{"id":71482,"date":"2023-05-11T09:57:39","date_gmt":"2023-05-11T07:57:39","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=71482"},"modified":"2024-02-28T10:00:37","modified_gmt":"2024-02-28T09:00:37","slug":"adenovirus-como-vector-para-terapia-genica-e-inmune-en-cancer","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/adenovirus-como-vector-para-terapia-genica-e-inmune-en-cancer\/","title":{"rendered":"Adenovirus como vector para terapia g\u00e9nica e inmune en c\u00e1ncer"},"content":{"rendered":"

Adenovirus como vector para terapia g\u00e9nica e inmune en c\u00e1ncer<\/strong><\/p>\n

Autor principal: Azul David Sanabria<\/p>\n

Vol. XVIII; n\u00ba 9; 412<\/p>\n

Adenovirus used as vector for genetic and immune therapy in cancer<\/strong><\/p>\n

Fecha de recepci\u00f3n: 02\/01\/2023<\/p>\n

Fecha de aceptaci\u00f3n: 08\/05\/2023<\/p>\n

Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. N\u00famero 9 Primera quincena de Mayo de 2023 \u2013 P\u00e1gina inicial: Vol. XVIII; n\u00ba 9; 412<\/p>\n

Autores:<\/strong><\/p>\n

Azul David Sanabria, Mary Yaya Lancheros<\/p>\n

Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca<\/p>\n

Bogot\u00e1 D.C., Colombia<\/p>\n

Resumen:<\/strong> Los vectores adenovirales han sido estudiados gracias a sus propiedades de transferencia gen\u00e9tica y su f\u00e1cil modificaci\u00f3n a nivel de bioingenier\u00eda, donde permiten la eliminaci\u00f3n de prote\u00ednas tempranas adenovirales, que van a resultar en un virus no replicativo, que no implique ninguna afectaci\u00f3n sist\u00e9mica. A lo largo de las \u00faltimas d\u00e9cadas, se ha aprovechado este suceso para introducir secuenciaciones a codificar, las cuales pueden ser genes, prote\u00ednas, p\u00e9ptidos, etc., sin riesgo de que se generen alteraciones malignas en el genoma. Esto ha abierto una nueva puerta de alternativas terap\u00e9uticas en el c\u00e1ncer, siendo capaces de corregir secuencias que impiden la expresi\u00f3n de genes encargados de la supresi\u00f3n tumoral, as\u00ed como tambi\u00e9n se ha aprovechado la gran respuesta inmunog\u00e9nica que generan los adenovirus, para inducir una respuesta adaptativa frente al tipo de c\u00e1ncer que se est\u00e9 tratando, generando en cualquiera de los casos, apoptosis u onc\u00f3lisis. As\u00ed como tambi\u00e9n se ha aprovechado la combinaci\u00f3n de varias terapias con vectores adenovirales junto con otras estrategias terap\u00e9uticas previamente ya usadas, disminuyendo los efectos secundarios y generando una mayor efectividad en la terapia. Igualmente, se ha aprovechado esta alternativa para buscar estrategias de potenciaci\u00f3n en las distintas metodolog\u00edas y disminuciones de la toxicidad y\/o exponenciaci\u00f3n a distintos riesgos para la salud, que estas puedan obtener. Esta revisi\u00f3n brinda informaci\u00f3n relacionada con las metodolog\u00edas m\u00e1s eficaces y estudiadas hasta el momento con vectores adenovirales tanto en el campo de la modificaci\u00f3n y transferencia gen\u00e9tica, as\u00ed como tambi\u00e9n la inducci\u00f3n de inmunidad y potenciaci\u00f3n de la misma.<\/p>\n

Palabras clave: adenovirus, terapia g\u00e9nica, terapia inmune, c\u00e1ncer, transducci\u00f3n g\u00e9nica, transformaci\u00f3n g\u00e9nica, vectores adenovirales<\/p>\n

Abstract:<\/strong> Adenoviral vectors have been studied regarding their genetic transference and easily modification and manipulation in bioengineering, where they allow the deletion of early adenoviral proteins, which results in having a non-replicative adenovirus, that has no systemic implication in the host. Over the last few decades, this event has been exploited to introduce codifying sequences that can be proteins, genes, peptides, etc., without the risk of developing malformations in the genome. This has opened a lot of new cancer treatment perspectives, being able to correct sequences that impede gene expression that are in charge of genome corrections to prevent cancer, as well as taking advantage of the immune response generated by the adenoviral vectors in order to introduce an adaptive response to the tumoral growth by oncolysis or apoptosis. It has also been reported the therapeutic combinations that require adenoviral vectors in concordance with another therapeutic strategies previously used, lowering the side effects and repercussions, generating a better efficacy in cancer therapy.\u00a0 This alternative has also been used to look up boosting strategies and minimum toxicity for any risk to human health. This review offers information related with the most effective methodologies used and studied until nowadays with adenoviral vectors not only in the genetic modification and transduction field, but also empowerment and immunity induction.<\/p>\n

Keywords: adenovirus, genetic therapy. immunotherapy, cancer, genetic transduction, genetic transformation, adenoviral vectors<\/p>\n

Los autores de este manuscrito declaran que:<\/p>\n

Todos ellos han participado en su elaboraci\u00f3n y no tienen conflictos de intereses
\nLa investigaci\u00f3n se ha realizado siguiendo las Pautas \u00e9ticas internacionales para la investigaci\u00f3n relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias M\u00e9dicas (CIOMS) en colaboraci\u00f3n con la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS).
\nEl manuscrito es original y no contiene plagio.
\nEl manuscrito no ha sido publicado en ning\u00fan medio y no est\u00e1 en proceso de revisi\u00f3n en otra revista.
\nHan obtenido los permisos necesarios para las im\u00e1genes y gr\u00e1ficos utilizados.
\nHan preservado las identidades de los pacientes.<\/p>\n

