{"id":71131,"date":"2023-03-28T09:49:12","date_gmt":"2023-03-28T07:49:12","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=71131"},"modified":"2024-03-07T09:19:13","modified_gmt":"2024-03-07T08:19:13","slug":"alteraciones-geneticas-asociadas-a-la-enfermedad-de-wilson","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/alteraciones-geneticas-asociadas-a-la-enfermedad-de-wilson\/","title":{"rendered":"Alteraciones Gen\u00e9ticas Asociadas a la Enfermedad de Wilson"},"content":{"rendered":"

Alteraciones Gen\u00e9ticas Asociadas a la Enfermedad de Wilson<\/strong><\/p>\n

Autora principal: Mar\u00eda Paz Vargas P\u00e9rez<\/p>\n

Vol. XVIII; n\u00ba 6; 288<\/p>\n

Genetic Alterations Associated with Wilson’s Disease<\/strong><\/p>\n

Fecha de recepci\u00f3n: 28\/02\/2023<\/p>\n

Fecha de aceptaci\u00f3n: 28\/03\/2023<\/p>\n

Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. N\u00famero 6 Segunda quincena de Marzo de 2023 \u2013 P\u00e1gina inicial: Vol. XVIII; n\u00ba 6; 288<\/p>\n

Autores:<\/strong><\/p>\n

Mar\u00eda Paz Vargas P\u00e9rez. M\u00e9dico General. UCIMED, San Jos\u00e9, Costa Rica<\/p>\n

Stephanie Alvarado Blanco. M\u00e9dico General. Trabajadora Independiente, San Jos\u00e9, Costa Rica.<\/p>\n

Mar\u00eda Camila Monge Z\u00fa\u00f1iga. M\u00e9dico General. Trabajadora Independiente, San Jos\u00e9 Costa Rica.<\/p>\n

Jos\u00e9 Eduardo Fern\u00e1ndez P\u00e9rez. M\u00e9dico General. Trabajador Independiente, San Jos\u00e9, Costa Rica.<\/p>\n

Daniela Santib\u00e1\u00f1ez Vargas. M\u00e9dico General. Trabajadora Independiente, San Jos\u00e9. Costa Rica.<\/p>\n

Resumen<\/strong>: La enfermedad de Wilson se define como un desorden autos\u00f3mico recesivo generado por mutaciones en el gen ATP7B<\/em>, localizado en el cromosoma 13q14.3. Se considera que en Costa Rica hay una alta incidencia, de 6 por cada 100 000 habitantes, comparado a la poblaci\u00f3n general. Esta patolog\u00eda causa una alteraci\u00f3n en el transporte y metabolismo del cobre debido a que es incapaz de unirse a la ceruloplasmina, por lo que se acumula intracelularmente y cuando pasa al torrente sangu\u00edneo lo hace de forma libre. La presentaci\u00f3n cl\u00ednica es variada, pero se asocia a trastornos por acumulaci\u00f3n t\u00f3xica de cobre en el h\u00edgado, cerebro y ri\u00f1\u00f3n. Parte de esa heterogeneidad se debe a las diferentes mutaciones del gen, expresi\u00f3n de genes moduladores y\/o la epigen\u00e9tica. Con respecto a las mutaciones, por lo general son \u201cmissense\u201d y dentro de las m\u00e1s comunes est\u00e1n: H1069Q, E1064, E1064K, R778L, L770L y G943S.<\/p>\n

En relaci\u00f3n con los genes moduladores, estos se encargan de regular la expresi\u00f3n del gen ATP7B<\/em> y en este caso son mediadores en la capacidad de almacenar cobre. Los genes moduladores estudiados son \u201cCopper <\/em>metabolism domain-containing 1\u201d (COMMD1), \u201c5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase\u201d (MTHFR)<\/em>, Apolipoprote\u00edna E (ApoE).<\/em> Diversos estudios (algunos en animales) han concluido que debido a la falta de correlaci\u00f3n genotipo-fenot\u00edpica en la presentaci\u00f3n de la enfermedad, la epigen\u00e9tica podr\u00eda tener un papel influyente en la expresi\u00f3n de genes. Sin embargo, se necesitan muchos m\u00e1s estudios para dilucidar la relaci\u00f3n directa que estos mecanismos (genes modificadores y epigen\u00e9tica) tienen con la Enfermedad de Wilson.<\/p>\n

