite una intervenci\u00f3n terap\u00e9utica, y por lo tanto, podr\u00eda mejorar la supervivencia de los pacientes con c\u00e1ncer (38).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>An\u00e1lisis de ADN circulante <\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El ADN circulante es liberado a la circulaci\u00f3n sangu\u00ednea como fragmentos de apoptosis y necrosis de las c\u00e9lulas del organismo (35). Se ha demostrado que la cantidad de ADNc aumenta con el crecimiento tumoral. As\u00ed, se estima que los pacientes con tumores de aproximadamente 100 gramos de tama\u00f1o (\u22483&#215;10 <sup>10<\/sup>\u00a0c\u00e9lulas neopl\u00e1sicas) liberan diariamente el 3.3% del ADN del tumor a la circulaci\u00f3n (35).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Las mutaciones, variaciones del n\u00famero de copias, cambios de metilaci\u00f3n o variaciones los nucle\u00f3tidos que se encuentran en el ADNc se pueden analizar (35), permitiendo identificar las alteraciones gen\u00f3micas de las c\u00e9lulas tumorales, la heterogeneidad tumoral y las mutaciones metast\u00e1sicas (36).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>An\u00e1lisis de c\u00e9lulas tumorales circulantes <\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Las CTC son c\u00e9lulas tumorales que se liberan al sistema circulatorio tanto de los nichos tumorales primarios como de las met\u00e1stasis (35). Aunque su abundancia en sangre es muy baja (alrededor de 1 c\u00e9lula por cada mill\u00f3n de c\u00e9lulas sangu\u00edneas), se ha demostrado que el n\u00famero de CTCs se correlaciona con la respuesta al tratamiento y la tasa de supervivencia total (36).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En cuanto al c\u00e1ncer de mama, se ha demostrado que las c\u00e9lulas tumorales circulantes pueden ser un factor pron\u00f3stico significativo. La presencia de las CTC podr\u00eda constituir un factor de riesgo de reca\u00edda de c\u00e1ncer de mama no inferior a los factores pron\u00f3sticos habituales (tama\u00f1o, grado, proliferaci\u00f3n o estado ganglionar).\u00a0 Se est\u00e1 estudiando que la caracterizaci\u00f3n molecular de estas CTC puede ser un \u00fatil marcador predictivo de enfermedad precoz o metast\u00e1sica (9).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>An\u00e1lisis de exosomas<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Como se ha explicado anteriormente, los exosomas liberados por las c\u00e9lulas tumorales contienen en su interior microARN espec\u00edficos del tumor, que se pueden relacionar con la fase y el grado de progresi\u00f3n de este. Por esta raz\u00f3n, los exosomas podr\u00edan ser importantes marcadores diagn\u00f3sticos y pron\u00f3sticos para determinados tumores (18).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El an\u00e1lisis del microARN contenido dentro de los exosomas puede indicar la procedencia del origen celular del tumor (35). A su vez, tambi\u00e9n la identificaci\u00f3n de las diferentes prote\u00ednas de la membrana del exosoma, puede facilitar la identificaci\u00f3n del origen celular del tumor (18). Adem\u00e1s, siguiendo la l\u00ednea del organotropismo metast\u00e1sico, el an\u00e1lisis de la composici\u00f3n de las integrinas de los exosomas puede proporcionar detalles sobre posibles met\u00e1stasis e invasi\u00f3n de tejidos y \u00f3rganos (34).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Varios estudios demuestran que, a mayor tama\u00f1o del tumor mamario, mayor es la concentraci\u00f3n de exosomas circulantes en sangre. De la misma manera, se ha demostrado una reducci\u00f3n de los niveles de exosomas circulantes cuando disminuye el tama\u00f1o tumoral. Este fen\u00f3meno tambi\u00e9n ha sido observado en otro tipo de tumores, como en el glioblastoma multiforme y en el c\u00e1ncer de p\u00e1ncreas, en el que los niveles de exosomas disminuyeron tras haber llevado a cabo la resecci\u00f3n quir\u00fargica del tumor (7).