Introducci\u00f3n<\/strong><\/p>\n

De acuerdo a la OMS(1), en la actualidad, el c\u00e1ncer es la principal causa de muerte en el mundo; en 2020 se atribuyeron a esta enfermedad casi 10 millones de defunciones, es decir, casi una de cada seis de las que se registran. Los tipos de c\u00e1ncer m\u00e1s comunes descritos a la fecha, son los de mama, pulm\u00f3n, colon, recto y pr\u00f3stata.\u00a0 En Colombia, datos del Ministerio de Salud(2) reportan una incidencia estimada de 182 por 100.000 habitantes y una mortalidad cercana a 84 por 100.000 habitantes, causando tambi\u00e9n una mortalidad anual de alrededor de 19.814 personas en el pa\u00eds y con tendencia al aumento.<\/p>\n

La terapia g\u00e9nica representa un acercamiento a tratamientos para los pacientes que no tuvieron una buena evoluci\u00f3n con los tratamientos convencionales, o hacer parte del grupo de personas con condiciones raras, que no se pueden tratar con los m\u00e9todos convencionales. El concepto de terapia g\u00e9nica es la introducci\u00f3n de genes como metodolog\u00eda terap\u00e9utica en intervenciones que requieran corregir o eliminar tejidos selectivos defectuosos malignos (26). Los tratamientos convencionales como cirug\u00eda, radioterapia y quimioterapia, aunque pueden ser efectivos para algunos pacientes, no logran mejorar los diagn\u00f3sticos significativamente, por lo cual surge la necesidad de implementar nuevas t\u00e9cnicas terap\u00e9uticas como terapias g\u00e9nicas e inmunes mediadas por adenovirus, que han demostrado en los \u00faltimos a\u00f1os, tener una gran efectividad en la eliminaci\u00f3n del c\u00e1ncer. Algunos reportes indican que utilizando este tipo de terapias, se ha logrado por ejemplo, una mejora en la disminuci\u00f3n de la mortalidad a causa de c\u00e1ncer, y ha tra\u00eddo a colaci\u00f3n una nueva propuesta que no solamente resulta ser m\u00e1s efectiva que las terapias usadas com\u00fanmente como la quimioterapia, con sus m\u00faltiples efectos secundarios, e incluso su poca fiabilidad de efectividad, sino que tiene beneficios m\u00faltiples y muy pocas complicaciones, en comparaci\u00f3n con las terapias convencionales.<\/p>\n

Desarrollar nuevas t\u00e9cnicas para la eliminaci\u00f3n efectiva del c\u00e1ncer, se ha convertido en una necesidad. Las tecnolog\u00edas moleculares han permitido el surgimiento de terapias adem\u00e1s de las populares de primera l\u00ednea ya conocidas, como lo son la quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia, trasplantes de m\u00e9dula, entre otros. Aun as\u00ed, no se ha logrado mejorar los diagn\u00f3sticos significativamente, por lo cual se requiere entonces la implantaci\u00f3n de nuevas t\u00e9cnicas terap\u00e9uticas como terapias g\u00e9nicas e inmunes mediadas por adenovirus, que han demostrado en los \u00faltimos a\u00f1os, tener una gran efectividad en la eliminaci\u00f3n del c\u00e1ncer. Desde aproximadamente 1992 se ha incrementado el n\u00famero de estudios referentes a terapias g\u00e9nicas y otros vectores virales como ayuda terap\u00e9utica frente al c\u00e1ncer. Un estudio compilatorio en 2016, indic\u00f3 que en la informaci\u00f3n de art\u00edculos publicados hasta 2014, los vectores adenovirales pod\u00edan contener hasta 30kb de transgenes, con un tiempo de expresi\u00f3n transg\u00e9nica corta de pocos d\u00edas, con administraci\u00f3n preferiblemente subcut\u00e1nea o intratumoral, pero, con una seguridad bastante baja, a pesar de su gran inmunogenicidad y eficacia, debido a que puede llevar a una reacci\u00f3n inflamatoria sist\u00e9mica, que puede llegar a ser letal (25).<\/p>\n

Las primeras investigaciones relacionadas con el uso de adenovirus para tratamiento de c\u00e1ncer datan de 1995(3) en la supresi\u00f3n de c\u00e9lulas cancer\u00edgenas prost\u00e1ticas, e incluso antes de ello, se generaron procedimientos con otros virus con configuraci\u00f3n similar al virus del VIH; a partir de all\u00ed, han surgido cientos de investigaciones principalmente en pa\u00edses como Estados Unidos, muchos pa\u00edses en el oriente como Jap\u00f3n, China, Corea, Alemania, distintas zonas europeas, etc. Todos estos nuevos hallazgos en terapias tanto g\u00e9nicas como inmunes con las distintas investigaciones a lo largo del siglo presente, abre las puertas a una nueva era donde estas nacientes alternativas efectivas, puedan ser accesibles a quien las necesite, y de una manera mucho m\u00e1s natural, induciendo el sistema inmune, junto con vectores biol\u00f3gicos espec\u00edficos para el c\u00e1ncer que se est\u00e9 tratando, sin efectos sist\u00e9micos. Por otro lado, ha sido descrito el concepto de muerte celular inmunog\u00e9nica (ICD), el cual describe la liberaci\u00f3n de mol\u00e9culas end\u00f3genas peligrosas, al momento de la muerte de c\u00e9lulas cancer\u00edgenas, esto dado ante la exposici\u00f3n a agentes citot\u00f3xicos, mediados por c\u00e9lulas presentadoras de ant\u00edgeno (APCs). Se ha descrito que la terapia antitumoral mediada por autofagia, se asocia con esta ICD, siendo est\u00e1 una de las metodolog\u00edas usadas tanto en los vectores adenovirales, como en otras terapias oncol\u00f3gicas mediadas por virus modificados (21).<\/p>\n