Palabras clave<\/strong>:\u00a0 mutaci\u00f3n, gen ATP7B<\/em>, hepatolenticular, metabolismo, cobre.<\/p>\n

Abstract:<\/strong> Wilson\u2019s disease is defined as a recessive autonomic disorder generated by mutations in the ATP7B<\/em> gene, located on chromosome 13q14.3. <\/em>It is considered that in Costa Rica there is a high incidence of 6 per 100,000 inhabitants, compared to the general population. This pathology causes an alteration in the metabolism and transport of copper because it is unable to bind with the ceruloplasmin, so it accumulates intracellularly and when it passes into the bloodstream it does so freely. The clinical presentation is varied,<\/p>\n

but it is associated with toxic copper accumulation disorders in the liver, brain and kidneys. Part of this heterogeneity is due to different gene mutations, modulatory gene expression and\/or epigenetics. Related to mutations, they are usually \u201cmissense\u201d, among the most common there are H1069Q, E1064, E1064K, R778L, L770L and G943S.<\/em> Modulator genes are responsible for regulating the expression of the ATP7B<\/em>, in this case they work as mediators in the capacity to store copper. Studied modulatory genes are copper metabolism domain-containing 1 (COMMD1), 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR)<\/em>, Apolipoprotein E (ApoE). <\/em>Several studies, most of them in animals, have concluded that due to the lack of genotype- phenotypic correlation in the disease presentation, epigenetics could play an influential role in gene expression. However, many more studies are still required to fully elucidate the direct relationship that these two mechanisms, modifier genes and epigenetics, have over Wilson\u2019s disease.<\/p>\n

Keywords: <\/strong>mutation, gene ATP7B, hepatolenticular, metabolism ,copper.<\/p>\n

Declaraci\u00f3n de Buenas Pr\u00e1cticas<\/strong><\/p>\n

Los autores de este manuscrito declaran que:<\/p>\n

Todos ellos han participado en su elaboraci\u00f3n y no tienen conflictos de intereses
\nLa investigaci\u00f3n se ha realizado siguiendo las Pautas \u00e9ticas internacionales para la investigaci\u00f3n relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias M\u00e9dicas (CIOMS) en colaboraci\u00f3n con la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS).
\nEl manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ning\u00fan medio y no est\u00e1 en proceso de revisi\u00f3n en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las im\u00e1genes y gr\u00e1ficos utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes.<\/p>\n

Introducci\u00f3n<\/strong><\/p>\n

La enfermedad de Wilson o tambi\u00e9n conocida como degeneraci\u00f3n hepatolenticular, se caracteriza por tener una alteraci\u00f3n en el metabolismo del cobre, transmitido de forma autos\u00f3mica recesiva y fue descrita por primera vez por Samuel Alexander Kinnier Wilson durante 1912.(1) La alteraci\u00f3n descrita es caracterizada por una disminuci\u00f3n de la excreci\u00f3n de cobre y menor inclusi\u00f3n de este metal a la ceruloplasmina; por esta raz\u00f3n se da una acumulaci\u00f3n de este elemento tanto hep\u00e1tica como extrahep\u00e1tica en \u00f3rganos como cerebro y c\u00f3rnea.(2) Se asocia a mutaciones en el gen ATP7B<\/em>, el cual codifica para un ATPasa transportadora de cobre que se localiza en el cromosoma 13q14.3. (1,3)<\/p>\n

La epidemiolog\u00eda de la enfermedad de Wilson es de 1:30 000 \u2013 40 000 en la poblaci\u00f3n en general, con una mayor prevalencia en zonas con alta consanguinidad.(3,4) Alrededor de un 1% de la poblaci\u00f3n tiene mutaciones en el gen ATP7B<\/em>. Se dice que en Costa Rica la prevalencia es de 6 por cada 100 000 habitantes para la poblaci\u00f3n general.(5) La mutaci\u00f3n de mayor prevalencia en el pa\u00eds es la misma que presenta la poblaci\u00f3n de Sardinia, Italia por lo que se puede asociar a la colonizaci\u00f3n. Las zonas de mayor concentraci\u00f3n se localizan en el centro espec\u00edficamente en n\u00facleos de colonizaci\u00f3n.(6)<\/p>\n

