{"id":72105,"date":"2023-06-29T11:39:41","date_gmt":"2023-06-29T09:39:41","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=72105"},"modified":"2024-02-28T08:41:37","modified_gmt":"2024-02-28T07:41:37","slug":"vacunacion-contra-el-virus-del-papiloma-humano-revision-actualizada","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/vacunacion-contra-el-virus-del-papiloma-humano-revision-actualizada\/","title":{"rendered":"Vacunaci\u00f3n contra el virus del papiloma humano: Revisi\u00f3n actualizada"},"content":{"rendered":"

Vacunaci\u00f3n contra el virus del papiloma humano: Revisi\u00f3n actualizada<\/strong><\/p>\n

Autora principal: Dra. Viviana Melissa Ramos G\u00f3mez<\/p>\n

Vol. XVIII; n\u00ba 12; 616<\/p>\n

Vaccination against Human Papillomavirus: Updated review<\/strong><\/p>\n

Fecha de recepci\u00f3n: 04\/06\/2023<\/p>\n

Fecha de aceptaci\u00f3n: 27\/06\/2023<\/p>\n

Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. N\u00famero 12 Segunda quincena de Junio de 2023 \u2013 P\u00e1gina inicial: Vol. XVIII; n\u00ba 12; 616<\/p>\n

Autores:<\/strong><\/p>\n

    \n
  1. Dra. Viviana Melissa Ramos G\u00f3mez. M\u00e9dico y Cirujano, investigadora independiente. San Jos\u00e9, Costa Rica. https:\/\/orcid.org\/0009-0009-5086-7255<\/li>\n
  2. Dr. Luis Alberto Ovares Acevedo. M\u00e9dico y Cirujano, investigador independiente. San Jos\u00e9, Costa Rica. https:\/\/orcid.org\/0009-0003-3377-255X<\/li>\n
  3. Dra. Gianina Retana Espinoza. M\u00e9dico especialista en Ginecolog\u00eda y Obstetricia. Hospital de Turrialba, Cartago, Costa Rica. https:\/\/orcid.org\/0009-0002-7623-4535<\/li>\n<\/ol>\n

    Resumen<\/strong><\/p>\n

    La infecci\u00f3n por VPH es una de las infecciones de transmisi\u00f3n sexual m\u00e1s comunes en todo el mundo, afectando tanto a hombres como a mujeres. Sin embargo, las mujeres experimentan una mayor repercusi\u00f3n cl\u00ednica debido a que el VPH es la causa principal del c\u00e1ncer de c\u00e9rvix, uno de los c\u00e1nceres m\u00e1s frecuentes en mujeres a nivel mundial y una de las principales causas de mortalidad femenina. Adem\u00e1s, el VPH tambi\u00e9n puede ocasionar verrugas anogenitales y otros tipos de c\u00e1ncer. Dado que el VPH representa un importante problema de salud p\u00fablica, especialmente en pa\u00edses de bajos y medianos ingresos, se han desarrollado tres tipos de vacunas dirigidas a diferentes genotipos del VPH. Estas vacunas han demostrado, en numerosos estudios, tener una alta inmunogenicidad y una gran eficacia a largo plazo en la prevenci\u00f3n de la infecci\u00f3n persistente por VPH, verrugas genitales y lesiones precancerosas (como las cervicales, vulvares, vaginales y anales). La mayor efectividad se observa cuando se administran antes de la primera exposici\u00f3n al virus, lo que hace que la poblaci\u00f3n objetivo de los programas de vacunaci\u00f3n sean las adolescentes. Los datos de farmacovigilancia poscomercializaci\u00f3n confirman que las tres vacunas tienen un excelente perfil de seguridad. En consecuencia, las vacunas contra el VPH representan la medida m\u00e1s costo-efectiva en la prevenci\u00f3n del c\u00e1ncer de c\u00e9rvix y otras patolog\u00edas asociadas al VPH.<\/p>\n

    Palabras clave: vacunaci\u00f3n, virus de papiloma humano, c\u00e1ncer de c\u00e9rvix, cervarix, gardasil.<\/p>\n

    Abstract<\/strong><\/p>\n

    The infection caused by HPV is one of the most common sexually transmitted infections worldwide, affecting both men and women. However, women experience greater clinical impact as HPV is the leading cause of cervical cancer, one of the most prevalent cancers in women around the world and a major cause of female mortality. HPV also causes anogenital warts and other types of cancer. Given that HPV is a significant public health issue, particularly in developing countries, three types of vaccines targeting different HPV strains have been developed. These vaccines have been shown in multiple studies to have high immunogenicity and long-term efficacy in preventing benign lesions (such as anogenital warts) and precancerous conditions attributed to HPV (cervical, vulvar, vaginal, and anal), with greater effectiveness when administered prior to the first exposure to the virus. Therefore, adolescents are the target population of the vaccination programs. Post-marketing pharmacovigilance data confirm a high safety profile for all three vaccines. Consequently, HPV vaccines represent the most cost-effective measure in preventing cervical cancer and other HPV-associated pathologies.<\/p>\n

    Keywords: vaccination, human papillomavirus, cervical cancer, cervarix, gardasil<\/p>\n