Este manuscrito pretende brindar una revisi\u00f3n sobre los mecanismos relacionados con el uso de adenovirus en terapias g\u00e9nicas e inmunes para el tratamiento primario de distintos tipos de c\u00e1ncer, o como apoyo en segunda l\u00ednea en tratamiento. Adem\u00e1s, se describen diferentes estrategias terap\u00e9uticas que est\u00e1n siendo evaluadas para su uso y aplicaci\u00f3n cl\u00ednica en la actualidad, junto con sus riesgos y beneficios.<\/p>\n

Metodolog\u00eda<\/strong><\/p>\n

La b\u00fasqueda de bibliograf\u00eda se realiz\u00f3 con las palabras clave: \u201cAdenovirus, genetic therapy<\/em>, genetic transformation with adenovirus<\/em>, immune therapy in cancer<\/em>\u201d, art\u00edculos en el idioma ingl\u00e9s, utilizando las bases de datos PubMed, MedLine, Scopus, ProQuest, Ebook Central y Springerlink. Adicionalmente, se busc\u00f3 informaci\u00f3n relacionada con ensayos cl\u00ednicos utilizando la base de datos clinicaltrials (figura 1).<\/p>\n

Se seleccionaron art\u00edculos que datan desde las primeras publicaciones sobre su uso, y los hallazgos terap\u00e9uticos en 1995; tomando a partir de estas fechas, art\u00edculos relacionados con distintas metodolog\u00edas de uso con los adenovirus, con el fin de poder dar un an\u00e1lisis descriptivo completo y sencillo de las varias alternativas de una misma terapia adenoviral, usadas hasta la actualidad.<\/p>\n

Resultados<\/strong><\/p>\n

Antecedentes del adenovirus humano<\/strong><\/p>\n

Se han descrito varias propiedades que tienen los virus en las terapias de transferencia gen\u00e9tica, y esto es gracias a que son las part\u00edculas m\u00e1s sencillas que contienen material gen\u00e9tico, siendo adaptadas como vectores de transferencia (4). Los adenovirus tienen componentes altamente inmunog\u00e9nicos, lo que los hace ideales para tratar condiciones de des\u00f3rdenes gen\u00e9ticos. Los adenovirus son virus no cubiertos, icosa\u00e9dricos, de aproximadamente 90 nm, con un material gen\u00e9tico lineal de doble hebra de ADN, ubicado en el grupo I en la clasificaci\u00f3n de Baltimore. El genoma del adenovirus abarca aproximadamente 35 prote\u00ednas, expresadas respectivamente en dos fases, la fase temprana y la fase tard\u00eda. Las primeras 20 prote\u00ednas de la fase temprana, tienen funciones reguladoras, y son las que le van a permitir al virus tomar control de la c\u00e9lula a infectar, y por tanto llevar a cabo la replicaci\u00f3n del genoma. Los adenovirus est\u00e1n siendo ampliamente nombrados dados a sus caracter\u00edsticas, en las que se destaca el poder traducir c\u00e9lulas replicativas y no replicativas, tambi\u00e9n su facilidad de manipulaci\u00f3n y calidad. La infecci\u00f3n de los adenovirus se da por el receptor adenoviral CAR en las c\u00e9lulas objetivo, para la mayor\u00eda de serotipos., incluido el m\u00e1s usado Ad5. La internalizaci\u00f3n del virus va a ser dada por la interacci\u00f3n de las bases Arg-Gly-Asp (RGD), junto con las integrinas celulares alfa y beta. Esta interacci\u00f3n lleva a una endocitosis de los viriones. una vez en el endosoma, el ADN viral es transportado al n\u00facleo de la c\u00e9lula, donde los genes virales o los genes transgenes van a ser expresados. En este caso, el ADN adenoviral no es integrado en la c\u00e9lula del hospedero, as\u00ed que los riesgos de mutag\u00e9nesis son muy bajos, y por tanto, la terapia es confiable, dejando de lado segundas interacciones que puedan ocurrir (26).<\/p>\n

Existen aproximadamente 57 serotipos de adenovirus humano, del Ad1 al Ad57, correspondiente a siete especies de la A a la G. Estos serotipos se clasifican seg\u00fan su habilidad infecciosa en cultivos celulares. Todos los serotipos son similares en estructura y funciones de sus prote\u00ednas, y la variedad de estas mismas, son las que le proporcionan caracter\u00edsticas \u00fanicas a cada serotipo. La mayor\u00eda de vectores adenovirales usan el Ad5 con sus variaciones, y se encuentran en dos tipos. Replicaci\u00f3n defectuosa y replicaci\u00f3n competente. Existen los vectores de replicaci\u00f3n defectuosa (RD) y los de replicaci\u00f3n competente (RC). Los RD van a tener los genes esenciales para la replicaci\u00f3n E1A y E1B eliminados y reemplazados por un casete de promotor de amplia expresi\u00f3n, tal como lo ser\u00eda el promotor temprano inmediato del citomegalovirus (CMV), el cual va a llevar a la expresi\u00f3n de los transgenes for\u00e1neos (5). En el caso de los vectores helper-dependent adenovirales, tienen eliminadas todas las secuencias codificantes virales, siendo as\u00ed eficiente para transducir genes silvestres de varios tipos, resultando en una expresi\u00f3n transg\u00e9nica de largo tiempo. Una de las ventajas m\u00e1s importantes de este tipo de vectores, es la gran capacidad clonar que tiene, hasta 32 kb, lo cu\u00e1l va entonces a permitir la implementaci\u00f3n de grandes genes terap\u00e9uticos, e incluso un loci completo (24).<\/p>\n