Metodolog\u00eda<\/strong><\/p>\n

El presente estudio tiene como objetivo brindar informaci\u00f3n sobre las alteraciones gen\u00e9ticas presentes en la Enfermedad de Wilson. La revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica se realiz\u00f3 mediante la recopilaci\u00f3n de art\u00edculos cient\u00edficos en plataformas de b\u00fasqueda como PubMed, Scielo y Google Scholar en las que se utilizaron palabras clave como \u201cWilson, alteraciones gen\u00e9ticas, hepatolenticular, gen ATP7B\u2026\u201d, as\u00ed como la utilizaci\u00f3n de un libro. Se utiliz\u00f3 bibliograf\u00eda en su gran mayor\u00eda de 2015 en adelante, con excepci\u00f3n de alg\u00fan material bibliogr\u00e1fico que fue considerado importante para la realizaci\u00f3n de la revisi\u00f3n. Adem\u00e1s, se realiz\u00f3 una amplia revisi\u00f3n del material obtenido y se sintetiz\u00f3 en el presente trabajo.<\/p>\n

Cl\u00ednica y Diagn\u00f3stico<\/strong><\/p>\n

La cl\u00ednica por lo general es muy heterog\u00e9nea lo que puede dificultar la sospecha cl\u00ednica. Dentro de lo que son las manifestaciones hep\u00e1ticas se encuentran hepatitis, cirrosis o descompensaci\u00f3n hep\u00e1tica; normalmente se presenta en adolescentes, aunque se puede presentar en cualquier momento. Algunas veces se acompa\u00f1a de anemia hemol\u00edtica, lo cual deber\u00eda despertar sospecha. Las manifestaciones neurol\u00f3gicas por lo general son m\u00e1s tard\u00edas (edad adulta joven). Se observa diston\u00eda, incoordinaci\u00f3n, temblores, disartria, disfagia, hipotensi\u00f3n ortost\u00e1tica, disfunciones auton\u00f3micas, p\u00e9rdida de memoria, entre otros. M\u00e1s de un 50% presenta alteraciones psiqui\u00e1tricas y dentro de otras manifestaciones est\u00e1n: abortos espont\u00e1neos a repetici\u00f3n, amenorrea, colelitiasis, nefrolitiasis, hematuria microsc\u00f3pica, cataratas en girasol y anillos de Kayser-Fleischer.(3)<\/p>\n

El diagn\u00f3stico no es f\u00e1cil debido al amplio espectro de presentaciones que tiene y falta de m\u00e9todos diagn\u00f3sticos simples, aunque hay amplios par\u00e1metros bioqu\u00edmicos e histol\u00f3gicos que pueden ayudar al diagn\u00f3stico.(5) Sin embargo, se dice que el diagn\u00f3stico definitivo y confirmatorio es el an\u00e1lisis gen\u00e9tico, el cual no es accesible para todas las personas.(3,7) A pesar de lo anterior no se recomienda detectar las mutaciones en el gen ATP7B<\/em> de rutina por la gran cantidad de mutaciones que han sido observadas, no obstante, se espera que en el futuro pueda resultar pr\u00e1ctico.(3,5)<\/p>\n

Por lo mencionado anteriormente se puede evidenciar que la Enfermedad de Wilson tiene m\u00faltiples mutaciones asociadas a un gen las cuales pueden ser responsables de la cl\u00ednica tan variante. El objetivo de este trabajo es explicar la gen\u00e9tica de la Enfermedad de Wilson y exponer c\u00f3mo las alteraciones en la expresi\u00f3n gen\u00e9tica son las causantes de la heterogeneidad de la cl\u00ednica.<\/p>\n