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En cuanto a los microARN presentes en los exosomas de c\u00e1ncer de mama, su patr\u00f3n de expresi\u00f3n se correlaciona con el tipo molecular de c\u00e1ncer y por lo tanto con su malignidad, por lo que el microARN contenido podr\u00eda servir como un nuevo biomarcador en el futuro (31). Eichelser et al (33) estudiaron que los microARN espec\u00edficos de c\u00e1ncer de mama se expresan en los exosomas s\u00e9ricos de las pacientes. Encontraron que el nivel de microARN-373 y microARN-101 exos\u00f3mico fue m\u00e1s elevado en las pacientes con c\u00e1ncer de mama que en las pacientes sanas.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Adem\u00e1s, como se ha explicado anteriormente, los niveles de microARN-373 se encontraron significativamente m\u00e1s elevados en las pacientes con c\u00e1ncer triple negativo que en pacientes con c\u00e1nceres luminales o controles sanos. Por lo tanto, estos dos microARN podr\u00edan utilizarse en el futuro como potenciales marcadores de c\u00e1ncer de mama, y microARN-373 en concreto, como indicador espec\u00edfico de fenotipo triple negativo (33).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La detecci\u00f3n temprana del c\u00e1ncer y sus met\u00e1stasis mediante biomarcadores analizados por biopsia l\u00edquida representa un campo de investigaci\u00f3n en amplio crecimiento, ya que la cantidad de biomarcadores circulantes identificados en los \u00faltimos a\u00f1os est\u00e1 creciendo exponencialmente. Adem\u00e1s, una gran cantidad de posibles marcadores de c\u00e1ncer circulantes proporciona una nueva perspectiva para la caracterizaci\u00f3n del c\u00e1ncer sin necesidad de biopsia quir\u00fargica (31). En la actualidad se contin\u00faan estudiando estos nuevos biomarcadores y el siguiente paso ser\u00e1 comparar el seguimiento del tratamiento guiado por biopsia l\u00edquida con el est\u00e1ndar actual mediante estudios prospectivos aleatorizados (38). Aunque todav\u00eda quedan muchas preguntas abiertas, se espera que la secuenciaci\u00f3n de estas mol\u00e9culas mediante biopsia l\u00edquida pueda entrar en uso como m\u00e9todo diagn\u00f3stico para el c\u00e1ncer en un futuro pr\u00f3ximo (36).<\/p>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li><strong>POTENCIAL TERAP\u00c9UTICO DE LOS EXOSOMAS<\/strong><\/li>\n<\/ul>\n<p style=\"text-align: justify;\">En los \u00faltimos a\u00f1os, numerosos grupos de cient\u00edficos han comenzado a desarrollar nuevas terapias antitumorales basadas en los exosomas. Entre estas estrategias, se encuentra la eliminaci\u00f3n de los exosomas de la circulaci\u00f3n sangu\u00ednea y el uso de los exosomas como veh\u00edculos portadores de f\u00e1rmacos (18).<\/p>\n<ol style=\"text-align: justify;\">\n<li><strong>Eliminaci\u00f3n de los exosomas de la circulaci\u00f3n sangu\u00ednea<\/strong><\/li>\n<\/ol>\n<p style=\"text-align: justify;\">Como se ha explicado anteriormente, los exosomas liberados por las c\u00e9lulas tumorales de mama positivas para HER2 tienen la capacidad de unirse a trastuzumab y secuestrarlo, provocando la supresi\u00f3n de los efectos antiproliferativos del f\u00e1rmaco. Siguiendo esta l\u00ednea, han surgido diferentes estudios que proponen como nueva estrategia de tratamiento la eliminaci\u00f3n de estos exosomas para aumentar la eficacia del tratamiento. El laboratorio Aethlon Medical (California, Estados Unidos), ha introducido HER2osome&#x2122; como nueva estrategia terap\u00e9utica para inhibir la progresi\u00f3n del c\u00e1ncer de mama HER2 positivo (25). Este nuevo f\u00e1rmaco, tiene como objetivo la eliminaci\u00f3n selectiva de exosomas del volumen sangu\u00edneo dentro de plazos cl\u00ednicamente relevantes. HER2osome&#x2122;, utilizado como complemento al tratamiento con trastuzumab, permitir\u00eda aumentar los efectos de este, disminuyendo la toxicidad del f\u00e1rmaco y sus riesgos de interacci\u00f3n (39).