La primera terapia g\u00e9nica fue aprobada en 2003 por China Food and Drug Administration. La gendicina es el nombre que se le dio al adenovirus codificante de p53 humano, y a pesar de llevar varios a\u00f1os de trayectoria, solo se ha reportado su uso solo o junto con quimioterapia, en tratamiento de c\u00e1ncer hepatocelular, nasofaringe, g\u00e1strico, h\u00edgado, mama, pr\u00f3stata, ov\u00e1rico, y c\u00e1ncer localizado en cabeza y cuello (31, 32).\u00a0 Existen tres generaciones de adenovirus no replicativos usados en la terapia g\u00e9nica. En la primera generaci\u00f3n, los genes tempranos E1 y E3 fueron eliminados, renderizando as\u00ed la replicaci\u00f3n vectorial defectiva, pero manteniendo la habilidad de transducir a las c\u00e9lulas, sin eliminarlas, y liberando 8kb de espacio en el genoma, para las secuencias reguladoras transg\u00e9nicas. Para la segunda generaci\u00f3n, adem\u00e1s de la eliminaci\u00f3n previa de\u00a0 E1 y E3, tambi\u00e9n se eliminaron las regiones\u00a0 E2 o E4, dando paso as\u00ed, a mayor espacio para las secuencias de carga. Y finalmente en la tercera generaci\u00f3n, tienen la mayor\u00eda de secuencias virales eliminadas, excepto por los ITRs, las secuencias de empaquetamiento viral y la secuencia m\u00ednima requerida para la replicaci\u00f3n del genoma y encapsulaci\u00f3n, durante la producci\u00f3n del vector. Teniendo en cuenta esto, los vectores no replicativos, al contrario de los virus replicativos, no provocan la misma respuesta celular, debido a su falta de prote\u00ednas de expresi\u00f3n viral, y a la ausencia de replicaci\u00f3n del genoma viral, conllevando a la deficiencia de inducir efectos citop\u00e1ticos (33, 34).<\/p>\n

Entre las ventajas que abarcan como vectores de transferencia de genes, est\u00e1 descrito que pueden infectar c\u00e9lulas replicativas, como c\u00e9lulas no replicativas; tienen un amplio tropismo, y sus c\u00e1psides les permiten ser f\u00e1cilmente modificados o limitados para adecuarse mejor a el tropismo que se est\u00e9 buscando. Son altamente cultivables en cultivos celulares in vitro<\/em>, demostrando una producci\u00f3n viral exitosa en c\u00e9lulas eucariotas, junto con expresi\u00f3n gen\u00e9tica en las mismas, siendo este ya uno de los mayores beneficios en los estudios cl\u00ednicos de investigaci\u00f3n. Teniendo en cuenta que se ha estudiado una gran variedad de adenovirus, y en todos se han reportados resultados aceptables y terap\u00e9uticos para diferentes enfermedades blanco, incluyendo seguridad en el tratamiento, y tolerabilidad del organismo a este (4, 6).<\/p>\n

\u00a0M\u00e9todos de terapia g\u00e9nica utilizando adenovirus<\/strong><\/p>\n

En la literatura se reportan distintos m\u00e9todos en los cu\u00e1les se utilizan adenovirus como vectores de secuencias para codificar genes o prote\u00ednas con mecanismos de acci\u00f3n como apoptosis, necrosis u onc\u00f3lisis, involucrando y aprovechando todas las armas del sistema inmune. En la tabla 1, se resumen algunas estrategias de uso de vectores adenovirales mencionadas en esta revisi\u00f3n.<\/p>\n

\u00a0Adenovirus con replicaci\u00f3n deficiente, codificante de P53 <\/em>y genes relacionados<\/strong><\/p>\n

La terapia g\u00e9nica se convirti\u00f3 en una estrategia para el tratamiento del c\u00e1ncer. El poder transferir adecuadamente material gen\u00e9tico en un tipo espec\u00edfico de c\u00e9lula, ya sea del hospedero o del tumor como tal, puede ser usado para alterar el fenotipo de esta c\u00e9lula objetivo. Una de esas estrategias es realizada con una transferencia directa de un \u201cgen suicida\u201d, que va a codificar una enzima o un gen inactivado, cuya funci\u00f3n va a ser la onc\u00f3lisis del tumor (30). p53, es una prote\u00edna encargada de la supresi\u00f3n tumoral, y tiene un rol muy importante en la mantenci\u00f3n estable del genoma, previniendo as\u00ed mutaciones o la eliminaci\u00f3n de genes funcionales. Esto gracias a que est\u00e1 presente en la fase G1 de la mitosis, donde se corrigen los da\u00f1os al ADN de la c\u00e9lula en replicaci\u00f3n, induciendo apoptosis, arresto celular, muerte celular programada, y amplificaci\u00f3n g\u00e9nica, en respuesta al estr\u00e9s celular (7, 8, 11). En el trabajo experimental de Yang et al., se expone el mecanismo de terapia para la expresi\u00f3n de p53 en las c\u00e9lulas de c\u00e1ncer prost\u00e1tico, mediante el vector adenoviral AdCMV.p53, siendo este el adenovirus de replicaci\u00f3n deficiente, que contiene el promotor de CMV y el gen p53 recombinante humano de tipo silvestre. Este procedimiento se evalu\u00f3 con c\u00e9lulas Tsu-pr1 trasplantadas, y prosiguiente a \u00e9sto, infectadas con AdCMV.p53. Al cabo de 10 hrs, por el m\u00e9todo Western Blot, se pudo observar la expresi\u00f3n de p53 en las c\u00e9lulas tumorales prost\u00e1ticas, teniendo su punto m\u00e1ximo a las 15 hrs, reflej\u00e1ndose tambi\u00e9n en los mismos ratones, la reducci\u00f3n efectiva del tumor, gracias a la acci\u00f3n de apoptosis con la nueva expresi\u00f3n del p53 suprimido o inexistente (3).<\/p>\n