Mecanismo del cobre a nivel celular<\/strong><\/p>\n

El cobre es un metal esencial para el funcionamiento de una gran cantidad de enzimas, el promedio diario de ingesta de este es de aproximadamente 1.5mg a 5mg con una mayor absorci\u00f3n en est\u00f3mago y el duodeno; el h\u00edgado tiene una alta afinidad por la prote\u00edna alb\u00famina que est\u00e1 enlazada al cobre en m\u00e1s del 90%, por lo que tambi\u00e9n est\u00e1 incorporado con la apoceruloplasmina. Todo este proceso va a depender de la acci\u00f3n de la ATPasa tipo P (transportador ATP7B<\/em>), esta prote\u00edna se va a localizar abundantemente en el h\u00edgado.(8) Tambi\u00e9n se ha demostrado que esta prote\u00edna se encuentra en otros lugares como lo son los ri\u00f1ones, cerebro, pulmones, coraz\u00f3n, gl\u00e1ndula mamaria y la placenta espec\u00edficamente en el aparato de Golgi(8,9).<\/p>\n

En condiciones normales, el cobre es introducido por CTR1, este se une a ligandos de bajo peso molecular. (10) Entre ellos la chaperona HAH1 (tambi\u00e9n llamado Atopx1), este sirve de almacenamiento transitorio, hasta que cede la acci\u00f3n al transportador ATP7B<\/em>, que lo transporta desde el citoplasma al interior del aparato de Golgi donde cede a cada mol\u00e9cula de apoceruloplasmina seis \u00e1tomos de cobre y la transforma en holoceruloplasmina y, en esta forma pasa al plasma.(8,10)<\/p>\n

Caso contrario, cuando el cobre se encuentra en exceso en el interior del citoplasma,\u00a0 el transportador ATP7B<\/em> modifica su situaci\u00f3n y se coloca en una zona post-Golgi donde facilita la eliminaci\u00f3n de ves\u00edculas con alto contenido de cobre al canal\u00edculo biliar. (10,11) Cuando la cantidad de cobre intracitoplasm\u00e1tica es normal, el ATP7B<\/em> vuelve a ocupar su situaci\u00f3n previa, trans-Golgi. (10) As\u00ed, el transportador ATP7B<\/em> tiene una doble funci\u00f3n, introducir el cobre en el aparato de Golgi y fijarlo a la apoceruloplasmina y, por otra parte, facilitar su excreci\u00f3n biliar en situaciones de exceso. (10)<\/p>\n

La ceruloplasmina es una alfa-2 glicoprote\u00edna que se sintetiza principalmente en el h\u00edgado en forma de apoprote\u00edna. En caso de que el cobre no sea correctamente transferido, durante su s\u00edntesis se dar\u00e1 lugar a una forma de apoprote\u00edna inestable. (10)<\/p>\n

Fisiopatolog\u00eda<\/strong><\/p>\n

La Enfermedad de Wilson se desarrolla cuando ocurren mutaciones en los dos alelos de la prote\u00edna que debe sintetizar correctamente el transportador ATP7B<\/em>. En esta situaci\u00f3n no se fija el cobre a la apoceruloplasmina y tampoco se elimina su exceso a la bilis, como consecuencia, la s\u00edntesis de ceruloplasmina es anormal y se degrada con mayor rapidez con lo que su nivel desciende en plasma. (4,10) El exceso de cobre citoplasm\u00e1tico en los hepatocitos tiene un efecto oxidativo sobre todas las estructuras internas,(10,11) en esta situaci\u00f3n el organismo intenta minimizar los da\u00f1os e inicia una fase de adaptaci\u00f3n, reduciendo la absorci\u00f3n de cobre por el intestino y aumentando la capacidad de fijaci\u00f3n por parte de las metalotione\u00ednas y as\u00ed consigue disminuir su potencial t\u00f3xico.(10,11)<\/p>\n

Cuando estos mecanismos compensadores son desbordados, el cobre sale del hepatocito e incrementa su fracci\u00f3n libre plasm\u00e1tica, lo cual no sucede con el cobre total, ya que la fracci\u00f3n ligada a la ceruloplasmina est\u00e1 muy descendida. Cabe destacar que los niveles descendidos de ceruloplasmina no parecen ser el factor causal de la enfermedad, sino, m\u00e1s bien un epifen\u00f3meno secundario a la disfunci\u00f3n del transportador ATP7B<\/em>. (10)<\/p>\n