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Otra de las estrategias de tratamiento m\u00e1s prometedoras en el c\u00e1ncer de mama podr\u00eda ser la eliminaci\u00f3n de estos exosomas de la circulaci\u00f3n sangu\u00ednea mediante hemofiltraci\u00f3n. En otro estudio realizado por Aethlon Medical que comenz\u00f3 en 2011, se plante\u00f3 un enfoque terap\u00e9utico basado en la hemofiltraci\u00f3n, en la que la sangre de las pacientes pasaba a trav\u00e9s del dispositivo y los componentes del plasma con tama\u00f1o inferior a 200nm (exosomas y viriones) eran absorbidos selectivamente por los poros de la membrana. De esta manera, en el c\u00e1ncer de mama con sobreexpresi\u00f3n de HER2, mediante esta hemofiltraci\u00f3n, podr\u00edan eliminarse exosomas portadores de HER2 y HER2 soluble escindido por prote\u00f3lisis de la superficie celular tumoral, el cual participa en la resistencia a la terapia con trastuzumab (7).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La hemofiltraci\u00f3n de peque\u00f1os componentes del plasma tambi\u00e9n permite capturar exosomas liberados por otros c\u00e1nceres, incluidos el c\u00e1ncer colorrectal, el de ovario y el melanoma. Anteriormente ya se hab\u00edan realizado estudios en humanos en los que se demostr\u00f3 que la hemofiltraci\u00f3n proporcionaba reducciones de la carga viral en individuos infectados con hepatitis C (VHC) y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Mediante la hemofiltraci\u00f3n se consiguieron unas reducciones medias de la carga viral de m\u00e1s del 50% en individuos infectados sin la administraci\u00f3n de medicamentos antivirales. Actualmente, este dispositivo es objeto de un ensayo cl\u00ednico en humanos para evaluar su capacidad de acelerar la reducci\u00f3n de la carga viral de VHC cuando se utiliza en combinaci\u00f3n con la terapia farmacol\u00f3gica est\u00e1ndar del VHC. Tras estos resultados tan prometedores, se est\u00e1 estudiando en la actualidad si esta hemofiltraci\u00f3n tambi\u00e9n podr\u00eda ser eficaz en pacientes con canceres de diferentes tipos en estadio avanzado (39).<\/p>\n<ol style=\"text-align: justify;\" start=\"2\">\n<li><strong>Exosomas como medio de transporte de f\u00e1rmacos quimioter\u00e1picos <\/strong><\/li>\n<\/ol>\n<p style=\"text-align: justify;\">Debido a su funci\u00f3n en la comunicaci\u00f3n intercelular y a su capacidad de transferir material con contenido biol\u00f3gicamente activo a otras c\u00e9lulas, se est\u00e1 estudiando la posibilidad de utilizar los exosomas como veh\u00edculo de f\u00e1rmacos en el tratamiento del c\u00e1ncer (18). Se ha demostrado que es posible, mediante la administraci\u00f3n por nanotecnolog\u00eda, cargar los exosomas con f\u00e1rmacos para que posteriormente sean transportados y administrados espec\u00edficamente a los tejidos tumorales. Siguiendo esta l\u00ednea, se est\u00e1 estudiando que los exosomas pueden transportar quimioter\u00e1picos empleados en el c\u00e1ncer de mama, como doxorrubicina, (25) que act\u00faa inhibiendo la bios\u00edntesis de \u00e1cidos nucleicos.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Para estudiar su eficacia potencial como sistema de administraci\u00f3n terap\u00e9utica, se aislaron exosomas de rat\u00f3n que se dise\u00f1aron para expresar p\u00e9ptidos espec\u00edficos de integrinas. Estos exosomas se purificaron y se cargaron con el f\u00e1rmaco doxorrubicina. Se demostr\u00f3 que las c\u00e9lulas cancerosas de mama de determinadas l\u00edneas celulares inhibieron significativamente su proliferaci\u00f3n con el tratamiento exosoma-doxorrubicina, en comparaci\u00f3n con las l\u00edneas celulares que no fueron sometidas a este tratamiento (14).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Aunque son necesarios todav\u00eda m\u00e1s estudios <em>in vivo<\/em> y un an\u00e1lisis m\u00e1s extenso de muestras de pacientes para investigar su efecto terap\u00e9utico, estos estudios respaldan una amplia gama de roles importantes que desempe\u00f1an los exosomas en el c\u00e1ncer y resaltan su papel potencial en el entorno terap\u00e9utico, lo que permite pensar que sea oportuno el uso de los exosomas en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica del c\u00e1ncer de mama as\u00ed como en otros tipos de c\u00e1nceres, en un futuro no muy lejano (25) (14).