Existen dos genes relacionados con p53, los cuales son p73 y p51, que poseen secuencias hom\u00f3logas a p53, sobre todo p73 en su dominio N-terminal, que interact\u00faa con el adenovirus (12). En p51, su expresi\u00f3n est\u00e1 limitada a ciertos tejidos, y es activado en las c\u00e9lulas carentes de p53, generando supresi\u00f3n y apoptosis (9, 10). Entre otros genes que activan la muerte celular, est\u00e1 bax, Fas\/APO1, PIGs y KILLER\/DR5 (tambi\u00e9n conocido como TRAIL-R2 o TRICK2). En el estudio de Raymond D, et al., aislaron KILLER\/DR5 como un regulador de la acci\u00f3n por parte de p53, ayudando a controlar la quimioterapia y radiaci\u00f3n que ocurre en el proceso de la muerte inducida y apoptosis por p53, reduciendo la exposici\u00f3n de las c\u00e9lulas a la radiaci\u00f3n ionizada, pero no a la radiaci\u00f3n UV. En los ensayos, describieron que la infecci\u00f3n por Ad-p53 en varias l\u00edneas celulares tumorales, gener\u00f3 no solo una alta sobreexpresi\u00f3n de p53 asociada a TRAIL, sino tambi\u00e9n de p21, aunque no en tanta cantidad, as\u00ed como altos niveles de TRUNDD mRNA, evaluando toda la acci\u00f3n apopt\u00f3tica en el proceso. La efectividad de eliminaci\u00f3n por apoptosis\u00a0 del tumor en cada l\u00ednea celular con TRAIL gracias a la infecci\u00f3n por Ad-p53 gener\u00f3 muy buenos resultados, disminuyendo la toxicidad. Pero as\u00ed mismo, llegaron a la conclusi\u00f3n de que se encontrar\u00eda una sobreexpresi\u00f3n de TRUNDD, siendo esta prote\u00edna capaz de proteger las c\u00e9lulas ante la apoptosis mediada por el p53 codificado (11, 13).<\/p>\n

En estudios que muestran otras correlaciones de cascadas en conjunto con la codificaci\u00f3n de p53 silvestre en las c\u00e9lulas, se encuentra el trabajo de Shatrov, V. et al<\/em>. donde teniendo en cuenta que anteriormente se hab\u00eda descrito con evidencias, como el p53 puede inducir apoptosis, estimulando la producci\u00f3n de ROI (15), y as\u00ed mismo, demuestran c\u00f3mo la cit\u00f3lisis inducida por TNF, se da gracias a los ROI. Las mutaciones que existen de p53 en diferentes tipos de c\u00e1ncer, y que tienen una sobreexpresi\u00f3n de este gen mutado, pueden aumentar la resistencia a la radiaci\u00f3n ionizada, as\u00ed como otros agentes destructores de DNA in vivo <\/em>e in vitro. <\/em>En su estudio concluyeron que restableciendo la funci\u00f3n normal de p53 por medio de la introducci\u00f3n de Ad-p53 sin mutaci\u00f3n en los tejidos cancer\u00edgenos, conllevaba a la generaci\u00f3n de la muerte celular, como se ha demostrado en estudios anteriores; pero adem\u00e1s, causaba que las c\u00e9lulas cancer\u00edgenas resistentes a la citotoxicidad mediada por TNF, se sensibilizan de nuevo y cumplieran su funci\u00f3n citot\u00f3xica (14, 17). Wold hab\u00eda demostrado previamente, que los genes adenovirales, pueden moderar la sensibilidad de las c\u00e9lulas infectadas viralmente a la citotoxicidad mediada por TNF (16). Teniendo esto en cuenta, expresaron c\u00f3mo el uso de los vectores adenovirales codificantes de p53, en combinaci\u00f3n con tratamiento de TNF, podr\u00eda ser una gran estrategia para no solo eliminaci\u00f3n tumoral, sino tambi\u00e9n tratamiento para los c\u00e1nceres con resistencia a TNF.<\/p>\n

\u00a0El papel de hTERT y la modificaci\u00f3n de E1A y E1B en los vectores adenovirales espec\u00edficos<\/strong><\/p>\n

(Completar introducci\u00f3n del subt\u00edtulo) Las prote\u00ednas adenovirales tempranas E1A y E1B, han sido ampliamente reconocidas por ser esenciales para la reproducci\u00f3n viral y la producci\u00f3n de viriones en c\u00e9lulas humanas, especialmente E1A. En el caso de este estudio de Fanf W, et al., <\/em>desarrollaron los adenovirus oncol\u00edticos tumorales selectivos usando promotores espec\u00edficos de tumor, como la prote\u00edna telomerasa humana (hTERT), para controlar la expresi\u00f3n g\u00e9nica de la replicaci\u00f3n adenoviral, demostrando una eficiente cit\u00f3lisis en gran variedad de tumores en distintas l\u00edneas celulares (18, 23).<\/p>\n

En el estudio de Zhang W, et al<\/em>., En el c\u00e1ncer hepatocelular (HCC), descrito mencion\u00f3 la importancia de la presencia de E1A para la replicaci\u00f3n adenoviral en c\u00e9lulas tumorales, en este caso, enfocado al c\u00e1ncer hepatocelular CV890, que fueron modificadas basadas en AFP (Alfa fetoprote\u00edna). Teniendo en cuenta que la actividad de la telomerasa est\u00e1 presente en aproximadamente el 80% de c\u00e9lulas tumorales malignas, incluyendo el HCC. Dado que la mayor\u00eda de tejidos contienen la telomerasa inactiva. El rol que desempe\u00f1a es la activaci\u00f3n de la carcinog\u00e9nesis, que mediante estudios con ratones, demostr\u00f3 que la disfunci\u00f3n de la telomerasa con tel\u00f3meros demasiado cortos, incrementa las anormalidades citogen\u00e9ticas, adem\u00e1s de inestabilidad gen\u00f3mica. A partir del descubrimiento de este m\u00e9todo de terapia, se concluy\u00f3 que la expresi\u00f3n de hTERT, juega un rol importante en la activaci\u00f3n de la telomerasa espec\u00edfica de c\u00e1ncer. Se tuvo presente la secuencia reguladora de hTERT (19, 20, 29), que se consider\u00f3 como un promotor espec\u00edfico tumoral. La mayor\u00eda de estudios realizados, han demostrado que los adenovirus oncol\u00edticos basados en el uso del promotor hTERT, el cual es conocido por su selectividad y capacidad potenciadora de la expresi\u00f3n transg\u00e9nica en las c\u00e9lulas tumorales, expresando hTERT, el componente catal\u00edtico del complejo ribonucleoprote\u00edna telomerasa (28), adem\u00e1s de exhibir una actividad antitumoral fuerte.<\/p>\n

