{"id":71166,"date":"2023-04-03T10:13:46","date_gmt":"2023-04-03T08:13:46","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=71166"},"modified":"2024-02-28T10:33:10","modified_gmt":"2024-02-28T09:33:10","slug":"analisis-de-las-caracteristicas-clinicas-y-moleculares-de-una-cohorte-de-43-pacientes-de-la-unidad-de-referencia-del-scdl","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/analisis-de-las-caracteristicas-clinicas-y-moleculares-de-una-cohorte-de-43-pacientes-de-la-unidad-de-referencia-del-scdl\/","title":{"rendered":"An\u00e1lisis de las caracter\u00edsticas cl\u00ednicas y moleculares de una cohorte de 43 pacientes de la Unidad de Referencia del SCdL"},"content":{"rendered":"<p style=\"text-align: justify;\"><strong>An\u00e1lisis de las caracter\u00edsticas cl\u00ednicas y moleculares de una cohorte de 43 pacientes de la Unidad de Referencia del SCdL<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Autora principal: Andrea Becerra Aineto<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Vol. XVIII; n\u00ba 7; 369<!--more--><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Analysis of the clinical and molecular characteristics of a cohort of 43 patients from the SCdL Reference Unit<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Fecha de recepci\u00f3n: 23\/02\/2023<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Fecha de aceptaci\u00f3n: 29\/03\/2023<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. N\u00famero 7 Primera quincena de Abril de 2023 \u2013 P\u00e1gina inicial: Vol. XVIII; n\u00ba 7; 369<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong><u>Autores:<\/u><\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Andrea Becerra Aineto. M\u00e9dico Interno Residente en Medicina de Familia. Hospital Cl\u00ednico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragon\u00e9s de Salud. Zaragoza. Espa\u00f1a.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Andrea Yuba Francia. M\u00e9dico Interno Residente en Medicina de Familia. Hospital Cl\u00ednico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragon\u00e9s de Salud. Zaragoza. Espa\u00f1a.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">In\u00e9s Vicente Garza. M\u00e9dico Interno Residente en Neurofisiolog\u00eda. Hospital Cl\u00ednico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragon\u00e9s de Salud. Zaragoza. Espa\u00f1a.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Isabel Romero Abad. M\u00e9dico Interno Residente en Medicina Preventiva. Hospital Cl\u00ednico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragon\u00e9s de Salud. Zaragoza. Espa\u00f1a.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Natalia Canales Barr\u00f3n. M\u00e9dico Interno Residente en Medicina de Familia. Hospital Cl\u00ednico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragon\u00e9s de Salud. Zaragoza. Espa\u00f1a.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Mar\u00eda del Mar Munuera Jurado. M\u00e9dico Interno Residente en Otorrinolaringolog\u00eda. Hospital Cl\u00ednico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragon\u00e9s de Salud. Zaragoza. Espa\u00f1a.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Adriana Escriv\u00e1 Mayoral. M\u00e9dico Interno Residente en Medicina de Familia. Hospital Cl\u00ednico Universitario Lozano Blesa. Servicio Aragon\u00e9s de Salud. Zaragoza. Espa\u00f1a.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Conflicto de intereses:<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los autores de este manuscrito declaran:<\/p>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li>Todos ellos han participado en su elaboraci\u00f3n y no tienen conflicto de<\/li>\n<li>La investigaci\u00f3n se han seguido las pautas \u00e9ticas internacionales para la investigaci\u00f3n relacionada con la salud de los seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias M\u00e9dicas (CIOMS) en colaboraci\u00f3n con la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS)<\/li>\n<li>El manuscrito es original y no contiene plagio<\/li>\n<li>El manuscrito no ha sido publicado en ning\u00fan medio y no est\u00e1 en proceso de revisi\u00f3n en otra revista<\/li>\n<li>Han obtenido los permisos necesarios para las im\u00e1genes y gr\u00e1ficos utilizados<\/li>\n<li>Han preservado las identidades de los pacientes<\/li>\n<\/ul>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>RESUMEN<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><u>Introducci\u00f3n<\/u><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El S\u00edndrome Cornelia de Lange es un trastorno cong\u00e9nito del desarrollo, caracterizado por una herencia autos\u00f3mica dominante y baja incidencia (enfermedad rara). Se caracteriza por: facies dism\u00f3rfica, retraso del crecimiento pre y post natal, discapacidad intelectual, alteraciones de las extremidades, y afectaci\u00f3n variable de otros aparatos y sistemas. Los genes causales son NIPBL (80% de casos), SMC3, RAD21, SMC1A y HDAC8. En este trabajo se persigue conocer la prevalencia de las principales caracter\u00edsticas gen\u00e9ticas y cl\u00ednicas de una cohorte de pacientes de la Unidad de Referencia del S\u00edndrome Cornelia de Lange de Espa\u00f1a.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><u>Metodolog\u00eda<\/u><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Estudio descriptivo, observacional, de car\u00e1cter retrospectivo, de las historias cl\u00ednicas de 43 pacientes diagnosticados de S\u00edndrome de Cornelia Lange seg\u00fan los criterios de Kline.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><u>Resultados<\/u><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">De 43 pacientes estudiados, que cumpl\u00edan los criterios de Kline, solo un 67,5% ten\u00edan diagn\u00f3stico molecular, lo que refuerza la idea de que quedan genes por descubrir. Aunque NIPBL y SMC1 fueron los genes m\u00e1s frecuentemente afectados, sorprendi\u00f3 la baja incidencia de mutaciones en el gen HDAC8. Atendiendo a los criterios de gravedad de Gillis, en nuestra serie predominaron los pacientes de fenotipo moderado (51,1%). En general los casos m\u00e1s graves fueron producidos por afectaci\u00f3n del gen NIPBL.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Dentro de las afectaciones t\u00edpicas del s\u00edndrome, las m\u00e1s frecuentes fueron: el retraso de crecimiento postnatal con un 86% de los casos por debajo del percentil 25; la discapacidad intelectual (81,3%); las malformaciones craneofaciales como sinofridia (93%) y microcefalia (62,7%); y las malformaciones de extremidades como la clinodactilia del 5o dedo, (44,1%) y la sindactilia del 2\u00ba y 3er dedo (34,8%). El gen m\u00e1s frecuentemente afectado en estas \u00faltimas fue el NIPBL. Las complicaciones m\u00e9dicas m\u00e1s comunes fueron las oftalmol\u00f3gicas (55,8%) y otorrinolaringol\u00f3gicas (44,1%). Pero las m\u00e1s graves, incluyeron:\u00a0 el reflujo gastroesof\u00e1gico (44,1%); los problemas genitourinarios (34,8%), y los problemas card\u00edacos (32,6%), como la comunicaci\u00f3n interauricular y la estenosis pulmonar.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><u>Conclusiones<\/u><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Aunque las caracter\u00edsticas encontradas son similares a las descritas en la literatura. La serie\u00a0presentada tiene caracter\u00edsticas cl\u00ednicas y moleculares espec\u00edficas, como la baja incidencia del reflujo gastroesof\u00e1gico y la de mutaciones del gen HDAC8.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>PALABRAS CLAVE<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">S\u00edndrome Cornelia de Lange, SCdL, NIPBL, SMC1A, HDAC8, SMC3, RAD21, reflujo gastroesof\u00e1gico (RGE), anomal\u00edas card\u00edacas, s\u00edntomas oftalmol\u00f3gicos, s\u00edntomas otorrinolaringol\u00f3gicos, anomal\u00edas de extremidades.