    Los autores de este manuscrito declaran que:<\/p>\n

    Todos ellos han participado en su elaboraci\u00f3n y no tienen conflictos de intereses<\/p>\n

    La investigaci\u00f3n se ha realizado siguiendo las Pautas \u00e9ticas internacionales para la investigaci\u00f3n relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias M\u00e9dicas (CIOMS) en colaboraci\u00f3n con la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS).<\/p>\n

    El manuscrito es original y no contiene plagio.<\/p>\n

    El manuscrito no ha sido publicado en ning\u00fan medio y no est\u00e1 en proceso de revisi\u00f3n en otra revista.<\/p>\n

    Introducci\u00f3n<\/strong><\/p>\n

    El c\u00e1ncer de c\u00e9rvix es el cuarto c\u00e1ncer m\u00e1s frecuente en mujeres en el mundo, y una de las principales causas de muerte oncol\u00f3gica. Pr\u00e1cticamente todos los casos de c\u00e1ncer de c\u00e9rvix son atribuibles al virus del papiloma humano (VPH), el cual est\u00e1 presente en el 99.7% de los casos (1). La infecci\u00f3n por VPH adem\u00e1s se asocia en menor medida a otros tipos de c\u00e1ncer como el c\u00e1ncer de vulva (25%), vagina (78%), pene (50%), y anal (88%), as\u00ed como c\u00e1nceres orofar\u00edngeos (31%) (2). Aproximadamente el 5% de todos los c\u00e1nceres en seres humanos es atribuible al VPH (1).<\/p>\n

    Existen m\u00e1s de 200 genotipos de VPH, de los cuales aproximadamente 40 presentan tropismo por mucosas y afectan el tracto anogenital. Estos se clasifican seg\u00fan su riesgo oncog\u00e9nico en genotipos de alto riesgo y de bajo riesgo. (3) Al menos 12 tipos se han clasificado como alto riesgo, de los cuales los principales son el VPH 16 y VPH 18, que representan el 70% de los casos de c\u00e1ncer de c\u00e9rvix, siendo el tipo 16 el m\u00e1s com\u00fanmente asociado con una progresi\u00f3n m\u00e1s r\u00e1pida. Los restantes tipos de alto riesgo son el 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 y 59. Los tipos de bajo riesgo incluyen principalmente el VPH 6 y el VPH 11, los cuales generalmente causan verrugas anogenitales (4).<\/p>\n

    La infecci\u00f3n por VPH da lugar a un espectro cl\u00ednico que abarca desde la infecci\u00f3n asintom\u00e1tica o lesiones benignas, hasta lesiones premalignas y c\u00e1ncer invasivo. La mayor\u00eda de las infecciones cursan asintom\u00e1ticas y son aclaradas por el sistema inmune innato en los siguientes 2 a\u00f1os. A pesar de esto, las infecciones causadas por tipos de alto riesgo oncog\u00e9nico pueden persistir y progresar a c\u00e1ncer (5)<\/p>\n

    La vacunaci\u00f3n contra el VPH se considera la estrategia de prevenci\u00f3n primaria principal y m\u00e1s eficaz frente a la infecci\u00f3n por VPH y de las patolog\u00edas asociadas, ya que, si bien se trata de una infecci\u00f3n de transmisi\u00f3n sexual (ITS), el uso de preservativo solo tiene una protecci\u00f3n parcialmente efectiva frente al contagio, ya que no cubre todas las \u00e1reas corporales susceptibles a la infecci\u00f3n (3)<\/p>\n

    En el 2020, la OMS puso en marcha una iniciativa global para eliminar el c\u00e1ncer de c\u00e9rvix como problema de salud en el presente siglo, que dentro de sus objetivos establece que al menos el 90% de las ni\u00f1as sean vacunadas contra el VPH antes de los 15 a\u00f1os (3, 6)<\/p>\n

    Esta revisi\u00f3n tiene como objetivo describir el papel de la vacunaci\u00f3n contra el virus del papiloma humano como una medida preventiva costo-efectiva y segura contra la infecci\u00f3n inicial y persistente del VPH y la consecuente aparici\u00f3n de lesiones premalignas y malignas, especialmente del c\u00e1ncer de c\u00e9rvix.<\/p>\n

    M\u00e9todo<\/strong><\/p>\n

    Para la elaboraci\u00f3n de esta revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica se recopil\u00f3 informaci\u00f3n de diversas fuentes obtenidas de bases de datos y motores de b\u00fasqueda como Medline\/PubMed, ClinicalTrials.gov, ScienceDirect, ClinicalKey y Google Scholar. Se utilizaron principalmente art\u00edculos con los siguientes criterios de inclusi\u00f3n: publicaciones en ingl\u00e9s o espa\u00f1ol, y fecha de publicaci\u00f3n entre los a\u00f1os 2018 y 2023. Las palabras claves utilizadas son: \u201cvacunaci\u00f3n\u201d, \u201d\u201cvirus de papiloma humano\u201d, \u201cc\u00e1ncer de c\u00e9rvix\u201d, \u201ccervarix\u201d, \u201cgardasil\u201d. Tambi\u00e9n se incluy\u00f3 informaci\u00f3n obtenida de las fichas t\u00e9cnicas de las respectivas vacunas.<\/p>\n