Teniendo en cuenta que el promotor hTERT regula E1A y E1B para su replicaci\u00f3n viral espec\u00edfica, generando muerte l\u00edtica de las c\u00e9lulas tumorales con actividad de telomerasa. Fue demostrado, que la inhibici\u00f3n del crecimiento tumoral, fue dada por la replicaci\u00f3n viral y la lisis de las c\u00e9lulas tumorales gracias al mecanismo anteriormente mencionado, adem\u00e1s de tambi\u00e9n confirmar que el adenovirus con E1 mutante, induce una fuerte toxicidad, resaltando que ese modelo de doble objetivo para m\u00e1s especificidad, puede usarse para evaluar las ventajas de estos vectores, ya que no es suficiente para eliminar de todo el HCC, a pesar de tener una potente y espec\u00edfica acci\u00f3n antitumoral. Se requerir\u00e1 estudiar genes m\u00e1s importantes en el futuro (19, 22).<\/p>\n

\u00a0M\u00e9todos de terapia inmune<\/strong><\/p>\n

Teniendo en cuenta que las c\u00e9lulas tumorales son poco inmunog\u00e9nicas y que no activan una respuesta inmune a lo largo de su crecimiento, la terapia inmune se ha desarrollado con base en la inducci\u00f3n de una respuesta inmune activa provocada, que controle su crecimiento. Esta se desarroll\u00f3 guiando a la inducci\u00f3n de esta respuesta inmune frente a componentes celulares potenciados que sean capaces de reconocer y rechazar los ant\u00edgenos tumorales, en tipos de c\u00e1ncer que expresan ant\u00edgenos tumorales espec\u00edficos (27). Como es sabido, el resultado de estas c\u00e9lulas transducci\u00f3n por los adenovirus, es la generaci\u00f3n de VLPs. Inmunol\u00f3gicamente hablando, es el escenario perfecto para primero, la transducci\u00f3n directa dada por los vectores adenovirales, genera una respuesta \u00f3ptima de CD8+, y segundo, los VLPs generan ant\u00edgenos espec\u00edficos, produciendo la respuesta ideal por parte de la producci\u00f3n de anticuerpos gracias a CD4+ (35). La inmunoterapia sostiene mucha esperanza para el tratamiento del c\u00e1ncer. Una gran cantidad de estrategias se han desarrollado, incluyendo componentes innatos y adaptativos. Entre ellas, se han desarrollado el uso de anticuerpos inmunomoduladores, vacunas y transferencia celular adaptativa, donde se han notado varios \u00e9xitos, incluyendo el uso de la inhibici\u00f3n del check-point ipilimumab en melanoma, o tambi\u00e9n, el rituximab con objetivo CD20 en linfomas. Sin embargo, existen limitaciones inmunomoduladores a las que se puede llegar. Los tumores no son solo una masa de c\u00e9lulas anormales proliferativas, sino que tambi\u00e9n son tejidos bastante complejos (38).<\/p>\n

\u00a0Inducci\u00f3n de actividad de CD8+ y NK<\/strong><\/p>\n

Los vectores adenovirales codificantes de interleucinas e interferones mutantes, inducen una potente respuesta antitumoral in vivo. La secuenciaci\u00f3n para este vector adenoviral modificado, incluye una secuencia de se\u00f1alizaci\u00f3n del macr\u00f3fago granuloc\u00edtico murino, adem\u00e1s de la IL-18 madura mutante, produciendo IL-18 bioactiva. La respuesta de linfocitos T citot\u00f3xicos espec\u00edficos para tumores, citoquinas de T ayudadores y NK, fue detectada, junto con la correlaci\u00f3n en el estudio inmunohistol\u00f3gico, donde demostr\u00f3 la presencia de abundantes CD4+ y CD8+ infiltradas en los tumores tratados con los vectores adenovirales codificantes de IL-18. Los resultados sugirieron que la expresi\u00f3n de IL-18 madura, es necesaria para adquirir un efecto antitumoral espec\u00edfico, mediado por inmunidad celular y citotoxicidad gracias a las NK (37). Tambi\u00e9n se narra el uso de adenovirus codificantes de IL-2, donde se estudi\u00f3 su efectividad en tumores de mastocitoma, evidenci\u00e1ndose una reducci\u00f3n del tumor en un 30 – 40%. Se vi\u00f3 mayor acci\u00f3n de respuesta inmune antitumoral, en el vector adenoviral con promotor CMV. Fue necesaria una producci\u00f3n constante de IL-2 intratumoral para una terapia efectiva. Esto es debido a que las inyecciones intratumorales de esta IL-2 recombinantes administradas por 5 d\u00edas consecutivos a 1 microg, no fueron suficientes para generar la respuesta antitumoral necesaria. Por otro lado, se demostr\u00f3 tambi\u00e9n niveles de CD8+ y NK, pero no de CD4+, concluyendo entonces que estas \u00faltimas no son requeridas para una inmunoterapia exitosa (36).<\/p>\n