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>ABSTRACT<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><u>Introduction<\/u><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Cornelia de Lange syndrome is a congenital development disruption related to an autosomal dominant inheritance and a low incidence (rare disease). It is characterized by: dismorphic facies, pre and post natal growth delay, intelectual disability, limb abnormalities, and a random variable affectation of toher systems. Genes that cause this condition are NIPBL (80% of the cases), SMC3, RAD21, SMC1A y HDAC8. The goal of this job is to know the prevalence of the principal molecular and clinical characteristics of a cohort of patients from the Cornelia de Lange syndrome reference unit in Spain.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><u>Materials and methods<\/u><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Retrospective, observational, descriptive study, based on clinical charts of 43 patients diagnosed with Cornelia de Lange syndrome by Kline \u0301s criteria.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><u>Results<\/u><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Of the 43 patients studied, who fulfilled Kline \u0301s criteria, only 67,5% had molecular diagnosis, which streghtens the idea that other genes clearly remain to be found. Dispite NIPBL and SMC1A were the genes more frequently affected, the low indicence of mutations\u00a0in HDAC8 surprised us. On the basis of Gillis \u0301 severity criteria, in our series predominated the patients with a moderate phenotype (51,1%). In general, the most severe cases were produced by NIPBL affected.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Regarding the most typical affectations of the syndrome, the most frequent affectations were: postnatal growth retardation, below percentil 25 in 86% of the cases; intellectual disability (81,3%); skull and facial abnormalities, such as synophyrs (93%) and microcephaly (62,7%); and limb abnormalities such as mild hipoplasia of the fifth digit (44,1%) and 2-3 digits syndactyly (34,8%). The most frequently affected gene in the last ones was NIPBL. The most common medical complications were the ophtalmologic ones (55,8%) and the otolaryngologic ones (44,1%). But the ones which were more severe included: gastroesophaeal reflux (44,1%); genitourinary problems (34,8%), and cardiac defects (32,6%), such as interatrial comunication and pulmonar stenosis.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><u>Conclusiones<\/u><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Despite the fact that the characteristics found are simillar to the ones found in the literatura, the actual series has more specific clincal and molecular characteristics, such as low incidence of gastroesophageal reflux and low incidence of HDAC8 gene mutations.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>KEYWORDS<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Cornelia de Lange syndrome, NIPBL, SMC1A, HDAC8, SMC3, RAD21, gastroesophageal reflux (GERD), cardiac defects, ophtalmologic symptoms, otolaryngologic symptoms, limb abnormalities.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>INTRODUCCI\u00d3N<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">S\u00cdNDROME CORNELIA DE LANGE<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En el a\u00f1o 1933, la doctora holandesa Cornelia de Lange describi\u00f3 el s\u00edndrome que lleva su nombre en dos ni\u00f1as que pose\u00edan una facies dism\u00f3rfica, con retraso psicomotor y del crecimiento, adem\u00e1s de neumon\u00eda. Destacaba su parecido f\u00edsico, a pesar de no tener relaci\u00f3n familiar entre ellas. En un primer momento, se denomin\u00f3 el nuevo cuadro como \u201cTypus degenarativus Amstelodamensis\u201d. Y desde 1938 se fueron publicando casos aislados en Europa y America. En 1916, Winfried Brachmann se adelant\u00f3 en la descripci\u00f3n del s\u00edndrome, aunque su publicaci\u00f3n no fue reconocida. En ella describ\u00eda un caso de un neonato con enanismo, hipertricosis y alteraciones de las extremidades superiores. En los a\u00f1os sesenta del siglo pasado se propuso nombrar al s\u00edndrome como Brachmann-de Lange, pero la decisi\u00f3n no fue acogida por la comunidad cient\u00edfica (1).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><u>Manifestaciones cl\u00ednicas<\/u><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El s\u00edndrome de Cornelia de Lange (SCdL), es un trastorno del desarrollo multisist\u00e9mico cong\u00e9nito, caracterizado frecuentemente por una herencia autos\u00f3mica dominante, aunque la mayor\u00eda de los casos sean espor\u00e1dicos y debidos a mutaciones \u201cde novo\u201d. Tambi\u00e9n existen casos publicados ligados a X. No consta, sin embargo, ninguna predilecci\u00f3n por la raza. La mayor\u00eda de los autores coinciden en que presenta una baja prevalencia, estim\u00e1ndose en 1 de cada 15000 nacidos vivos; adem\u00e1s, \u00e9sta es ligeramente superior en mujeres 1,3:1; por lo que se puede considerar una enfermedad rara (2-4).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los s\u00edndromes gen\u00e9ticos son frecuentemente multisist\u00e9micos, as\u00ed pues, de forma gen\u00e9rica, la cl\u00ednica se caracteriza por: facies dism\u00f3rfica, retraso del crecimiento pre y post natal, discapacidad intelectual, hirsutismo, alteraciones de las extremidades, sobre todo superiores, y afectaci\u00f3n variable y aleatoria de otros aparatos y sistemas, incluyendo anomal\u00edas del sistema nervioso central.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Cuando observamos un paciente que padece s\u00edndrome Cornelia de Lange, podemos ver microbraquicefalia, micromelia, cuello corto y ancho, y unos rasgos faciales caracter\u00edsticos: cejas juntas (sinofridia) y arqueadas, pesta\u00f1as largas, puente nasal deprimido con narinas antevertidas, philtrum liso y largo, labio superior fino y comisuras invertidas, barbilla peque\u00f1a y cuadrada, micrognatia, y orejas y l\u00ednea del pelo de implantaci\u00f3n baja. En una exploraci\u00f3n oral se puede objetivar con bastante frecuencia, paladar ojival y diastema dentario (2).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Otros hallazgos frecuentes incluyen ptosis, miop\u00eda, criptorquidia, hipospadias, estenosis pil\u00f3rica, hernias diafragm\u00e1ticas cong\u00e9nitas, defectos septales cardiacos, convulsiones y p\u00e9rdida auditiva. Es un fenotipo muy caracter\u00edstico y, por tanto, es f\u00e1cil reconocer a los pacientes afectos (2).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Con respecto al d\u00e9ficit de crecimiento, al nacimiento los percentiles suelen estar por debajo<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">del percentil 10, con un peso medio de 2.28 kg, talla 45.5 cm y un per\u00edmetro cef\u00e1lico de 30.9 cm. En la vida adulta, los par\u00e1metros medios son alturas de 156 cm en hombres y 131 cm en mujeres, peso de 47.6 kg en hombres y 30.5kg en mujeres, todos ellos por debajo del percentil 3; y un di\u00e1metro cef\u00e1lico de 49 cm que se traduce en microcefalia, como ya ha sido descrito anteriormente. Al tener par\u00e1metros diferentes de valoraci\u00f3n, los pediatras se vieron obligados a crear unas curvas especiales de peso, talla y per\u00edmetro cef\u00e1lico para poder valorar a estos ni\u00f1os (2, 5).