Gen\u00e9tica de la Enfermedad de Wilson<\/strong><\/p>\n

Se ha demostrado mediante estudios recientes que esta enfermedad es m\u00e1s frecuente de lo que inicialmente se describi\u00f3, debido a que se reporta una prevalencia de 1:7026 para dos alelos pat\u00f3genos mutados de ATP7B. <\/em>(12) La mayor\u00eda de las mutaciones se presentan en el ex\u00f3n 14 y se deben principalmente a mutaciones \u201cmissense\u201d, peque\u00f1as inserciones o deleciones en la regi\u00f3n codificante y otras mutaciones de la uni\u00f3n por empalme,(2,12) Se observa con mucha menos frecuencia deleciones completas de un ex\u00f3n o mutaciones en el promotor.(12) Todas estas alteraciones provocan una disminuci\u00f3n en los niveles de ATP7B<\/em>, ocasionando la reducci\u00f3n de la uni\u00f3n del sustrato (cobre-ATP). (12,13).<\/p>\n

Los intentos por relacionar ciertas mutaciones gen\u00e9ticas espec\u00edficas con resultados en el fenotipo no han logrado explicar la gran variedad de presentaci\u00f3n de la Enfermedad de Wilson, (11,12) debido a la ausencia de correlaciones directas entre genotipo-fenotipo, la variabilidad cl\u00ednica y la penetrancia variable de esta patolog\u00eda, se ha impulsado la investigaci\u00f3n de otros mecanismos como lo son los genes modificadores y la regulaci\u00f3n epigen\u00e9tica de la expresi\u00f3n de genes.(12,14)<\/p>\n

Mutaciones del ATP7B:<\/u><\/em><\/p>\n

Hasta la fecha, se han identificado m\u00e1s de 500 mutaciones ATP7B<\/em> y se detectaron en 72% a 90% de los alelos en pacientes con Enfermedad de Wilson, la mayor\u00eda de estas son mutaciones puntuales \u201cmissense\u201d de baja frecuencia que se distribuyen a lo largo de los 21 exones.(7,13,14) Las principales mutaciones son: H1069Q, E1064, E1064K, R778L, L770L y G943S; estas son explicadas en el Cuadro I. (11,15)<\/p>\n

La mayor\u00eda de las mutaciones pat\u00f3genas se encuentran en los dominios M y N, especialmente en pacientes presintom\u00e1ticos o con presentaciones hep\u00e1ticas. Las mutaciones gen\u00e9ticas menos comunes son deleciones de exones completos, mutaciones de la regi\u00f3n promotora, mutaciones m\u00faltiples, y disom\u00eda monog\u00e9nica. (14)<\/p>\n

Se da una fosforilaci\u00f3n anormal en estas mutaciones en el dominio P y disminuci\u00f3n de la afinidad de uni\u00f3n a ATP a la mitad del nivel normal; adicionalmente la estabilidad t\u00e9rmica de la mutaci\u00f3n H1069Q disminuye y el ret\u00edculo endopl\u00e1smico sintetizado migra de manera anormal hacia la red trans Golgi.(15) La mutaci\u00f3n H1069Q, en el ex\u00f3n 14, es el tipo m\u00e1s com\u00fan y tiene una frecuencia de alelo de 30 a 70% en pacientes con Enfermedad de Wilson, esta mutaci\u00f3n se produce cuando la histidina conservada en el dominio N se sustituye por \u00e1cido glut\u00e1mico, lo cual conduce a un plegamiento incorrecto de prote\u00ednas del dominio N. (Ver Cuadro I.) (12,15)<\/p>\n

Potenciales Genes Modificadores<\/u><\/em><\/p>\n

Los genes modificadores afectan la expresi\u00f3n de otros genes, alterando el grado al cual un rasgo en espec\u00edfico ser\u00e1 expresado. (12,15) Los genes modificadores de ATP7B<\/em> se cree que influyen en la tolerancia a la acumulaci\u00f3n de cobre e incluso en la capacidad de almacenaje del cobre. (12)<\/p>\n

Si bien estos genes podr\u00edan contribuir con la aparici\u00f3n de la Enfermedad de Wilson, es importante mencionar que a\u00fan se necesita confirmaci\u00f3n por estudios en poblaciones m\u00e1s grandes.(13) Algunos de ellos son: \u201cCooper metabolism domain-containing 1\u201d (COMMD1), \u201c5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase\u201d (MTHFR)<\/em>, Apolipoprote\u00edna E (ApoE), <\/em>entre otros que se describir\u00e1n en el Cuadro II. (12,14)<\/p>\n