Existen varios estudios con diferentes promotores para los vectores adenovirales, donde describen el mejor en cuanto a efectividad en terapias de eliminaci\u00f3n tumoral. Para la codificaci\u00f3n de la citoquina IL-18 como estrategia de supresi\u00f3n tumoral, tambi\u00e9n se estudi\u00f3 en conjunto con un vector adenoviral recombinante que expresara la prote\u00edna quimiocina inducible funcional de IFN-gamma. En los resultados, se obtuvo que al inyectarlos en tumores de melanoma murino, de manera individual, s\u00ed hab\u00eda una ralentizaci\u00f3n del tumor, pero no era curativo. Mientras que si se hac\u00eda de manera conjunta, suprimi\u00f3 y cur\u00f3 8 de 10 tumores en ratones. Esto activ\u00f3 la respuesta inmune tipo 1, induciendo la acci\u00f3n de linfocitos T citot\u00f3xicos, con acciones mayores de CD4+ y CD8+, demostrando as\u00ed, los roles cr\u00edticos de ING-gamma y c\u00e9lulas T en estos modelos terap\u00e9uticos (39). Respecto al IFN-beta, este tiene las cualidades antiproliferativas y actividades proapopt\u00f3ticas en c\u00e1ncer. Previos estudios han sugerido un rol cr\u00edtico del INF-beta al momento de se\u00f1alizar la plasticidad de los tumores TNBC, siendo fundamental su uso para terapias supresoras de estos c\u00e1nceres agresivos (41). En otro estudio, se realiz\u00f3 un tratamiento con vectores adenovirales combinados, codificantes de IFN-beta, y Delta24RGD, teniendo en cuenta que este \u00faltimo induce cit\u00f3lisis en tejidos tumorales. As\u00ed que, la combinaci\u00f3n de ambas estrategias, dar\u00eda campo a una inducci\u00f3n mayor y m\u00e1s prolongada de IFN-beta, de nuevo mediada por linfocitos T citot\u00f3xicos contra las c\u00e9lulas espec\u00edficas de c\u00e1ncer (40). Dando entonces la deducci\u00f3n que la combinaci\u00f3n de estas terapias promotoras de reacci\u00f3n inmunomediada, es una gran estrategia para una eficacia mayor en la supresi\u00f3n de tejidos tumorales.<\/p>\n

Generalmente el uso de vectores adenovirales est\u00e1 asociado con la activaci\u00f3n de la inmunidad celular, pero la activaci\u00f3n de los INF tipo 1 (alfa y beta), no ha sido completamente apreciado en el contexto de la terapia g\u00e9nica en humanos. Adicionales a esto, los INFs son considerados por tener un rol primario en el rechazo tumoral por el sistema inmune. El efecto ben\u00e9fico de IFN-alfa es f\u00e1cilmente apreciado en su frecuente uso en tratamientos malignos (52, 53),. En el estudio presentado por Urosevic,et al., <\/em>investigaron el mecanismo que se desarrollaba en las lesiones de linfoma cut\u00e1neo, tratados con la transferencia g\u00e9nica adenoviral de IFN-gamma. Demostraron que la respuesta a la inducci\u00f3n de IFN-alfa e IFN-gamma, era la regresi\u00f3n de las lesiones tisulares, y la supresi\u00f3n tumoral. Donde en especial los IFN tipo 1, tienen unos profundos efectos antitumorales, actuando en las c\u00e9lulas inmunes del hu\u00e9sped.<\/p>\n

\u00a0Codificaci\u00f3n de adenovirus para anticuerpos monoclonales espec\u00edficos<\/strong><\/p>\n

Los resultados cl\u00ednicos obtenidos con los anticuerpos mononucleares, han sido bastante prometedores. Entre ellos los m\u00e1s nombrados son ipilimumab y tremelimumab, que son capaces de bloquear el ant\u00edgeno 4 asociado a los linfocitos T citot\u00f3xicos (CTLA-4 CD152).\u00a0 Sin embargo, la administraci\u00f3n sist\u00e9mica de estos agentes, tiene el potencial de generar eventos Inmunes adversos. Para solucionar esto, se modific\u00f3 el vector adenoviral, para que expresara completamente anticuerpos mononucleares humanos espec\u00edficos contra CTLA-4, dado que altas concentraciones de mAb han sido descritas en tumores con bajos niveles sist\u00e9micos. V\u00eda inmunohistoqu\u00edmica, se comprob\u00f3 que al inyectar este, se generaba una muy buena y r\u00e1pida respuesta por parte de los linfocitos T citot\u00f3xicos. En adicional a estos efectos inmunol\u00f3gicos, el efecto pro-apopt\u00f3tico mediado por los anticuerpos anti CTLA-4, resultando en el tumor, versus los anticuerpos monoclonales (42). Otro anticuerpo monoclonal estudiado, es el anti-HER2, trastuzumab, el cual ha mejorado los \u00edndices de supervivencia de pacientes con tumores que sobreexpresi\u00f3n HER2. El problema con estas terapias, es lo costosas y limitadas que son para cierto tipo de poblaci\u00f3n, e igualmente se va a estar propenso a cardiopat\u00edas y otros efectos secundarios al someterse a este tipo de terapias. Tras haber codificado el vector adenoviral con expresi\u00f3n de HER2, y observado su potencia en supresi\u00f3n tumoral citot\u00f3xica in vitro; se observ\u00f3 una fuerte respuesta por parte de c\u00e9lulas dendr\u00edticas y NKs, resultando en una terapia eficaz, pero con posibles riesgos adversos. Es importante tomar estos ensayos para comenzar a mejorar los efectos secundarios en estas terapias espec\u00edficas (43). La respuesta inmune que va a generar el trabajo con vectores adenovirales, no solo es respuesta antiviral, sino tambi\u00e9n frente a TAA (44). La cascada inmunol\u00f3gica que procede con el correcto uso y la codificaci\u00f3n de anticuerpos espec\u00edficos frente a cada tipo de c\u00e1ncer, abriendo campo a una cascada inmune que va a ayudar a controlar, no s\u00f3lo las c\u00e9lulas cancer\u00edgenas, sino tambi\u00e9n inmunomodular los posibles efectos adversos, en lo que el cuerpo pueda. Adem\u00e1s, se va a generar una respuesta inmune adaptativa que puede estar en bajos t\u00edtulos en el paciente, que servir\u00e1 de un modo u otro en caso de met\u00e1stasis.<\/p>\n