    Epidemiolog\u00eda<\/strong><\/p>\n

    La infecci\u00f3n por VPH es la infecci\u00f3n de transmisi\u00f3n sexual m\u00e1s com\u00fan.\u00a0 Pese a que afecta tanto a hombres como a mujeres, el mayor impacto cl\u00ednico se presenta en mujeres, debido a la susceptibilidad de las c\u00e9lulas del c\u00e9rvix a la infecci\u00f3n del VPH y la progresi\u00f3n a lesiones premalignas y c\u00e1ncer. (1, 4)<\/p>\n

    Aproximadamente el 70-80% de las mujeres y hombres sexualmente activos presentar\u00e1 la infecci\u00f3n a lo largo de su vida, pudiendo infectarse de m\u00e1s de un tipo a la vez (1, 3), sin embargo, el 90% de las infecciones no causa s\u00edntomas y resolver\u00e1n espont\u00e1neamente en el plazo aproximado de 12-24 meses. Solo una peque\u00f1a fracci\u00f3n de aquellas infecciones que persisten, resultan en c\u00e1ncer (4)<\/p>\n

    La infecci\u00f3n en mujeres se presenta por lo general entre los 18 y los 30 a\u00f1os, con un pico de incidencia posterior al inicio de las relaciones sexuales, alrededor de los 20-25 a\u00f1os (1,4). Sin embargo, la incidencia del c\u00e1ncer cervical es mayor posterior a los 35 a\u00f1os, debido a la lenta progresi\u00f3n de la enfermedad, puesto que el tiempo desde la infecci\u00f3n hasta el desarrollo de c\u00e1ncer es t\u00edpicamente de 20 a\u00f1os (5). La edad promedio del diagn\u00f3stico de c\u00e1ncer es de 50 a\u00f1os y m\u00e1s del 20% de los casos se detecta en mujeres que tienen m\u00e1s de 65 a\u00f1os (7).<\/p>\n

    La gran mayor\u00eda de los casos de c\u00e1ncer de c\u00e9rvix y el 80-90% de las muertes por esta causa se producen en pa\u00edses de bajos y medianos ingresos, asociado a un tamizaje inadecuado y menor acceso a vacunas contra VPH (8, 9). La incidencia de casos puede variar hasta en 10 veces y la mortalidad hasta 6 veces en diferentes regiones, por lo cual hay un claro gradiente socioecon\u00f3mico entre la incidencia y mortalidad por c\u00e1ncer de c\u00e9rvix, y el \u00edndice de desarrollo de cada pa\u00eds (2)<\/p>\n

    Los factores de riesgo para contraer una infecci\u00f3n por VPH son: mayor n\u00famero de compa\u00f1eros sexuales, inicio de las relaciones sexuales a edad temprana, conductas sexuales de riesgo y el antecedente personal de otras ITS (1). Adem\u00e1s, algunos factores contribuyen al riesgo de la progresi\u00f3n a c\u00e1ncer, tales como el consumo de tabaco, la multiparidad, la inmunosupresi\u00f3n, la coinfecci\u00f3n con otras ITS, y polimorfismos del p53, pero el factor m\u00e1s relevante es el genotipo de VPH (16 o 18) (3). Es decir, si bien la infecci\u00f3n por VPH es pr\u00e1cticamente necesaria para el desarrollo del c\u00e1ncer de c\u00e9rvix, no parece ser suficiente como \u00fanico factor etiol\u00f3gico.<\/p>\n

    Genoma del VPH<\/strong><\/p>\n

    El VPH es un virus de doble cadena de ADN circular, perteneciente a la familia Papillomaviridae<\/em>. Este virus posee una c\u00e1pside icosa\u00e9drica y no presenta envoltura externa, es decir, es un virus desnudo, lo cual lo hace menos antig\u00e9nico. Su genoma contiene dos tipos de genes, llamados \u201cgenes tempranos\u201d y \u201cgenes tard\u00edos\u201d. Los genes tempranos E1, E2 y E4 codifican para prote\u00ednas de regulaci\u00f3n de la expresi\u00f3n viral. Los genes tempranos E5, E6, y E7 codifican para oncoprote\u00ednas que participan en la transformaci\u00f3n de las c\u00e9lulas hospederas, creando un entorno adecuado para la replicaci\u00f3n viral y que facilita la evasi\u00f3n de la respuesta inmune innata. Los genes tard\u00edos corresponden a L1 y L2, y codifican para las prote\u00ednas estructurales de la c\u00e1pside, necesarias para el ensamblaje de viriones. (1, 4, 10)<\/p>\n

    Historia natural de la infecci\u00f3n<\/strong><\/p>\n

    La infecci\u00f3n por VPH inicia en la capa basal del epitelio estratificado, por medio de microabrasiones, generalmente ocasionadas durante el contacto sexual, que permiten la entrada del virus a los queratinocitos v\u00eda endosomal, lo cual es mediado por las prote\u00ednas estructurales de la c\u00e1pside. (1, 8)<\/p>\n