Regulaci\u00f3n Epigen\u00e9tica en la Enfermedad de Wilson<\/u><\/em><\/p>\n

Se cree que la regulaci\u00f3n epigen\u00e9tica de la expresi\u00f3n de genes puede estar relacionada con la presentaci\u00f3n de la Enfermedad de Wilson, esto debido a la falta de correlaciones genotipo-fenot\u00edpicas. (12,14) Incluso se han reportado, en estudios de casos, gemelos y hermanos que poseen el mismo genotipo para la Enfermedad de Wilson cuyo fenotipo es distinto. Lo anterior implica que en la presentaci\u00f3n de la enfermedad existen otros factores adem\u00e1s de los gen\u00e9ticos, incluidos los epigen\u00e9ticos. (12) La metilaci\u00f3n del ADN es una de las regulaciones b\u00e1sicas de la expresi\u00f3n gen\u00e9tica. (11)<\/p>\n

Algunos estudios animales, como el modelo del rat\u00f3n \u201cJackson toxic milk (tx-j)\u201d, apoyan la teor\u00eda que involucra la epigen\u00e9tica en la enfermedad, debido a que los ratones muestran hipometilaci\u00f3n del ADN y alteraci\u00f3n de genes relacionados con la metilaci\u00f3n al compararlos con otros ratones tipo salvaje. (12) La metionina y el ATP producen S-adenosilmetionina (SAM, producida en el h\u00edgado mayoritariamente y llamada donador universal de metilo), sobre la cual recaen las reacciones de metilaci\u00f3n. SAM es convertida por la enzima S-adenosilhomociste\u00edna hidrolasa (AHCY) a S-adenosilhomociste\u00edna (SAH); ACHY es la enzima principal que regula la cantidad de SAM disponible para reacciones de metilaci\u00f3n. (11,12)<\/p>\n

El cobre inhibe la actividad de ACHY, ocasionando un aumento de SAH y reducci\u00f3n de SAM, lo que conlleva un mecanismo de metilaci\u00f3n insuficiente. (12) Los ratones tx-j del estudio, ten\u00edan menor cantidad de ACHY y disminuci\u00f3n global de la metilaci\u00f3n del ADN en comparaci\u00f3n los de tipo salvaje. (11,12) Se demostr\u00f3 que la suplementaci\u00f3n con Beta\u00edna y Colina a los ratones tx-j aumenta la cantidad de SAM y restaura la metilaci\u00f3n hep\u00e1tica, comparados con los que no recibieron la dieta suplementaria. (12)<\/p>\n

Estos datos indican que la acumulaci\u00f3n hep\u00e1tica de cobre altera la metilaci\u00f3n del ADN en el modelo de rat\u00f3n con Enfermedad de Wilson, mientras que una intervenci\u00f3n diet\u00e9tica con donadores de metilo es capaz de restaurarla, sin embargo, no est\u00e1 totalmente claro hasta qu\u00e9 punto la inhibici\u00f3n de ACHY por el cobre influye en la presentaci\u00f3n fenot\u00edpica de la Enfermedad de Wilson en el humano, por lo que se requieren m\u00e1s estudios. (12)<\/p>\n

Conclusiones<\/strong><\/p>\n

La Enfermedad de Wilson es una enfermedad autos\u00f3mica recesiva de car\u00e1cter gen\u00e9tico, caracterizada principalmente por una alteraci\u00f3n en el gen ATP7B<\/em>, este juega un papel importante en el metabolismo del cobre a nivel del h\u00edgado. La prevalencia de la enfermedad en Costa Rica es significativa, por esta raz\u00f3n resulta importante su estudio ya que es conocido que la cl\u00ednica al ser tan heterog\u00e9nea dificulta la sospecha y aunque existan amplios par\u00e1metros bioqu\u00edmicos e histol\u00f3gicos, el diagn\u00f3stico confirmatorio es el an\u00e1lisis gen\u00e9tico. Si bien es cierto que las mutaciones en el gen ATP7B <\/em>son las causantes de la enfermedad, no se recomienda su detecci\u00f3n de rutina ya que la cantidad de mutaciones que se han encontrado es muy grande y esto no resulta pr\u00e1ctico para definir el fenotipo ni para el manejo de la enfermedad.<\/p>\n