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Algo muy t\u00edpico son las alteraciones de las extremidades, que habitualmente afectan m\u00e1s a\u00a0las superiores y consisten en: oligodactilia, manos peque\u00f1as en el 90% de los casos, con dedos afilados, pulgares de implantaci\u00f3n proximal, acortamiento desproporcionado del primer metacarpiano, clinodactilia del 5\u00ba dedo, dislocaci\u00f3n de la cabeza del radio, extensi\u00f3n incompleta del codo, pliegue palmar transverso unilateral, hipoplasia del cubito, etc. Todas ellas pasan por varios grados de severidad hasta poder alcanzar una ausencia completa del antebrazo con implantaci\u00f3n de los dedos a nivel del codo en alg\u00fan caso. En las extremidades inferiores son m\u00e1s frecuentes: pies peque\u00f1os, deformidades en los dedos, sindactilia parcial entre el 2\u00ba y el 3er dedo, etc. Muchas de estas manifestaciones suelen ser asim\u00e9tricas. Adem\u00e1s de todas las anteriores, tambi\u00e9n se recogen en la bibliograf\u00eda alteraciones \u00f3seas como el pectus excavatum o la escoliosis (6, 7).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El desarrollo psicomotor es habitualmente lento, con un rango de coeficiente intelectual desde borderline hasta d\u00e9ficit mental profundo. El d\u00e9ficit motor se caracteriza por el retraso en la bipedestaci\u00f3n y por todas las aptitudes que las deformaciones esquel\u00e9ticas t\u00edpicas de estos ni\u00f1os no permiten alcanzar (2). Por otro lado, el d\u00e9ficit intelectual se caracteriza por una grave afectaci\u00f3n del \u00e1rea del lenguaje y por problemas de comportamiento como pueden ser hiperactividad, d\u00e9ficit de atenci\u00f3n, autoagresividad, autolesi\u00f3n, timidez extrema, rasgos obesivo- compulsivos, caracter\u00edsticas autistas, depresiones y distorsi\u00f3n del sue\u00f1o. Se piensa que la mayor\u00eda tienen su origen en la frustraci\u00f3n que estos pacientes tienen por la falta de habilidades de comunicaci\u00f3n o por el reflujo gastroesof\u00e1gico que habitualmente les afecta desde la infancia. El comportamiento puede estar\u00a0 exacerbado por\u00a0 las complicaciones f\u00edsicas y se relata la presencia de comportamientos compulsivos. El retraso psicomotor, aunque variable, suele ser severo (8-10).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Se caracterizan tambi\u00e9n por padecer hirsutismo, que puede ser bastante marcado en cara, espalda y en extremidades, y que se acent\u00faa por la baja implantaci\u00f3n de la l\u00ednea posterior del cabello. A menudo, los padres depilan a los ni\u00f1os por est\u00e9tica, y por eso es importante preguntar en la anamnesis si siguen esa pr\u00e1ctica. En relaci\u00f3n con la piel, es frecuente la cutis marmorata telangiectasica cong\u00e9nita (CMTC) que es una anomal\u00eda vascular cong\u00e9nita localizada o generalizada, que se caracteriza por un patr\u00f3n de cutis marmorata, con una coloraci\u00f3n que var\u00eda del azul al morado oscuro, telangiectasia tipo ara\u00f1a vascular, flebectasia y ocasionalmente, ulceraci\u00f3n y atrofia de la piel afectada (6, 11).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Adem\u00e1s de todo lo citado anteriormente, el paciente tiene afectados multitud de \u00f3rganos y sistemas, siendo lo m\u00e1s frecuente la enfermedad por reflujo gastroesof\u00e1gico (90% casos), que habitualmente requiere tratamiento farmacol\u00f3gico e incluso quir\u00fargico si fuera necesario. A veces, \u00e9sta es la causa de los cambios de humor y frustraci\u00f3n descritos anteriormente. La\u00a0complicaci\u00f3n m\u00e1s frecuente es la neumon\u00eda por aspiraci\u00f3n. Sorprendentemente, el reflujo no guarda relaci\u00f3n con la gravedad de la cl\u00ednica. Sin embargo, existe un alto grado de correlaci\u00f3n entre el grado de da\u00f1o esof\u00e1gico por la esofagitis, con la cl\u00ednica acompa\u00f1ante. En el aparato digestivo son tambi\u00e9n frecuentes la hernia diafragm\u00e1tica, malrotaci\u00f3n intestinal, hiperactividad, v\u00f3mitos y agitaci\u00f3n nocturna. Las secuelas a largo plazo son el es\u00f3fago de Barret y la estenosis esof\u00e1gica. Tambi\u00e9n existen problemas de alimentaci\u00f3n en ni\u00f1os y adultos j\u00f3venes causados por paladar ojival, micrognatia, y bajo tono muscular oral. La cavidad oral, adem\u00e1s, se caracteriza por dientes peque\u00f1os o ausentes, diastema, una higiene pobre y enfermedad periodontal.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Adem\u00e1s, las complicaciones de la enfermedad gastrointestinal son una de las causas m\u00e1s comunes de muerte en este s\u00edndrome, incluyendo la hernia diafragm\u00e1tica en la infancia, neumon\u00eda secundaria a aspiraci\u00f3n y v\u00f3lvulos intestinales en una edad avanzada. Defectos card\u00edacos cong\u00e9nitos y apneas comprometedoras son otras de las causas m\u00e1s frecuentes de fallecimiento (6, 11-13). Malformaciones card\u00edacas cong\u00e9nitas ocurren en un 25% de los pacientes. Seg\u00fan A. D. Kline, los defectos estructurales m\u00e1s frecuentes son la estenosis de la v\u00e1lvula pulmonar y los defectos septales. Dentro de los menos frecuentes estar\u00edan, la tetralog\u00eda de Fallot, la coartaci\u00f3n de aorta, s\u00edndrome del coraz\u00f3n izquierdo hipopl\u00e1sico y los defectos del canal atrioventricular (14-16).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El sistema neurol\u00f3gico primeramente incluye convulsiones, que son la manifestaci\u00f3n m\u00e1s frecuente (20% de los pacientes), la mayor\u00eda bien controladas con medicaci\u00f3n. Una minor\u00eda de casos posee una neuropat\u00eda perif\u00e9rica que podr\u00eda explicar la alta tolerancia al dolor de estos pacientes. Neurol\u00f3gicamente existe una tendencia a la hipertonicidad, aunque tambi\u00e9n existe la hipoton\u00eda. Los reflejos habitualmente son normales. Algunos autores tambi\u00e9n hablan de trastornos del sue\u00f1o. (17) Radiol\u00f3gicamente, los hallazgos cerebrales pueden incluir: ventr\u00edculos agrandados, incluyendo alargamiento de las cisternas basales, hipo o atrofia de la materia blanca particularmente de los l\u00f3bulos frontales, hipoplasia del tronco cerebral e hipoplasia o agenesia vermiana cerebelar (1, 2, 18, 19).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Se han detectado malformaciones renales y del tracto urinario que incluyen m\u00e1s frecuentemente, reflujo vesicoureteral, dilataci\u00f3n p\u00e9lvica y displasia renal y ectopia. Puede haber tambi\u00e9n, una reducci\u00f3n de la funci\u00f3n renal. Existen genitales hipopl\u00e1sicos en un 57% de los afectados. Adem\u00e1s de la criptorquidia, en varones podemos encontrar micropene e hipospadias. En mujeres, labios mayores peque\u00f1os, y raramente, \u00fatero bic\u00f3rneo malformado. Los cambios puberales parecen ocurrir en edades apropiadas, aunque el 44% de los afectados nunca desarrolla vello axilar. Seg\u00fan estudios, la menstruaci\u00f3n existe en un 76% de las mujeres, pero suele ser irregular. Los cambios emocionales son frecuentes durante la adolescencia, mejorando a partir de los veinte a\u00f1os. Sin embargo, puede haber un desarrollo de los trastornos del comportamiento que se nombran anteriormente. Por otro lado, la fertilidad es probable que est\u00e9 disminuida en los individuos m\u00e1s severamente afectados por el s\u00edndrome (2, 6, 10).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">A nivel otorrinolaringol\u00f3gico la p\u00e9rdida auditiva aparece en el 80% de los pacientes. Algunos autores antiguos hablaban de una hipoacusia neurosensorial, aunque se ha demostrado que tambi\u00e9n puede ser de transmisi\u00f3n. En la exploraci\u00f3n podemos encontrar estenosis del conducto auditivo externo, que a su vez puede causar otitis media serosa (20), asociada a un timpanograma con trazado plano, y sinusitis. En las pruebas de imagen pueden apreciarse c\u00f3clea corta, vest\u00edbulo dilatado, hipoplasia de mastoides, p\u00f3lipos nasales, regurgitaci\u00f3n nasal o dehiscencia del facial (2, 6, 21-23).