    En las etapas iniciales de la infecci\u00f3n, el virus evade el sistema inmune, y por ende la respuesta de inflamaci\u00f3n aguda. Se expresan los genes tempranos y el ADN viral se replica, manteniendo inicialmente un n\u00famero bajo de copias en las c\u00e9lulas basales. (4)<\/p>\n

    En las etapas tard\u00edas, las c\u00e9lulas basales infectadas se empiezan a diferenciar y ascender hacia capas superiores del epitelio, donde se expresan los genes tard\u00edos y el ADN viral se replica a\u00fan m\u00e1s que en la capa basal. Finalmente, el genoma viral se empaca y nuevos viriones se desprenden de la superficie epitelial. Las c\u00e9lulas transformadas inician un proceso de inflamaci\u00f3n cr\u00f3nica que conlleva a la progresi\u00f3n de lesiones precursoras del c\u00e1ncer (1, 10).<\/p>\n

    Las c\u00e9lulas m\u00e1s susceptibles a la infecci\u00f3n se encuentran en las zonas de transici\u00f3n de epitelios, las cuales presentan gran capacidad de proliferaci\u00f3n, como ocurre en la uni\u00f3n endocervical-exocervical, y en la uni\u00f3n ano-rectal. Estas zonas son m\u00e1s susceptibles a la infecci\u00f3n debido a una mayor accesibilidad de las c\u00e9lulas basales proliferativas donde se dan las uniones celulares entre dos tipos diferentes de epitelio. Adem\u00e1s, estas regiones son m\u00e1s susceptibles al fen\u00f3meno de carcinog\u00e9nesis por VPH de alto riesgo (1, 4, 10, 11)<\/p>\n

    Los VPH de alto riesgo presentan diferentes mecanismos que permiten la persistencia de la infecci\u00f3n, la cual es necesaria para iniciar el proceso de oncog\u00e9nesis. Por un lado, las prote\u00ednas v\u00edricas son capaces de promover la progresi\u00f3n del ciclo celular de c\u00e9lulas que normalmente sufrir\u00edan apoptosis al ser infectadas. La prote\u00edna E5 incrementa la proliferaci\u00f3n celular y retrasa la diferenciaci\u00f3n del queratinocito. Las prote\u00ednas E6 y E7 inactivan las v\u00edas de las prote\u00ednas supresoras de tumores p53 y pRB, desregulan el ciclo celular, favorecen la actividad de la telomerasa y la inestabilidad gen\u00f3mica. Consecuentemente, las c\u00e9lulas infectadas proliferan y se acumulan mutaciones y da\u00f1o gen\u00e9tico (1, 10).<\/p>\n

    Dado que el virus no induce la apoptosis de la c\u00e9lula hu\u00e9sped y no hay viremia, sino que su ciclo es exclusivamente intraepitelial, no se estimula la respuesta inmune y la expresi\u00f3n de citoquinas proinflamatorias, las cuales llevar\u00edan al reclutamiento de c\u00e9lulas inmunes efectoras que permitan el aclaramiento de las c\u00e9lulas infectadas. Adem\u00e1s, como se coment\u00f3 previamente, la mayor replicaci\u00f3n g\u00e9nica y amplificaci\u00f3n del virus ocurre en los queratinocitos diferenciados que eventualmente se desprenden del epitelio (4, 10, 11).<\/p>\n

    Una consecuencia de la infecci\u00f3n persistente por VPH es la integraci\u00f3n del genoma viral en la cromatina de la c\u00e9lula epitelial hospedera, lo cual promueve la oncog\u00e9nesis (1). Se ha detectado que el genoma del VPH est\u00e1 integrado en m\u00e1s del 80% de los tumores cervicales, con mayor frecuencia en los asociados a VPH18 (10).<\/p>\n

    La persistencia de la infecci\u00f3n resulta en diferentes grados de lesiones intraepiteliales premalignas, que finalmente progresar\u00e1n a c\u00e1ncer si no se detectan y se tratan oportunamente. Esta progresi\u00f3n es un proceso largo en el que pueden transcurrir 10-20 a\u00f1os (3, 4).<\/p>\n

    Presentaci\u00f3n cl\u00ednica<\/strong><\/p>\n

    La mayor\u00eda de las infecciones por VPH, aproximadamente el 90%, son asintom\u00e1ticas, por lo que no requieren tratamiento.<\/p>\n

    Los VPH de bajo riesgo (tipo 6 y 11) causan el 90% de las verrugas anogenitales o condilomas acuminados. Estas son la manifestaci\u00f3n cl\u00ednica m\u00e1s frecuente y son lesiones benignas que pueden presentarse en hombres y mujeres, y se desarrollan relativamente poco tiempo desp\u00faes de la infecci\u00f3n, alrededor de los 5-6 meses en mujeres y de los 11-12 meses en varones. Por otro lado, estos genotipos tambi\u00e9n producen la papilomatosis lar\u00edngea recurrente, que es una manifestaci\u00f3n muy infrecuente, pero con una morbimortalidad significativa. Esta tiene dos formas cl\u00ednicas: la juvenil, de inicio temprano alrededor de los 2-5 a\u00f1os, asociada al contagio perinatal, y la del adulto, que es la que se transmite propiamente por contacto sexual (3)<\/p>\n