Actualmente el m\u00e9todo cl\u00ednico m\u00e1s exitoso es el acercamiento a antagonizar el sistema inmune contra los tumores, con el uso de anticuerpos monoclonales, que en su mayor aparte modula la respuesta dada por c\u00e9lulas T. A pesar de que los anticuerpos est\u00e1n predispuestos a muchas limitaciones, como la inducci\u00f3n de autoinmunidad, desarrollo de resistencia, costos altos de producci\u00f3n y efectos adversos usados en terapias combinadas, se han logrado muy buenos resultados en supresores tumorales gracias a esta estrategia. Las estrategias virales funcionan mediante varios mecanismos, incluyendo la cit\u00f3lisis directa de las c\u00e9lulas tumorales, as\u00ed como la activaci\u00f3n de respuesta inmune antitumoral (44). La combinaci\u00f3n de terapia adenoviral junto con los anticuerpos monoclonales, es muy prometedora, y podr\u00e1 resolver varias de las limitaciones encontradas en cada tratamiento. Se demostr\u00f3 que poniendo de blanco SLAMF7, usando la prote\u00edna de fusi\u00f3n, potenciaba la actividad de NK y c\u00e9lulas dendr\u00edticas, as\u00ed que se gener\u00f3 la hip\u00f3tesis que un adenovirus recombinante codificante de SLAM F7-Fc, puede aumentar la respuesta antitumoral con la activaci\u00f3n inmune localizada desde el adenovirus y la prote\u00edna a codificar (50).<\/p>\n

Por otro lado, las vacunas con vectores adenovirales tambi\u00e9n han sido una alternativa terap\u00e9utica para el c\u00e1ncer, pero su \u00e9xito ha sido limitado. Evidencia reciente en el campo cient\u00edfico de la inmunoterapia, revel\u00f3 que la interacci\u00f3n ligada por parte del ant\u00edgeno espec\u00edfico tumoral CD4+ y CD8+ en el microambiente tumoral, genera un rechazo tumoral efectivo (45). Se ha descrito tambi\u00e9n el dise\u00f1o de un nuevo p\u00e9ptido que se une espec\u00edficamente a PD-L1, donde demuestran que la combinaci\u00f3n del tratamiento adenoviral codificando un gen para este p\u00e9ptido, junto con administraci\u00f3n directa del p\u00e9ptido, inhibi\u00f3 el crecimiento de las c\u00e9lulas del carcinoma murino de colon, generando, adem\u00e1s, un modelo v\u00eda estimulaci\u00f3n inmunog\u00e9nica de los linfocitos T citot\u00f3xicos (46). Por otro lado, la muerte celular apopt\u00f3tica, conocida tambi\u00e9n como muerte celular programada, se consideraba que no era inmunog\u00e9nica. Pero recientemente, estudios han demostrado que resulta ser inmunog\u00e9nico, luego de tratar el c\u00e1ncer con tratamientos qu\u00edmicos, as\u00ed como el uso de virus oncol\u00edticos, a trav\u00e9s de emisiones de varios DAMPs. El hecho de que haya producci\u00f3n de DAMPs luego del fen\u00f3meno de apoptosis, va a generar una eficacia anticancer\u00edgena. Esto hace que cambie todo el camino de reacciones que se tiene en las distintas terapias, este descubrimiento va a ayudar a que todo sea una reacci\u00f3n en conjunta para generar la supresi\u00f3n tumoral, aunque se necesitan m\u00e1s estudios al respecto, ya que entre menos sustancias ajenas entren al cuerpo, la terapias ser\u00e1 mucho m\u00e1s fiable (47).<\/p>\n

Las combinaciones de alternativas terap\u00e9uticas que sean compatibles entre ellas, y generen mejores resultados, son el futuro que la ciencia busca. En el caso de los vectores adenovirales, se han descrito muchos beneficios tanto en terapia g\u00e9nica como inmune a su respecto, incluso combinando alternativas entre ellos mismos. La combinaci\u00f3n de los virus oncol\u00edticos, junto con inhibidores de puntos de control inmunol\u00f3gicos (ICI), han reportado una eficacia terap\u00e9utica bastante alta, as\u00ed como una inmunogenesis tumoral, debido a que la infecci\u00f3n de virus oncol\u00edticos, expone ant\u00edgenos, los cuales van a causar una infiltraci\u00f3n a\u00f1adida de c\u00e9lulas T en el tejido tisular. La prote\u00edna ligando de muerte celular (PD-L1) es regulada por las c\u00e9lulas cancer\u00edgenas. PD-L1 estimula el mecanismo del punto de control, interactuando con las mol\u00e9culas PD-1 expresadas por las c\u00e9lulas T, atenuando la onc\u00f3lisis dependiente de las c\u00e9lulas T citot\u00f3xicas. La mayor\u00eda de terapias conf\u00edan en una inhibici\u00f3n sist\u00e9mica de PD-L1 o PD-1, resultando en efectos secundarios mediados inmunol\u00f3gicamente. Ahora se ha estudiado un nuevo mecanismo de construcci\u00f3n de un p\u00e9ptido capaz de unirse con PD-L1, demostrando que la combinaci\u00f3n de tratamiento con adenovirus como vector que codifique este p\u00e9ptido, junto con una administraci\u00f3n externa directa, va a inhibir el crecimiento de las c\u00e9lulas del carcinoma de colon murino, mediada por c\u00e9lulas CD8+, adem\u00e1s de generar bajas citotoxicidades (48, 49).<\/p>\n

Conclusiones<\/strong><\/p>\n

En conclusi\u00f3n, los vectores adenovirales no solo han abierto distintas posibilidades de terapias tanto gen\u00e9ticas c\u00f3mo inmunes, sino que tambi\u00e9n han generado un avance en la medicina en cuanto a combinaciones de t\u00e9cnicas terap\u00e9uticas, siendo as\u00ed m\u00e1s efectivas y con menos riesgos que los m\u00e9todos tradicionales. A pesar de que a\u00fan hay efectos adversos que tratar, son terapias muy prometedoras a las que vale la pena invertirles capital, para poder reducir la lucha diaria contra el c\u00e1ncer, aprovechando toda la tecnolog\u00eda molecular que tenemos en esta nueva era. Se espera que en un futuro puedan ser accesibles para todos y aprovechados todos los esfuerzos cient\u00edficos en sus descubrimientos.<\/p>\n

Ver anexo<\/strong><\/a><\/h2>\n

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