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">A nivel oftalmol\u00f3gico, habitualmente existe disminuci\u00f3n de la agudeza visual, miop\u00eda, telecantus, ptosis y blefaritis. Menos comunes son la obstrucci\u00f3n del conducto nasolacrimal y el nistagmo. La pigmentaci\u00f3n peripapilar es frecuente en ni\u00f1os. Cataratas, glaucoma, estrabismo, retinosquisis y epifora raramente existen (24).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Como se puede comprobar por lo le\u00eddo anteriormente, la cl\u00ednica es muy variada y, por tanto, existen diferentes grados de gravedad. Adem\u00e1s, a veces, es dif\u00edcil de estimar la cl\u00ednica en los fenotipos leves (11).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><u>Genes causales y complejo de cohesinas<\/u><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los genes causales de esta condici\u00f3n son NIPBL (cuya mutaci\u00f3n existe en el 80% de los pacientes), SMC3, RAD21, SMC1A y HDAC8. Los tres primeros tienen una herencia autos\u00f3mica dominante, y los dos \u00faltimos, ligada al cromosoma X (19).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Por orden de frecuencia y de casos m\u00e1s estudiados:<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">NIPBL: Fue el primer gen causante de SCdL descrito.(25) Se encuentra en el brazo largo del cromosoma 5 y tiene herencia autos\u00f3mica dominante. Se expresa sobre todo en m\u00fasculo card\u00edaco y esquel\u00e9tico. Es un factor regulador del complejo de cohesinas. Interviene en el reclutamiento de las desacetilasas HDAC1 y HDAC3, favoreciendo la compactaci\u00f3n de la cromatina e inhibiendo la expresi\u00f3n g\u00e9nica y se transmite a la descendencia con un patr\u00f3n autos\u00f3mico dominante. Existe un amplio rango de mutaciones, desde cambios de un solo nucle\u00f3tido hasta anormalidades en el cromosoma. Se han encontrado 333 mutaciones heterocig\u00f3ticas diferentes en 391 pacientes, por lo tanto, posee una gran heterogeneidad al\u00e9lica. Seg\u00fan Gilis, los pacientes con mutaci\u00f3n positiva presentan un\u00a0 aumento estad\u00edsticamente significativo de retraso del crecimiento y del desarrollo en comparaci\u00f3n con el grupo con mutaci\u00f3n negativa (26, 27).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">SMC1A: Situado en el brazo corto del cromosoma X11.22 est\u00e1 presente en aproximadamente el 5% de los pacientes diagnosticados de Cornelia. Es una prote\u00edna estructural y tiene herencia ligada a X. La mayor\u00eda de las mutaciones consisten en cambios aminoac\u00eddicos en la prote\u00edna que alteran la estructura y funci\u00f3n de la misma, lo que inhibe su capacidad de regulaci\u00f3n de los genes implicados en el desarrollo. Se han descrito casos familiares con madres e hijos varones afectados y 36 mutaciones diferentes en 54 pacientes. Codifica una de las subunidades estructurales que constituyen el n\u00facleo central del anillo (26-28).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">SMC3: Se trata de una prote\u00edna estructural situada en el brazo corto del cromosoma 10 y tiene herencia autos\u00f3mica dominante. Se describe que tambi\u00e9n tiene importancia en la reparaci\u00f3n del ADN da\u00f1ado y en la regulaci\u00f3n de la actividad de ciertos genes que son esenciales para el normal desarrollo. Al igual que en SMC1A, las mutaciones se producen por cambios de amino\u00e1cidos en la prote\u00edna, alterando la estructura y funci\u00f3n del complejo de cohesinas. Las mutaciones de este gen representan menos del 1% de todos los casos de SCdL (26, 27, 29).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">HDAC8: Gen situado en el brazo largo del cromosoma X13.1 que codifica una enzima que forma parte de un grupo denominado Histonas deacetilasas; llamada histona deacetilasa 8. \u00c9sta, est\u00e1 implicada en la regulaci\u00f3n de la estructura y organizaci\u00f3n de los cromosomas durante la divisi\u00f3n celular, tiene importancia destacada en la reparaci\u00f3n del ADN da\u00f1ado y en el control de la actividad de ciertos genes que son esenciales para el correcto desarrollo del ser humano. Las mutaciones de este gen parecen reducir o eliminar la actividad de la enzima, lo que probablemente altera la actividad del complejo de cohesinas y su capacidad para regular los genes del desarrollo mencionados anteriormente. Se estima que las mutaciones de este gen son responsables de, aproximadamente, el 5% de todos los casos de SCdL (26, 27, 30).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">RAD21: Situado en el brazo largo del cromosoma 8, tiene herencia autos\u00f3mica dominante. Posee un patr\u00f3n de herencia autos\u00f3mico dominante, al igual que NIPBL y SMC3. Codifica una prote\u00edna implicada en la regulaci\u00f3n de la estructura y organizaci\u00f3n de los cromosomas durante la divisi\u00f3n celular. Forma parte de la estructura del complejo de cohesinas, por lo tanto, una mutaci\u00f3n en este gen afecta tambi\u00e9n al funcionamiento y actividad del mismo (26, 27, 31).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Estos genes se incluyen dentro del complejo de cohesinas, que es un conjunto de prote\u00ednas asociadas a cromosomas que juega un papel importante en la funci\u00f3n de estos. Hace que las crom\u00e1tides hermanas se mantengan unidas y que se produzca de manera correcta la divisi\u00f3n del ADN. Hace funciones de cohesi\u00f3n y transcripci\u00f3n. Fue identificado originalmente como un regulador de la segregaci\u00f3n cromos\u00f3mica. Es de gran importancia en procesos adicionales como reparaci\u00f3n del ADN da\u00f1ado, regulaci\u00f3n de la expresi\u00f3n g\u00e9nica y condensaci\u00f3n de los cromosomas. Mutaciones en los genes que codifican el complejo de cohesinas y sus factores accesorios, dan como resultado un grupo de enfermedades caracterizadas por alteraciones del desarrollo e intelectuales que han sido denominadas como COHESINOPAT\u00cdAS, dentro de las cuales se encuentra el S\u00edndrome Cornelia de Lange (32).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Su forma podr\u00eda compararse con la de un anillo que rodea al DNA y est\u00e1 formado por cuatro prote\u00ednas: SMC1A, SMC3, RAD21 y STAG1\/2. Adem\u00e1s, existen un n\u00famero creciente de prote\u00ednas reguladoras m\u00e1s de 50 entre las que incluir\u00edamos a NIPBL, a MAU2, PDs5, Soronina etc. RAD21 unido a STAG1\/2 cierran el anillo de cohesinas y SMC3 juntos con SMC1A forman un d\u00edmero con forma de \u201cV\u201d (32).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>MATERIAL Y M\u00c9TODOS<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">MATERIAL<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El material utilizado han sido las historias cl\u00ednicas de 43 pacientes con SCdL que se guardan en la Unidad de Referencia del s\u00edndrome, sita en la Facultad de Medicina de la Universidad de Zaragoza y el Hospital Cl\u00ednico Universitario Lozano Blesa.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">METODOLOG\u00cdA<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Este trabajo ha sido llevado a cabo con la colaboraci\u00f3n del personal de la Unidad de Gen\u00e9tica Cl\u00ednica y Gen\u00f3mica Funcional de la Facultad de Medicina perteneciente a la Universidad de Zaragoza.<\/p>\n<ol style=\"text-align: justify;\">\n<li><u>Tipo de estudio<\/u><\/li>\n<\/ol>\n<p style=\"text-align: justify;\">Se trata de un estudio descriptivo, observacional, de car\u00e1cter retrospectivo, cuyo objetivo es realizar una descripci\u00f3n cl\u00ednica y molecular de una cohorte 43 pacientes diagnosticados de S\u00edndrome de Cornelia Lange, conocer la prevalencia espec\u00edficamente de las caracter\u00edsticas gen\u00e9ticas y signos y s\u00edntomas de estos pacientes y compararlo con la literatura.