    Las lesiones precursoras de c\u00e1ncer de c\u00e9rvix se pueden clasificar, seg\u00fan los cambios observados en la biopsia, en neoplasias intraepiteliales cervicales (CIN) de grado 1 o displasia leve, CIN 2 o displasia moderada y CIN 3 o displasia severa\/carcinoma in situ. Los cambios pueden revertir debido a una respuesta inmune intacta y al r\u00e1pido recambio de las c\u00e9lulas epiteliales. Las CIN1 pueden remitir espont\u00e1neamente en 1 a\u00f1o, pero las CIN2 y CIN3 representan un riesgo incrementado de desarrollo de c\u00e1ncer. Cuanto mayor es el grado de CIN, mayor la detecci\u00f3n de VPH de alto riesgo. La infecci\u00f3n persistente por VPH tambi\u00e9n puede inducir neoplasias intraepiteliales de vagina, vulva, pene y ano (3,11)<\/p>\n

    Dentro de las lesiones malignas, el c\u00e1ncer de c\u00e9rvix representa el 80% de las malignidades causadas por el VPH. Tambi\u00e9n se puede presentar con menor frecuencia como c\u00e1ncer anogenital, o incluso como c\u00e1ncer de cabeza y cuello (am\u00edgdalas, orofaringe, base de la lengua y laringe) (3)<\/p>\n

    Vacunas contra VPH<\/strong><\/p>\n

    Tipos de vacunas<\/em><\/strong><\/p>\n

    En el 2006, la Administraci\u00f3n de Alimentos y Medicamentos (FDA) de USA autoriz\u00f3 la primera vacuna contra el VPH disponible comercialmente, llamada Gardasil (Merck & Co). Esta es una vacuna tetravalente con cobertura contra los tipos 6, 11, 16 y 18, por lo cual cubre los principales tipos de alto riesgo, causantes del 70% de los casos de c\u00e1ncer de c\u00e9rvix, adem\u00e1s de los tipos de bajo riesgo causantes de aproximadamente el 90% de las verrugas genitales (9, 11)<\/p>\n

    La vacuna bivalente, Cervarix (GSK) fue aprobada por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en 2007 y por la FDA en 2009. Esta vacuna protege \u00fanicamente contra el VPH 16 y 18 (9, 12).<\/p>\n

    En el 2014, la FDA aprob\u00f3 Gardasil 9 (Merck & Co), la cual cubre los mismos tipos que la Gardasil tetravalente, y adicionalmente cubre otros 5 tipos de VPH oncog\u00e9nicos, los tipos 31, 33, 45, 52 y 58, los cuales representan el 20% de los casos de c\u00e1ncer de c\u00e9rvix. Por lo tanto, Gardasil 9 potencialmente protege contra aproximadamente un 90% de los c\u00e1nceres de c\u00e9rvix (9, 13)<\/p>\n

    Mecanismo de inmunogenicidad<\/em><\/strong><\/p>\n

    Las vacunas contra VPH disponibles actualmente son de tipo vacunas de part\u00edculas simil-v\u00edricas o VLP (del ingl\u00e9s \u201cvirus-like protein\u201d). Esta tecnolog\u00eda vacunal consiste en complejos proteicos multim\u00e9ricos autoensamblados que asemejan al virus original en su estructura y organizaci\u00f3n, pero sin contener el genoma viral. Debido a esto, se considera que no tienen potencial infeccioso ni oncog\u00e9nico, y son m\u00e1s seguras que las vacunas de tipo virus atenuado (9, 15)<\/p>\n

    Las VLP se producen por tecnolog\u00eda recombinante, usando sistemas de expresi\u00f3n basados en cultivos de c\u00e9lulas de insectos, en bacterias o en levaduras (2). En el caso espec\u00edfico de las vacunas contra VPH, estas se basan en VLP de la principal prote\u00edna de la c\u00e1pside, la prote\u00edna L1, la cual es altamente inmunog\u00e9nica y capaz de inducir una respuesta inmune genotipo-espec\u00edfica (15)<\/p>\n

    Cervarix contiene VLP de VPH 16 y 18 obtenidas mediante el sistema de expresi\u00f3n en baculovirus derivados de c\u00e9lulas de insecto. Adem\u00e1s, contiene como adyuvantes hidr\u00f3xido de aluminio y l\u00edpido monofosforil A (MLP), denominados conjuntamente como AS04. El MLP es una forma detoxificada de lipopolisac\u00e1rido y act\u00faa como agonista del receptor tipo Toll 4 (TLR4), lo cual favorece la inducci\u00f3n de niveles elevados de anticuerpos (16). Este sistema adyuvante adem\u00e1s le confiere cierto grado de protecci\u00f3n cruzada parcial contra otros tipos de VPH no cubiertos por la vacuna. Por otro lado, Gardasil tetra y nonavalente contienen VLP producidos en levadura Saccharomyces cerevisiae, y \u00fanicamente una sal de aluminio como \u00fanico adyuvante (sulfato de hidroxifosfato de aluminio) (9)<\/p>\n