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>CONCLUSIONES<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Tras haber realizado una revisi\u00f3n sobre la biolog\u00eda del c\u00e1ncer de mama, la implicaci\u00f3n de los exosomas en su patog\u00e9nesis y las posibles oportunidades diagn\u00f3sticas y terap\u00e9uticas que estos nos ofrecen, los puntos m\u00e1s importantes a destacar de esta revisi\u00f3n son:<\/p>\n<ol style=\"text-align: justify;\">\n<li>Aunque la tasa de mortalidad por c\u00e1ncer de mama ha disminuido de manera notable en los \u00faltimos a\u00f1os, este contin\u00faa siendo la principal causa de muerte por c\u00e1ncer en mujeres en Espa\u00f1a, por lo que todav\u00eda son necesarios el desarrollo de t\u00e9cnicas de diagn\u00f3stico m\u00e1s precoces y de tratamientos m\u00e1s eficaces.<\/li>\n<\/ol>\n<ol style=\"text-align: justify;\" start=\"2\">\n<li>El estudio de la biolog\u00eda tumoral y el conocimiento profundo del comportamiento biol\u00f3gico del c\u00e1ncer de mama pueden ayudarnos a desarrollar un abordaje diagn\u00f3stico y terap\u00e9utico m\u00e1s espec\u00edfico de la enfermedad.<\/li>\n<\/ol>\n<ol style=\"text-align: justify;\" start=\"3\">\n<li>Los exosomas desempe\u00f1an un papel fundamental en las funciones de comunicaci\u00f3n intercelular, ya que son capaces de transferir informaci\u00f3n biol\u00f3gicamente activa de unas c\u00e9lulas a otras.<\/li>\n<\/ol>\n<ol style=\"text-align: justify;\" start=\"4\">\n<li>Cuando los exosomas son secretados por c\u00e9lulas tumorales, interfieren en la comunicaci\u00f3n celular, promoviendo el desarrollo de tumores, la angiog\u00e9nesis, la met\u00e1stasis y la disminuci\u00f3n de respuesta al tratamiento antineopl\u00e1sico en determinados c\u00e1nceres.<\/li>\n<\/ol>\n<ol style=\"text-align: justify;\" start=\"5\">\n<li>Las c\u00e9lulas cancerosas son grandes productoras de exosomas, que est\u00e1n presentes en el medio tumoral y en los fluidos corporales de los pacientes con c\u00e1ncer. La detecci\u00f3n los exosomas tumorales en sangre, analizados mediante biopsia l\u00edquida, puede permitir un diagn\u00f3stico m\u00e1s precoz del c\u00e1ncer, de sus met\u00e1stasis y de sus recidivas.<\/li>\n<\/ol>\n<ol style=\"text-align: justify;\" start=\"6\">\n<li>Desde un punto de vista terap\u00e9utico, la eliminaci\u00f3n de los exosomas de la circulaci\u00f3n mediante hemofiltraci\u00f3n sangu\u00ednea o mediante f\u00e1rmacos inhibidores de exosomas, puede mejorar el pron\u00f3stico de las pacientes con c\u00e1ncer de mama.<\/li>\n<\/ol>\n<ol style=\"text-align: justify;\" start=\"7\">\n<li>El uso de exosomas como veh\u00edculos de f\u00e1rmacos antineopl\u00e1sicos puede permitir un aumento de la eficacia terap\u00e9utica de los quimioter\u00e1picos convencionales y la disminuci\u00f3n de su toxicidad sist\u00e9mica.<\/li>\n<\/ol>\n<p style=\"text-align: justify;\">Aunque todav\u00eda son necesarios m\u00e1s ensayos cl\u00ednicos en pacientes para verificar la eficacia de los exosomas en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica real, estas microves\u00edculas apuntan a ser muy prometedoras tanto en el entorno diagn\u00f3stico como en el entorno terap\u00e9utico del c\u00e1ncer de mama, as\u00ed como en otros tipos de c\u00e1nceres, en un futuro no muy lejano.<\/p>\n<h2><a href=\"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/imagenes\/publicaciones\/2023\/Exosomas-en-cancer-de-mama.pdf\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\"><strong>Ver anexo<\/strong><\/a><\/h2>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>REFERENCIAS BIBLIOGR\u00c1FICAS<\/strong><\/p>\n<ol>\n<li style=\"text-align: justify;\">Sociedad Espa\u00f1ola de Oncolog\u00eda M\u00e9dica. 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