<\/p>\n<ol style=\"text-align: justify;\" start=\"2\">\n<li><u>Muestra de estudio<\/u><\/li>\n<\/ol>\n<p style=\"text-align: justify;\">Las historias cl\u00ednicas de los pacientes fueron seleccionadas de la base de datos de la Unidad de Referencia del s\u00edndrome, que est\u00e1 localizada en la Facultad de Medicina de Zaragoza y el Hospital Cl\u00ednico Universitario Lozano Blesa. Se establecieron como criterios de inclusi\u00f3n los criterios diagn\u00f3sticos de Kline. Solo se incluyeron en la muestra los pacientes con SCdL que los cumpl\u00edan.<\/p>\n<ol style=\"text-align: justify;\" start=\"3\">\n<li><u>Recogida de datos<\/u><\/li>\n<\/ol>\n<p style=\"text-align: justify;\">Para la recogida de datos se llev\u00f3 a cabo la revisi\u00f3n de las historias cl\u00ednicas de los pacientes incluidos en la base. De un total de 54 historias cl\u00ednicas se descartaron 11, por no cumplir con los criterios de inclusi\u00f3n. De las 43 restantes, se recogieron cada una de las variables del estudio, as\u00ed como aquellas necesarias para la determinaci\u00f3n del diagn\u00f3stico seg\u00fan Kline y para la determinaci\u00f3n del nivel de gravedad seg\u00fan Gillis. Los datos cl\u00ednicos utilizados fueron recogidos por los distintos especialistas de la unidad de referencia del S\u00edndrome Cornelia de Lange.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La recogida de datos se realiz\u00f3 entre Febrero del 2018 y Mayo de 2018 en la Unidad de Gen\u00e9tica Cl\u00ednica y Gen\u00f3mica Funcional de la Universidad de Zaragoza (Espa\u00f1a).<\/p>\n<ol style=\"text-align: justify;\" start=\"4\">\n<li><u>Criterios diagn\u00f3sticos seg\u00fan Kline<\/u><\/li>\n<\/ol>\n<p style=\"text-align: justify;\">Debido a la dificultad para establecer el diagn\u00f3stico cl\u00ednico, sobre todo en pacientes de fenotipo leve, el an\u00e1lisis de mutaciones de los 5 genes involucrados en esta patolog\u00eda es fundamental. Por esto, si las pruebas moleculares identifican una mutaci\u00f3n en uno de los genes asociados, en el caso de fenotipos graves nos ser\u00e1 de utilidad para confirmar el diagn\u00f3stico, a la vez que en fenotipos leves para establecerlo. Por otro lado, los hallazgos cl\u00ednicos deben cumplir los criterios faciales incluyendo espec\u00edficamente sinofridia y 3 o m\u00e1s de las otras caracter\u00edsticas faciales enumeradas, as\u00ed como de 2 a 3 criterios de las otras 6 categor\u00edas sist\u00e9micas enumeradas. Al menos uno de los sistemas implicados debe ser de las 3 \u00e1reas principales: crecimiento, desarrollo y comportamiento<\/p>\n<ol style=\"text-align: justify;\" start=\"5\">\n<li><u>Criterios de gravedad seg\u00fan Gillis<\/u><\/li>\n<\/ol>\n<p style=\"text-align: justify;\">Adem\u00e1s, disponemos de una Escala de Gravedad, la cual valora 3 aspectos fundamentales del cuadro (reducci\u00f3n en extremidades, desarrollo psicomotor y cognitivo y crecimiento), permitiendo clasificar a los pacientes entre leves, moderados y graves.<\/p>\n<ol style=\"text-align: justify;\" start=\"6\">\n<li><u>Consideraciones \u00e9ticas<\/u><\/li>\n<\/ol>\n<p style=\"text-align: justify;\">Para el acceso a los datos personales incluidos en las historias cl\u00ednicas se firm\u00f3 una declaraci\u00f3n<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">de confidencialidad. Adem\u00e1s, los padres de todos los pacientes incluidos en la muestra, en el pasado dieron su consentimiento escrito para la realizaci\u00f3n de posteriores estudios como el actual.<\/p>\n<ol style=\"text-align: justify;\" start=\"7\">\n<li>Variables del estudio<br \/>\n\u2022 Gen mutado: NIPBL, SMC1A, SMC3, HDAC8 y RAD21<br \/>\n\u2022 Ex\u00f3n afectado<br \/>\n\u2022 Mutaci\u00f3n ADNc<br \/>\n\u2022 Efecto en ARNm<br \/>\n\u2022 Tipo de mutaci\u00f3n: puntual, inserci\u00f3n, splicing, delecci\u00f3n<br \/>\n\u2022 G\u00e9nero: masculino o femenino<br \/>\n\u2022 Crecimiento intrauterino retardado<br \/>\n\u2022 Perinatolog\u00eda: Percentil de peso, longitud y per\u00edmetro cef\u00e1lico al nacimiento<br \/>\n\u2022 Retraso del crecimiento postnatal: percentil menor de 25, entre 25 y 75, mayor de 75.<br \/>\n\u2022 Afectaci\u00f3n craneofacial: microcefalia, sinofridia, cejas arqueadas, pesta\u00f1as largas, puente nasal deprimido, narinas antevertidas, filtrum largo, labio superior fino, paladar elevado, paladar hendido, anomal\u00edas dentarias (diastema), micrognatia, retromicrognatia, baja implantaci\u00f3n pabellones auriculares.<br \/>\n\u2022 Retraso psicomotor, discapacidad intelectual y retraso del lenguaje.<br \/>\n\u2022 Alteraciones del comportamiento: hiperactividad, TDHA, agitaci\u00f3n, agresividad, autoagresividad, autolesiones, trastornos del espectro autista, caracter\u00edsticas obsesivo compulsivas, promiscuidad.<br \/>\n\u2022 Malformaciones en las extremidades: manos peque\u00f1as. Inserci\u00f3n proximal del pulgar, clinodactilia del 5\u00ba dedo, pliegue palmar \u00fanico, pies peque\u00f1os, sindactilia de los 2\u00ba y 3er dedos, defectos de reducci\u00f3n de las extremidades, pectus excavatum, limitaci\u00f3n para el movimiento de los codos, sindactilia, braquidactilia, ectrodactilia, oligodactilia.<br \/>\n\u2022 S\u00edntomas otorrinolaringol\u00f3gicos: hipoacusia neurosensorial, hipoacusia de transmisi\u00f3n, otitis media serosa, sinusitis, amigdalitis de repetici\u00f3n, hiperacusia, sonofobia, hiperosmia.<br \/>\n\u2022 S\u00edntomas oftalmol\u00f3gicos: ptosis, miop\u00eda, hipermetrop\u00eda, astigmatismo, estrabismo, obstrucci\u00f3n del conducto nasolacrimal, epicantus, pigmentaci\u00f3n peripapilar, conjuntivitis de repetici\u00f3n, nistagmo, hipertelorismo.<br \/>\n\u2022 Afectaci\u00f3n del Sistema Nervioso Central: anomal\u00edas estructurales, convulsiones, insomnio, hiperton\u00eda.<br \/>\n\u2022 Afectaci\u00f3n de la piel: hirsutismo, cutis marmorata, tricomegalia, nevus melanoc\u00edtico, angiomas.<br \/>\n\u2022 Existencia o no de reflujo gastroesof\u00e1gico<br \/>\n\u2022 Anomal\u00edas card\u00edacas cong\u00e9nitas: comunicaci\u00f3n interauricular, comunicaci\u00f3n interventricular, estenosis pulmonar, foramen oval, v\u00e1lvula a\u00f3rtica bic\u00faspide, ductus arterioso persistente, insuficiencia tricusp\u00eddea, estenosis mitral, insuficiencia mitral.\u2022 Problemas genitourinarios: reflujo vesicoureteral, ectasia pi\u00e9lica, criptorquidia, s\u00edndrome de ovario poliqu\u00edstico, ano anterior, quiste renal, hidrocele, hipoplasia de labios mayores, hipospadias, nefrolitiasis, hernia inguinal.<br \/>\n\u2022 Diagn\u00f3stico de Cornelia Lange seg\u00fan tablas de Kline<br \/>\n\u2022 Grado de afectaci\u00f3n seg\u00fan tabla de Gilis: leve, moderado, severo.<\/li>\n<\/ol>\n<p style=\"text-align: justify;\">Se realiz\u00f3 un an\u00e1lisis descriptivo de todas las variables con frecuencias y porcentajes para comprobar cu\u00e1l de las variables analizadas posee mayor prevalencia en la muestra a estudio.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>DISCUSI\u00d3N<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El S\u00edndrome Cornelia de Lange (SCdL) es una patolog\u00eda malformativa y del desarrollo de origen gen\u00e9tico que cursa con la afectaci\u00f3n de un gran n\u00famero de aparatos y sistemas. Se trata de una enfermedad rara de muy baja frecuencia, que solo puede ser bien abordada, desde la existencia de Unidades de Referencia que agrupen los casos y que permitan la atenci\u00f3n especializada de profesionales expertos. Este estudio ha requerido de la lectura y revisi\u00f3n de m\u00e1s de 54 historias cl\u00ednicas proporcionadas por la Unidad de Gen\u00e9tica Cl\u00ednica y Gen\u00f3mica Funcional de la Universidad de Zaragoza, que act\u00faa como centro de referencia del SCdL a nivel espa\u00f1ol. Se ha hecho una recogida exhaustiva y pormenorizada de todas las caracter\u00edsticas gen\u00e9ticas y de los signos y s\u00edntomas cl\u00ednicos de cada paciente.