    Si bien las vacunas VLP inducen tanto respuesta de c\u00e9lulas B como de c\u00e9lulas T, se considera que el principal mecanismo efector de protecci\u00f3n de las vacunas es la inducci\u00f3n de los anticuerpos neutralizantes que se unen a los viriones, previniendo la infecci\u00f3n inicial. Estos anticuerpos, principalmente de tipo IgG inducidos posterior a la inyecci\u00f3n intramuscular de la vacuna, pueden alcanzar la regi\u00f3n cervicovaginal por dos mecanismos: la trasudaci\u00f3n de los IgG a trav\u00e9s de la barrera epitelial hacia las secreciones de la mucosa, y por medio de la exudaci\u00f3n directa de anticuerpos s\u00e9ricos e intersticiales en el sitio de microtrauma (8, 16).<\/p>\n

    Eficacia<\/em><\/strong><\/p>\n

    Las vacunas contra el VPH previenen eficazmente la infecci\u00f3n por el virus y por lo tanto, las enfermedades relacionadas, sin embargo no tienen ning\u00fan efecto terap\u00e9utico sobre infecciones o lesiones preexistentes al momento de la vacunaci\u00f3n (3). Cabe recalcar que si bien el objetivo primordial de los programas de vacunaci\u00f3n contra el VPH es la prevenci\u00f3n del c\u00e1ncer de c\u00e9rvix, este resultado no es prontamente medible debido a la lenta evoluci\u00f3n de la enfermedad, por lo cual la reducci\u00f3n directa en la incidencia de c\u00e1ncer de c\u00e9rvix puede tardar d\u00e9cadas posterior a la introducci\u00f3n de los programas de vacunaci\u00f3n. Debido a esto, los ensayos eval\u00faan la protecci\u00f3n contra otras lesiones atribuibles a VPH que son medibles a mayor prontitud, incluyendo las lesiones precancerosas. En ensayos cl\u00ednicos de fase III, las tres vacunas con esquemas de 3 dosis mostraron alta protecci\u00f3n contra la infecci\u00f3n por los respectivos tipos de VPH (16).<\/p>\n

    Los estudios han evidenciado que las tres vacunas inducen una respuesta robusta de anticuerpos, con t\u00edtulos m\u00e1ximos muy superiores a los producidos por la infecci\u00f3n natural. Los t\u00edtulos incrementan despu\u00e9s de cada dosis, declinan posterior a la \u00faltima dosis y alcanzan una meseta alrededor de los 2 a\u00f1os de su aplicaci\u00f3n. Los t\u00edtulos se mantienen estables en el tiempo, como se ha observado en estudios que demuestran la persistencia de sus niveles por per\u00edodos de hasta 10-12 a\u00f1os, ofreciendo protecci\u00f3n de larga duraci\u00f3n (17). No se ha establecido un nivel m\u00ednimo de t\u00edtulos de anticuerpos contra VPH que sea protector (16).<\/p>\n

    La edad de vacunaci\u00f3n puede afectar potencialmente la eficacia de la vacuna, ya que los t\u00edtulos de anticuerpos producidos por la vacunaci\u00f3n se relacionan inversamente con la edad (16). El momento ideal para iniciar el esquema de vacunaci\u00f3n para obtener la mayor protecci\u00f3n contra las enfermedades asociadas al VPH es antes de la exposici\u00f3n inicial al virus. Los estudios han demostrado que la vacunaci\u00f3n antes del primer contacto sexual puede proteger contra m\u00e1s del 90% de infecciones de VPH y enfermedades asociadas, mientras que, si se realiza posterior a la exposici\u00f3n, este porcentaje se reduce a 50-60% (9).<\/p>\n

    Un estudio de fase III de Cervarix (PATRICIA) que incluy\u00f3 mujeres entre los 15 y los 25 a\u00f1os, demostr\u00f3 una protecci\u00f3n del 100% contra VPH 16 y del 92.3% contra VPH 18, adem\u00e1s de protecci\u00f3n cruzada contra VPH 31 y VPH 45, en un 78% y 81%, respectivamente (9). Otros estudios adem\u00e1s sugieren protecci\u00f3n cruzada contra VPH 33 (16). El Costa Rican vaccine trial (CVT) y su an\u00e1lisis de seguimiento a largo plazo tambi\u00e9n evidenci\u00f3 una protecci\u00f3n casi perfecta de Cervarix frente a CIN grado 2 y 3, en mujeres entre 18 y 25 a\u00f1os, que persisti\u00f3 hasta 11 a\u00f1os posterior a la vacunaci\u00f3n (19). Otro estudio de fase III y su seguimiento demostr\u00f3 alta inmunogenicidad en ni\u00f1as entre los 10 y 14 a\u00f1os, con persistencia de los t\u00edtulos de anticuerpos tanto contra los tipos vacunales, como contra los tipos 31 y 45 por un per\u00edodo de hasta 10 a\u00f1os (18). En el estudio VIVIANE, se incluy\u00f3 a mujeres mayores de 25 a\u00f1os, y se evidenci\u00f3 una eficacia de 90.5% contra la infecci\u00f3n persistente a 6 meses por VPH 16\/18 o CIN1+ (16).<\/p>\n