Estudios m\u00e1s recientes destacan la ausencia de correlaciones cl\u00ednicas entre el genotipo y fenotipo sumadas a la variabilidad de presentaci\u00f3n de esta patolog\u00eda, por lo que se ha planteado la posibilidad que ciertos genes modificadores (como el MTHFR<\/em>, ApoE y otros), as\u00ed como la regulaci\u00f3n epigen\u00e9tica intervengan en la expresi\u00f3n de genes de la Enfermedad de Wilson. Por esta raz\u00f3n, se ha impulsado la investigaci\u00f3n de esos mecanismos incluso con modelos animales, sin embargo, no ha sido posible a\u00fan dilucidar con certeza la influencia que ejercen sobre la expresi\u00f3n fenot\u00edpica de la enfermedad.<\/p>\n

Anexos<\/strong><\/p>\n

Cuadro I: Descripci\u00f3n de mutaciones comunes del gen <\/strong>ATP7B. Elaboraci\u00f3n propia con datos de <\/em><\/strong>9,13<\/sup><\/strong><\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
Mutaci\u00f3n:<\/strong><\/td>\nCaracter\u00edsticas propias de las mutaciones<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n
 <\/p>\n

 <\/p>\n

 <\/p>\n

 <\/p>\n

 <\/p>\n

 <\/p>\n

 <\/p>\n

 <\/p>\n

H1069Q<\/td>\n

Un metaan\u00e1lisis ha mostradoque la mayor\u00eda de los pacientes homocigotos o heterocigotos con esta mutaci\u00f3n es m\u00e1s frecuente la enfermedad neurol\u00f3gica en una edad m\u00e1s avanzada que los pacientes sin la mutaci\u00f3n H1069Q.Sin embargo, un estudio retrospectivo en pacientes b\u00falgaros con Enfermedad de Wilson ha demostrado que los pacientes homocigotos para la mutaci\u00f3n H1069Q van a presentar m\u00e1s frecuentemente los signos hep\u00e1ticos.Esta mutaci\u00f3n es mas de origen europeo como los pa\u00edses de Italia, Rumania y Suecia.<\/td>\n<\/tr>\n
 <\/p>\n

E1064<\/td>\n

Se encuentra en el dominio N, esta mutaci\u00f3n puede liderar a una perdida completa de la afinidad de la uni\u00f3n a ATP.<\/td>\n<\/tr>\n
E1064K<\/td>\nEsta mutaci\u00f3n no altera el plegamiento en el dominio N.<\/td>\n<\/tr>\n
 <\/p>\n

 <\/p>\n

 <\/p>\n

 <\/p>\n

 <\/p>\n

R778L<\/td>\n

Esta mutaci\u00f3n est\u00e1 localizada en el ex\u00f3n 8 con una frecuencia del alelo de 14-19%, la arginina conservada en el dominio M2 en<\/p>\n

la h\u00e9lice trans biliar es reemplazada por leucina, que posiblemente influye en el transporte transmembrana de Cu2 +, esta mutaci\u00f3n es espec\u00edfica para el este de Asia y se descubri\u00f3 que esta mutaci\u00f3n est\u00e1 relacionada a manifestaciones hep\u00e1ticas en la Enfermedad de Wilson.<\/td>\n<\/tr>\n

 <\/p>\n

 <\/p>\n

L770L<\/td>\n

Esta mutaci\u00f3n es espec\u00edfica para el este de Asia y se descubri\u00f3 que esta mutaci\u00f3n est\u00e1 relacionada a manifestaciones hep\u00e1ticas en la Enfermedad de Wilson.<\/td>\n<\/tr>\n
 <\/p>\n

G943S<\/td>\n

Las mutaciones en el Dominio M, el metabolismo del cobre est\u00e1 defectuoso, pero el nivel de la ceruloplasmina es mayoritariamente normal.<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