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El estudio, de car\u00e1cter descriptivo y retrospectivo, es uno de los m\u00e1s amplios que se han presentado, siendo solo superado por los del grupo norteamericano (2, 25) e italiano (6). De los 43 pacientes seleccionados por cumplir con los criterios de Kline (2), 23 resultaron ser mujeres (53,4%), y 20 varones (46,5%). Estos resultados difieren de los obtenidos en un reciente estudio sobre 73 pacientes italianos, en el que el porcentaje de varones fue claramente superior (33 mujeres por 40 varones). Este detalle tiene inter\u00e9s, si consideramos que parte de los pacientes tienen afectados genes ligados al cromosoma X (6).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Con respecto al diagn\u00f3stico gen\u00e9tico de la cohorte analizada, 24 de los pacientes presentaron mutaciones en el gen NIPBL (55,8%), 3 en el gen SMC1A (6,9%) y 1 en el gen SMC3 y HDAC8 (2,3%). La literatura refleja resultados an\u00e1logos para los genes NIPBL y SMC1A, que son los m\u00e1s prevalentes (9,37), pero, en esta serie, solo hay un paciente con mutaci\u00f3n en HDAC8, cuando lo habitual es que este gen tenga una frecuencia de afectaci\u00f3n similar al SMC1A (10). Por el contrario, la serie incluye un paciente con mutaci\u00f3n en SMC3, al que la literatura asigna frecuencias de afectaci\u00f3n por debajo del 1%.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En cuanto al tipo de mutaci\u00f3n, independientemente del gen afectado, 20 de nuestros pacientes ten\u00edan una mutaci\u00f3n puntual (cambio de base) (46,5%), 5 presentaban una deleci\u00f3n<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">(11,6%), 3 una mutaci\u00f3n de splicing (6,9%) y 1, una inserci\u00f3n (2,3%). Adem\u00e1s, los resultados suger\u00edan que en esta serie se cumple la relaci\u00f3n entre gravedad de la mutaci\u00f3n y gravedad del fenotipo (26). As\u00ed, las mutaciones que provocan la ruptura del marco de lectura, suelen dar lugar a una cl\u00ednica m\u00e1s grave, mientras que las mutaciones puntuales, que apenas generan un cambio de un amino\u00e1cido, tienen una cl\u00ednica m\u00e1s leve (7). Sin embargo, la norma no se cumple siempre, as\u00ed en nuestro grupo la paciente con la mutaci\u00f3n 2150 de una leucina por prolina en el gen NIPBL ten\u00eda, hasta que falleci\u00f3, uno de los cuadros cl\u00ednicos m\u00e1s graves, con monodactilia bilateral.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Hace unos a\u00f1os, era frecuente que las series estudiadas tuvieran un n\u00famero muy variable<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">de pacientes con diagn\u00f3stico gen\u00e9tico, oscilando desde el 45% hasta el 80% (34). La introducci\u00f3n de los criterios diagn\u00f3sticos de Kline (2) ha reducido considerablemente estas diferencias. En nuestro caso, el primer estudio de una cohorte de pacientes espa\u00f1oles con SCdL mostraba que s\u00f3lo un 47% ten\u00edan diagn\u00f3stico gen\u00e9tico (34). El motivo era que la serie inclu\u00eda pacientes con cl\u00ednica l\u00edmite, lo que ahora se conoce como espectro Cornelia, sin mutaci\u00f3n en los genes cl\u00e1sicos. Esta concepci\u00f3n amplia del s\u00edndrome, facilitaba el hallazgo de nuevos genes causales, pero dificultaba la comparaci\u00f3n con otras series. En este caso, la aplicaci\u00f3n estricta de los criterios de selecci\u00f3n de Kline, ha reducido el tama\u00f1o de la muestra de 54 a 43 casos, pero ha aumentado el porcentaje de pacientes con diagn\u00f3stico de mutaci\u00f3n hasta el 67,5%, valores que son similares a otros publicados (11, 35, 36). Sorprendentemente, la \u00faltima serie analizada del grupo italiano, aun aplicando los mismos criterios, ha alcanzado un porcentaje de diagn\u00f3stico de solo el 46% de los pacientes estudiados (6). Pero tambi\u00e9n ha sido objeto importante de este trabajo perfilar los diagn\u00f3sticos cl\u00ednicos de los pacientes afectados (6). Con este fin, todos los sujetos fueron evaluados tanto con los criterios de Kline, como con los criterios de Gillis; ambos expuestos en el apartado de material y m\u00e9todos.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">De acuerdo con los criterios diagn\u00f3sticos propuestos por Kline, todos los pacientes cumpl\u00edan con el m\u00ednimo, ya que el hecho de tener un diagn\u00f3stico positivo era el criterio b\u00e1sico de inclusi\u00f3n en el estudio. Por otro lado, seg\u00fan los criterios de gravedad propuestos por Gillis, se pudo dividir a los pacientes en tres categor\u00edas en relaci\u00f3n a su grado de afectaci\u00f3n cl\u00ednica; 11 de ellos (25,6%) mostraron un fenotipo leve, sin afectaci\u00f3n de las extremidades, con un retraso motor menor de 2 a\u00f1os, manteniendo la capacidad de comunicaci\u00f3n y sin afectaci\u00f3n del crecimiento y desarrollo que suele estar por encima del percentil 75. Otros 22 (51,1%), presentaron un fenotipo moderado, con alguna alteraci\u00f3n de las extremidades, un retraso motor m\u00e1s marcado, limitaci\u00f3n de la comunicaci\u00f3n y un desarrollo conservado entre el percentil 25 y el 75. Los 10 pacientes restantes presentaron un fenotipo severo, con alteraciones graves de las extremidades, un profundo retraso motor, adem\u00e1s de una p\u00e9rdida significativa del habla y la comunicaci\u00f3n, y un retraso del desarrollo, frecuentemente por debajo del percentil 25 (23,3%).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">De los individuos a los cuales se evalu\u00f3 como de fenotipo severo, 6 pose\u00edan mutaci\u00f3n en NIPBL (31,5%) y 1 en SMC1A (33,3%). De aquellos con fenotipo moderado, 10 ten\u00edan mutado NIPBL (52,6%) y 3, mutaciones en SMC1A, SMC3 y HDAC8 respectivamente. Y de aquellos con fenotipo leve, 3 ten\u00edan mutado NIPBL (15,7%), y 1 SMC1A (33,3%). Sin embargo, en el estudio realizado por Sakira Rohatgi, de una cohorte de 31 pacientes, el 80% de los pacientes con fenotipo severo ten\u00edan mutaci\u00f3n en NIPBL (37). A pesar de las diferencias entre los distintos estudios, parece claro que los casos m\u00e1s graves suelen tener afectado el gen NIPBL, y que la afectaci\u00f3n de los otros genes suele producir casos m\u00e1s moderados o leves.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">De todas maneras, el avance en el diagn\u00f3stico del s\u00edndrome y la calidad de la asistencia m\u00e9dica, ha mejorado notablemente la evoluci\u00f3n de estos pacientes, yendo en aumento el n\u00famero de pacientes que alcanzan la edad adulta (6).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">A la hora de hablar del crecimiento es importante distinguir entre crecimiento intrauterino o prenatal, y crecimiento postnatal. Con respecto al crecimiento prenatal, nuestra muestra present\u00f3 20 pacientes con crecimiento normal (46,5%), y 13 con crecimiento intrauterino retrasado. A su vez, los datos sobre el crecimiento postnatal se recogieron y calcularon dividiendo a los pacientes en tres categor\u00edas, diferenci\u00e1ndolos seg\u00fan los percentiles que Gillis plasmaba en sus criterios para calcular la gravedad (menor de 25, entre 25 y 75, y mayor de 75) (11). Seg\u00fan esto, 37 de los individuos presentaron percentiles menores de 25 (86%), 5 ten\u00edan percentiles entre 25 y 75 (11,6%) y solamente 1, percentiles mayores de 75 (2,3%). Como se puede observar, nuestra muestra tiene un crecimiento postnatal mayoritariamente retrasado en relaci\u00f3n a la poblaci\u00f3n normal. Todo ello es similar a lo descrito en los art\u00edculos de A.D. Kline y A Selicorni, aunque este \u00faltimo, encontraba en su muestra de 73 pacientes italianos, unos percentiles de estatura y peso algo superiores a los de nuestro estudio. Ambos art\u00edculos, tambi\u00e9n apuntaban, el problema de la obesidad en adolescentes y adultos j\u00f3venes, y resaltaban la importancia de mantener unos h\u00e1bitos nutricionales adecuados en estos pacientes (2, 6), algo con lo que estamos absolutamente de acuerdo.