    La eficacia de Gardasil tetravalente se evalu\u00f3 en mujeres entre 16 y 26 a\u00f1os en dos ensayos cl\u00ednicos (FUTURE I y FUTURE II), que evidenciaron la prevenci\u00f3n del 98% lesiones cervicales de alto grado asociadas a VPH 16 y 18 (9). Adem\u00e1s, ha mostrado protecci\u00f3n cruzada parcial frente a VPH 31 (3). El estudio FUTURE III y su estudio de seguimiento a 10 a\u00f1os, demostraron inmunogenicidad y la durabilidad de la eficacia en mujeres entre los 24 – 45 a\u00f1os, resultados que apoyan la vacunaci\u00f3n en mujeres adultas no previamente vacunadas a la edad recomendada (catch-up vaccination). (20)<\/p>\n

    Por otro lado, Gardasil 9 mostr\u00f3 similar eficacia que Gardasil tetravalente para prevenir infecciones y lesiones causadas por VPH 6, 11, 16, y 18 (lesiones cervicales de alto grado, vulvares y vaginales), y adicionalmente tuvo un 96% de eficacia en la prevenci\u00f3n de infecci\u00f3n persistente y lesiones cervicales de alto grado asociadas a los restantes 5 tipos de VPH que cubre (9, 21).<\/p>\n

    Un metan\u00e1lisis de estudios en pa\u00edses de altos ingresos publicado en el 2019, evidenci\u00f3 que la prevalencia del VPH 16 y 18 disminuy\u00f3 en un 83% en mujeres entre los 13 y los 19 a\u00f1os, y en un 66% en mujeres entre 20 y 24 a\u00f1os. Por otro lado, la prevalencia de verrugas anogenitales se redujo en 67% en mujeres entre los 15 y los 19 a\u00f1os, y en un 54% en mujeres entre los 20 y 24 a\u00f1os. Las NIC grado 2 o mayor disminuyeron en un 51% en mujeres entre 13 y 19 a\u00f1os y en un 31% entre las de 20 y 24 a\u00f1os. (3, 16).<\/p>\n

    Debido a que las vacunas no protegen contra todos los genotipos de VPH, que la protecci\u00f3n contra todos los tipos vacunales no es 100%, y que no tienen efecto terap\u00e9utico en lesiones preexistentes, es necesario que las mujeres contin\u00faen las recomendaciones de cribado cervical (3).<\/p>\n

    Inmunidad de reba\u00f1o<\/em><\/strong><\/p>\n

    Estudios post autorizaci\u00f3n han evidenciado el efecto de la inmunidad de reba\u00f1o en pa\u00edses con amplias coberturas de vacunaci\u00f3n (>50%). La primera demostraci\u00f3n de un fuerte efecto de reba\u00f1o se obtuvo del seguimiento en Australia, un pa\u00eds que alcanz\u00f3 una amplia cobertura al inicio de su programa de vacunaci\u00f3n, donde se observ\u00f3 un descenso significativo de las verrugas anogenitales tanto entre mujeres j\u00f3venes (93%), como entre los hombres j\u00f3venes heterosexuales (82%), aunque en ese momento el programa de vacunaci\u00f3n s\u00f3lo inclu\u00eda a ni\u00f1as y mujeres. Ese resultado no se observ\u00f3 en hombres que tienen sexo con hombres, por lo cual se infiere que se deriva de la protecci\u00f3n por inmunidad de reba\u00f1o (16).<\/p>\n

    Esquemas de vacunaci\u00f3n<\/em><\/strong><\/p>\n

    Las tres vacunas se administran por v\u00eda intramuscular, con 0.5 cc por cada dosis. La pauta recomendada depende de la edad de inicio de la vacunaci\u00f3n. No se dispone de datos que avalen la eficacia con el intercambio de vacunas, por lo que se recomienda completar el esquema con la misma vacuna con la que se haya iniciado (3).<\/p>\n

    A pesar de que las tres vacunas fueron aprobadas inicialmente con esquemas de 3 dosis, la demostraci\u00f3n de su alta eficacia a largo plazo estimul\u00f3 el inter\u00e9s por el uso de menos dosis, y datos posteriores respaldaron la implementaci\u00f3n de esquemas de dos dosis.<\/p>\n

    Un ensayo de inmunogenicidad con Gardasil 9 compar\u00f3 un esquema de dos dosis separadas por 6 o 12 meses en ni\u00f1as y ni\u00f1os entre 9 y 14 a\u00f1os, con un esquema est\u00e1ndar de tres dosis (con la segunda y tercera dosis a los 2 y 6 meses, respectivamente) en mujeres entre 16 y 26 a\u00f1os. El resultado fue que el 97.9% present\u00f3 seroconversi\u00f3n de los 9 tipos y, no solo se cumplieron criterios de no inferioridad, sino que adem\u00e1s los t\u00edtulos de anticuerpos en el grupo de menor edad fueron significativamente mayores. Sin embargo, no se ha corroborado la misma eficacia de esquemas de dos dosis en grupos de mayor edad (16, 22)<\/p>\n