Cuadro II: Descripci\u00f3n de los Potenciales Genes Modificadores para Enfermedad de Wilson. Elaboraci\u00f3n propia con datos de 10<\/sup>,11<\/sup><\/strong><\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n
Genes Modificadores<\/strong><\/td>\n\u00a0<\/strong><\/p>\n

Caracter\u00edsticas<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n

 <\/p>\n

 <\/p>\n

 <\/p>\n

 <\/p>\n

\u201cCopper metabolism domain-containing 1 (COMMD1)\u201d<\/em><\/p>\n

 <\/td>\n

Es una chaperona del cobre que interacciona con el N-terminal del gen ATP7B.<\/em><\/p>\n

Existen reportes de polimorfismos en COMMD1<\/em> asociados a una aparici\u00f3n temprana de s\u00edntomas neurol\u00f3gicos y hep\u00e1ticos en pacientes homocigotos para la mutaci\u00f3n m\u00e1s com\u00fan del gen ATP7B<\/em>, H1069Q<\/em>, pero no ha sido posible confirmarlo en estudios subsecuentes.<\/p>\n

Adem\u00e1s, se ha visto que si est\u00e1 mutada provoca toxicosis por cobre canina, sin embargo, no se han logrado identificar mutaciones ex\u00f3nicas de esta chaperona en pacientes con Enfermedad de Wilson<\/td>\n<\/tr>\n

 <\/p>\n

 <\/p>\n

\u201cPatatin-like phospholipase domain-containing 3 (PNPLA3)<\/em><\/p>\n

 <\/td>\n

Es una lipasa cuyo objetivo son los triglic\u00e9ridos. Estudios demostraron que, si tiene una mutaci\u00f3n, se aumenta la deposici\u00f3n hep\u00e1tica de grasa (la acumulaci\u00f3n de grasa a nivel hep\u00e1tica es el sello de la enfermedad de Wilson). Sin embargo, el alelo de PNPLA3<\/em> es una variable independiente para esteatosis, mientras que el contenido de cobre hep\u00e1tico no lo es<\/p>\n

 <\/td>\n<\/tr>\n

\u00a0<\/em><\/p>\n

\u00a0<\/em><\/p>\n

Hemocromatosis (HFE)<\/em><\/p>\n

 <\/td>\n

HFE<\/em> es el gen que se encuentra mutado en la Hemocromatosis Hereditaria.<\/p>\n

Sus mutaciones podr\u00edan aumentar la absorci\u00f3n intestinal de hierro y se asocia con su forma hereditaria. Existen datos que indican que la acumulaci\u00f3n de hierro en el h\u00edgado exacerba la sintomatolog\u00eda en pacientes con Wilson.<\/td>\n<\/tr>\n

\u00a0<\/em><\/p>\n

\u201c5,10-Methylenetetrahydrofolate<\/em><\/p>\n

reductase (MTHFR)\u201d<\/em><\/p>\n

 <\/td>\n

MTHFR<\/em> se encarga de modular los niveles de homociste\u00edna mediante el metabolismo del folato y de la metionina.<\/p>\n

Sus mutaciones provocan aumentos en los niveles de homociste\u00edna, lo que podr\u00eda empeorar la sintomatolog\u00eda en la Enfermedad de Wilson y al mismo tiempo contribuir a la variabilidad genot\u00edpica. Esto se explica debido a que la homociste\u00edna es capaz de atravesar la barrera hematoencef\u00e1lica y ocasionar neurotoxicidad, la cual se ve potenciada por la presencia de cobre.<\/td>\n<\/tr>\n

\u00a0<\/em><\/p>\n

\u00a0<\/em><\/p>\n

\u00a0<\/em><\/p>\n

Apolipoprote\u00edna E (ApoE)<\/em><\/p>\n

 <\/td>\n

Su trabajo es muy importante en el trasporte de l\u00edpidos. Tiene 3 isoformas (e2, e3 y e4); el genotipo APOE e3<\/em> se ha visto asociado a una instauraci\u00f3n tard\u00eda de los s\u00edntomas hep\u00e1ticos y neurol\u00f3gicos en pacientes con Enfermedad de Wilson. En contraparte, mujeres con e4<\/em> presentan m\u00e1s tempranamente la sintomatolog\u00eda.<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

Bibliograf\u00eda<\/strong><\/p>\n

    \n
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