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En relaci\u00f3n a las habilidades cognitivas y motoras, en nuestra cohorte, 32 pacientes presentaron retraso psicomotor (74,4%), 35 discapacidad intelectual (81,3%) y 31 retraso del lenguaje (72%). Igual que en otros estudios, el retraso del desarrollo psicomotor e intelectual es una constante en estos pacientes. De alg\u00fan modo, aqu\u00ed se cumple la idea, de que cualquier alteraci\u00f3n, por leve que sea, de los genes del desarrollo cursa con discapacidad intelectual y alteraciones de la personalidad. Kline encuentra resultados an\u00e1logos con una asociaci\u00f3n importante entre discapacidad intelectual y afectaci\u00f3n del \u00e1rea del lenguaje (2). En nuestra serie, son tambi\u00e9n frecuentes las alteraciones del comportamiento, entre las cuales destacan, la agresividad en 13 individuos (30,2%), el TDHA en 10 individuos (23,2%) y la autoagresividad en 5 (11,6%). Otras alteraciones como son los trastornos del espectro autista, la hiperactividad, los comportamientos obsesivo-compulsivos, la agitaci\u00f3n y la promiscuidad se encuentran en una frecuencia de 6,9%, 4,6% y 2,3% respectivamente.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La bibliograf\u00eda confirma estos hallazgos e incluso a\u00f1ade m\u00e1s variedad, con m\u00faltiples alteraciones del comportamiento asociadas con el s\u00edndrome (38). Estamos ante un s\u00edndrome polimalformativo, con una elevada prevalencia de alteraciones craneofaciales y de las extremidades superiores, que se pone de manifiesto entoda la literatura consultada (1, 2, 6). Con respecto a las malformaciones craneofaciales, los signos m\u00e1s frecuentes de la serie fueron la sinofridia, encontrada en 40 pacientes (93%), las pesta\u00f1as largas en 30 pacientes (69,7%), las cejas arqueadas en 28 (65,1%), la microcefalia en 27 (62,7%), las narinas antevertidas en 26 (60,4%), el filtrum largo en 25 (58,1%) y el labio superior fino en 24 (55,8%). El resto de anomal\u00edas que se revisaron en las historias cl\u00ednicas, como el puente nasal deprimido, el paladar elevado o hendido, las anomal\u00edas dentarias, la micrognatia, la retromicrognatia y la baja implantaci\u00f3n de los pabellones auriculares, estuvieron muchas veces presentes, pero con una frecuencia menor del 50% en nuestra cohorte. Todos estos resultados concuerdan con los datos encontrados en la literatura. Ya en la revisi\u00f3n cl\u00ednica del SCdL del a\u00f1o 2007(2), Anthony Kline indicaba que los signos craneofaciales m\u00e1s frecuentes eran la sinofridia con cejas arqueadas y pesta\u00f1as largas (98%) (2).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Otras malformaciones importantes, adem\u00e1s de las craneofaciales, son las de las extremidades. Los defectos con mayor n\u00famero de manifestaciones entre los pacientes de nuestra cohorte fueron: la clinodactilia del 5o dedo, teniendo lugar en un total de 19 pacientes (44,1%), la sindactilia del 2o y 3er dedo en 15 pacientes (34,8%), el pliegue palmar \u00fanico en 13 pacientes (30,2%) y las manos peque\u00f1as en 10 pacientes (23,2%); las dem\u00e1s malformaciones que se estudiaron tuvieron una frecuencia inferior a las anteriores. Comparando nuestros resultados con la bibliograf\u00eda revisada podemos afirmar que las poblaciones estudiadas, aunque difieren mucho en n\u00famero, son similares en el tipo de las malformaciones estad\u00edstica y cl\u00ednicamente hablando; ya que se exponen las manos peque\u00f1as, el pliegue palmar \u00fanico, y la clinodactilia del 5o dedo, como los signos malformativos en extremidades superiores m\u00e1s frecuentes de estas poblaciones (86%\/90%) (2, 7).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Tambi\u00e9n se destaca, que los pacientes con mutaciones en NIPBL tienen defectos en las extremidades m\u00e1s frecuentemente (18), algo que tambi\u00e9n ocurre en nuestra muestra. Adem\u00e1s, se afirma que existe un cierto patr\u00f3n de simetr\u00eda, y un aumento de la severidad en las extremidades derechas en los individuos con defectos asim\u00e9tricos (7). Esto \u00faltimo se demuestra, de una manera fehaciente, en uno de nuestros pacientes.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">A continuaci\u00f3n, se describen las complicaciones cl\u00ednicas del SCdL y su prevalencia tanto en nuestro estudio como en la literatura revisada.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Sin duda, la complicaci\u00f3n m\u00e1s importante a la que se enfrentan nuestros pacientes es el reflujo gastroesof\u00e1gico, que seg\u00fan la bibliograf\u00eda es una complicaci\u00f3n en aumento de la infancia a la juventud, y es una de las causas m\u00e1s comunes de muerte, por el gran riesgo de broncoaspiraci\u00f3n y de neumon\u00edas por broncoaspiraci\u00f3n.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Como cab\u00eda esperar, el reflujo gastroesof\u00e1gico es la complicaci\u00f3n m\u00e9dica m\u00e1s com\u00fan observada en nuestra cohorte, aunque la frecuencia en nuestra serie es inferior a la de la bibliograf\u00eda.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Se encontr\u00f3 en 19 pacientes (44,1%), mientras que Selicorni y coautores narran un 71% de afectados en su cohorte. Adem\u00e1s, cabe destacar que 11 individuos con reflujo gastroesof\u00e1gico de nuestra muestra ten\u00edan mutaci\u00f3n en NIPBL, aunque s\u00f3lo 3 estaban catalogados de fenotipo severo. As\u00ed que, que en este caso, no se puede establecer una correlaci\u00f3n entre la gravedad del paciente y la severidad de las complicaciones m\u00e9dicas, tal como describe la literatura (12). Asimismo, las otras dos variables recogidas los v\u00f3mitos y las malformaciones intestinales (como la malrotaci\u00f3n intestinal que ocurre en un 10% de los pacientes con SCdL) (2) se encontraron en un 37,2% y en un 4,6% de los pacientes respectivamente (6, 11-13).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La segunda complicaci\u00f3n m\u00e1s grave son las anomal\u00edas card\u00edacas cong\u00e9nitas. La literatura tiende a dividir los pacientes en un grupo con defectos card\u00edacos \u00fanicos y otro con varios defectos card\u00edacos. Siguiendo el mismo esquema de los 14 pacientes de nuestra serie con problemas card\u00edacos (32,6%), 8 ten\u00edan un defecto card\u00edaco \u00fanico (57%), mientras que los 6 restantes (42,8%), presentaban varios defectos al mismo tiempo. De los pertenecientes al primer grupo, 3 ten\u00edan comunicaci\u00f3n interauricular (37,5%), 2 comunicaci\u00f3n interventricular (25%), 1 estenosis pulmonar (12,5%) y otro, v\u00e1lvula a\u00f3rtica bic\u00faspide (12,5%). Asimismo, de los pertenecientes al segundo grupo, 2 ten\u00edan comunicaci\u00f3n interauricular y estenosis pulmonar (33,3%), otro, comunicaci\u00f3n interauricular y foramen oval (16,6%), otro, comunicaci\u00f3n interauricular, m\u00e1s ductus arterioso persistente, m\u00e1s insuficiencia tricusp\u00eddea, y el \u00faltimo, estenosis e insuficiencia mitral ligeras. Adem\u00e1s, 2 de un total de 14, se sometieron a cirug\u00eda reparadora de los defectos septales (14,2%). Igual que en la literatura, no parece existir correlaci\u00f3n entre el gen mutado y el tipo de anomal\u00eda card\u00edaca. Los tipos de malformaciones y las frecuencias halladas en nuestra cohorte son bastante similares a las descritas en la literatura (2, 6, 16). Los problemas genitourinarios se consideran los siguientes en prevalencia.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Con respecto a las anomal\u00edas genitales, la literatura destaca la criptorquidia (45%), las hipospadias, la hipoplasia de labios mayores y el \u00fatero bic\u00f3rneo como las de mayor frecuencia; y en relaci\u00f3n con los problemas renales y urinarios destaca la displasia, hipoplasia y agenesias renales, y el reflujo vesicoureteral. Observando nuestra muestra, podemos ver que 15 pacientes est\u00e1n afectados de este tipo de patolog\u00edas (34,8%). Sin embargo, en comparaci\u00f3n con lo le\u00eddo en la bibliograf\u00eda, los problemas que m\u00e1s se dan en nuestra cohorte son la criptorquidia (11,6%) y la ectasia pi\u00e9lica (6,9%). Adem\u00e1s, seg\u00fan los datos recogidos, nuestros pacientes ten\u00edan patolog\u00eda genitourinaria no nombrada en la bibliograf\u00eda como, por ejemplo, s\u00edndrome del ovario poliqu\u00edstico (2,3%), ano anterior (2,3%), quiste renal (2,3%), hidrocele (2,3%), o nefrolitiasis (2,3%). Aun as\u00ed, los porcentajes que reflejan afectaci\u00f3n son mucho menores en nuestra cohorte que en los estudios revisados (10).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Respecto a las complicaciones del sistema nervioso central, 4 de nuestros pacientes sufr\u00edan convulsiones (9,3%), y a otros 3 se les diagnostic\u00f3 de anomal\u00edas estructurales como hipoplasia del cuerpo calloso o ventriculomegalia (6,9%). Igual que en el apartado anterior, las manifestaciones del sistema nervioso central son parecidas a las referidas en la literatura; en cambio, la frecuencia en nuestra muestra es menor a la esperada. Tambi\u00e9n llama la atenci\u00f3n, el no haber encontrado pacientes diagnosticados de epilepsia, ya que es una de las complicaciones frecuente (26%) del SCdL (2, 6).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">De todos los pacientes estudiados, 19 ten\u00edan complicaciones otorrinolaringol\u00f3gicas (44,1%).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">De ellos, 12, ten\u00edan alg\u00fan tipo de hipoacusia, ya sea neurosensorial o de transmisi\u00f3n (27,9%) y 10, padec\u00edan de otitis, sinusitis o amigdalitis de repetici\u00f3n (23,2%). Asimismo, 24 pacientes estaban afectados oftalmol\u00f3gicamente hablando (55,8%). Por lo tanto, podemos afirmar, que en nuestra muestra fueron m\u00e1s prevalentes los s\u00edntomas oftalmol\u00f3gicos que los otorrinolaringol\u00f3gicos, siendo el s\u00edntoma m\u00e1s frecuente la ptosis d\u00e1ndose en 14 pacientes (32,5%), seguido del estrabismo (18,6%) y de la miop\u00eda (16,2%). Si comparamos nuestros datos con la bibliograf\u00eda podemos observar como los s\u00edntomas m\u00e1s frecuentes en nuestra muestra son los mismos que podemos leer en la literatura, y que muchas veces no son del todo fiables ya que la exploraci\u00f3n en estos pacientes suele ser dificultosa. Tambi\u00e9n podemos leer la correlaci\u00f3n\u00a0existente entre padecer este tipo de complicaciones, y el grado de severidad del paciente; algo que no podemos afirmar en nuestra serie (2, 6, 20-24).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Por \u00faltimo, las alteraciones dermatol\u00f3gicas tambi\u00e9n forman parte del espectro de complicaciones cl\u00ednicas del SCdL, aunque est\u00e1n menos estudiadas debido al bajo grado de severidad que aportan al fenotipo del paciente. Las m\u00e1s importantes por la frecuencia en la que se dan son, el hirsutismo generalizado (44,1%) y la cutis marmorata telangiect\u00e1sica (16,2%).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>CONCLUSIONES<\/strong><\/p>\n<ol style=\"text-align: justify;\">\n<li>La selecci\u00f3n de pacientes con S\u00edndrome Cornelia de Lange aplicando los criterios de Kline, aumenta el porcentaje de pacientes con diagn\u00f3stico g\u00e9nico positivo, pero disminuye los pacientes con cl\u00ednica l\u00edmite que actualmente incluimos dentro del llamado Espectro Cornelia. En nuestro caso particular, el n\u00famero de pacientes con diagn\u00f3stico Cornelia pas\u00f3 de 54 a 43, mientras que el porcentaje de pacientes con diagn\u00f3stico de mutaci\u00f3n llego al 67,5%. En un estudio previo de nuestro grupo solo se lleg\u00f3 al 47%.<\/li>\n<\/ol>\n<ol style=\"text-align: justify;\" start=\"2\">\n<li>El hecho de que se mantenga siempre un porcentaje de pacientes sin diagn\u00f3stico molecular sugiere que todav\u00eda quedan genes por<\/li>\n<li>Los genes mutados m\u00e1s frecuentes en nuestra muestra coinciden con los de la literatura (NIPBL -55,8%- y SMC1A -6,9%-), al contrario que HDAC8 que tiene una frecuencia mucho menor a la<\/li>\n<li>Independientemente del gen afectado, el tipo de mutaci\u00f3n m\u00e1s com\u00fan fue la puntual de cambio de base (46,5%). En nuestra serie se cumple la relaci\u00f3n entre gravedad de la mutaci\u00f3n y gravedad del fenotipo. Sin embargo, se describe un caso en el que, con una mutaci\u00f3n puntual se generaba un fenotipo<\/li>\n<li>Atendiendo a los criterios de gravedad de Gillis en nuestra serie se encontraron 10 pacientes de fenotipo severo (23,3%), 22 de fenotipo moderado (51,1%) y 11 de fenotipo leve (25,6%). En general los casos m\u00e1s graves fueron producidos por afectaci\u00f3n del gen<\/li>\n<li>Dentro de las afectaciones t\u00edpicas del s\u00edndrome, las m\u00e1s frecuentes fueron: el retraso de crecimiento pre y postnatal, este \u00faltimo fue m\u00e1s grave con un 86% de los casos por debajo del percentil 25; la discapacidad intelectual (81,3%); el retraso del lenguaje (72%); el retraso psicomotor (74,4%); las malformaciones craneofaciales como sinofridia (93%) y microcefalia (62,7%); y las malformaciones de extremidades como la clinodactilia del 5\u00ba dedo, (44,1%) y la sindactilia del 2\u00ba y 3er dedo (34,8%). El gen m\u00e1s frecuentemente afectado en estas \u00faltimas fue el NIPBL.<\/li>\n<\/ol>\n<ol style=\"text-align: justify;\" start=\"7\">\n<li>Las complicaciones m\u00e9dicas m\u00e1s comunes fueron las oftalmol\u00f3gicas (55,8%), las otorrinolaringol\u00f3gicas (44,1%) y el hirsutismo (44,1%). Pero las m\u00e1s graves, incluyeron: el reflujo gastroesof\u00e1gico (44,1%); los problemas genitourinarios (34,8%), como criptorquidia y ectasia pi\u00e9lica; y los problemas card\u00edacos (32,6%), como la comunicaci\u00f3n interauricular y la estenosis pulmonar.<\/li>\n<\/ol>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>BIBLIOGRAF\u00cdA<\/strong><\/p>\n<ol style=\"text-align: justify;\">\n<li>Opitz JM, Segal AT, Lehrke R, Nadler H. Brachmann\/De Lange Syndrome. Lancet. 1964;2(7367):1019.<\/li>\n<li>Kline AD, Krantz ID, Sommer A, Kliewer M, Jackson LG, FitzPatrick DR, et al. 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Mutations and variants in the cohesion factor genes NIPBL, SMC1A, and SMC3 in a cohort of 30 unrelated patients with Cornelia de Lange Am J Med Genet A. 2010;152A(4):924-9.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Musio A, Selicorni A, Focarelli ML, Gervasini C, Milani D, Russo S, et al. X-linked Cornelia de Lange syndrome owing to SMC1L1 Nat Genet. 2006;38(5):528-30.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Deardorff MA, Kaur M, Yaeger D, Rampuria A, Korolev S, Pie J, et al. Mutations in cohesin complex members SMC3 and SMC1A cause a mild variant of cornelia de Lange syndrome with predominant mental Am J Hum Genet. 2007;80(3):485-94.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Rohatgi S, Clark D, Kline AD, Jackson LG, Pie J, Siu V, et al. Facial diagnosis of mild and variant CdLS: Insights from a dysmorphologist Am J Med Genet A. 2010;152A(7):1641- 53.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Parisi L, Di Filippo T, Roccella M. Behavioral Phenotype and Autism Spectrum Disorders in Cornelia de Lange Ment Illn. 2015;7(2):5988.<\/li>\n<\/ol>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>An\u00e1lisis de las caracter\u00edsticas cl\u00ednicas y moleculares de una cohorte de 43 pacientes de la Unidad de Referencia del SCdL Autora principal: Andrea Becerra Aineto Vol. XVIII; n\u00ba 7; 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