    Por otro lado, an\u00e1lisis post hoc de ensayos cl\u00ednicos aleatorizados ya mencionados, CVT y PATRICIA, aportaron los primeros datos sobre la aplicaci\u00f3n de una sola dosis de Cervarix. En estos estudios, un peque\u00f1o porcentaje de las participantes no recibi\u00f3 el esquema completo, principalmente por razones involuntarias no relacionadas a la vacunaci\u00f3n. Se observ\u00f3 que los niveles de anticuerpos posterior a una \u00fanica dosis, a pesar de ser inferiores a los obtenidos con esquemas de 3 dosis, eran de 5 a 9 veces superiores a los producidos por infecci\u00f3n natural. Adem\u00e1s, estos niveles se mantuvieron estables por m\u00e1s de 10 a\u00f1os de seguimiento. Sin embargo, el grupo de mujeres que recibi\u00f3 una sola dosis de la vacuna bivalente en estos ensayos fue relativamente peque\u00f1o y no fueron asignados aleatoriamente a recibir esta dosis, por lo cual se requieren estudios aleatorizados que eval\u00faen directamente la eficacia de una \u00fanica dosis. (16, 23)<\/p>\n

    Actualmente, se encuentra en curso el estudio ESCUDDO, colaboraci\u00f3n entre el National Cancer Institute (NCI) de USA y la Agencia Costarricense de Investigaciones biom\u00e9dicas, que consiste en un ensayo cl\u00ednico controlado aleatorizado en Costa Rica que eval\u00faa la no inferioridad de la eficacia de las vacunas Cervarix y Gardasil 9 con una \u00fanica dosis frente al r\u00e9gimen de dosis dosis, en ni\u00f1as entre 12 y 16 a\u00f1os. (23) Dos ensayos cl\u00ednicos adicionales son el PRIMAVERA-ESCUDDO trial y el PRISMA-ESCUDDO trial. El primero pretende demostrar la inmunogenicidad no inferior de una dosis de Cervarix en ni\u00f1as entre 9 y 14 a\u00f1os, en comparaci\u00f3n a la producida por 3 dosis de Gardasil tetravalente en mujeres entre 18 y 30 a\u00f1os (24). El segundo eval\u00faa la eficacia de una dosis de Cervarix o de Gardasil 9 en la prevenci\u00f3n de la infecci\u00f3n por VPH 16 y 18 persistente por al menos 6 meses, en mujeres entre los 18 y los 30 a\u00f1os previamente negativas (25).<\/p>\n

    Seguridad<\/em><\/strong><\/p>\n

    M\u00faltiples estudios han demostrado que las tres vacunas presentan un excelente perfil de seguridad y tolerancia, con datos s\u00f3lidos registrados tanto en los ensayos cl\u00ednicos previos a la autorizaci\u00f3n como en las evaluaciones de seguimiento posteriores.<\/p>\n

    Los estudios de seguimiento a largo plazo han evidenciado que, en general, las vacunas son bien toleradas en preadolescentes y adolescentes. Los efectos adversos reportados m\u00e1s frecuentes, tanto con Cervarix como con Gardasil, son las reacciones locales en el sitio de inyecci\u00f3n, como dolor, edema y eritema, as\u00ed como cefalea. Con Cervarix se han descrito otros efectos sist\u00e9micos como fatiga, fiebre, n\u00e1useas, v\u00f3mitos, mareos, mialgias y diarrea. M\u00faltiples metaan\u00e1lisis con Gardasil no encontraron efectos adversos severos posterior a la vacunaci\u00f3n, tales como autoinmunidad, efectos neurol\u00f3gicos o eventos tromboemb\u00f3licos (3, 9).<\/p>\n

    En Estados Unidos, las compa\u00f1\u00edas fabricantes realizaron estudios de seguridad post comercializaci\u00f3n.\u00a0 Los datos iniciales del Sistema de Notificaci\u00f3n de Efectos Adversos de Vacunas (VAERS) mostraron que pueden producirse s\u00edncopes tras la vacunaci\u00f3n contra el VPH, al igual que ha ocurrido con otras vacunas en adolescentes (16). Sin embargo, postulan que estos episodios estar\u00edan relacionados a una reacci\u00f3n psic\u00f3gena frente al proceso de vacunaci\u00f3n, y no a la vacuna misma. No obstante, la posibilidad de que se presenten estos episodios debe tenerse en cuenta, por lo que se emiti\u00f3 la recomendaci\u00f3n de que las adolescentes permanecieran sentadas inmediatamente despu\u00e9s de la vacunaci\u00f3n y que fueran observadas por un periodo de tiempo posterior. Las revisiones adicionales de los datos de dicho sistema no han detectado nuevos problemas en relaci\u00f3n con alguna de las 3 vacunas (3).<\/p>\n

    En Europa, la EMA revis\u00f3 los datos reportados sobre el S\u00edndrome de taquicardia ortost\u00e1tica postural y el S\u00edndrome de dolor regional cr\u00f3nico, y no se demostr\u00f3 ninguna relaci\u00f3n entre estos y las vacunas. El Comit\u00e9 Consultivo Mundial sobre Seguridad de las Vacunas de la OMS (GACVS) ha hecho m\u00faltiples revisiones sobre la seguridad de las vacunas contra el VPH desde el 2007. Los datos acumulados contin\u00faan evidenciando su excelente perfil de seguridad (16).<\/p>\n

    Contraindicaciones<\/em><\/strong><\/p>\n

    La administraci\u00f3n de cualquiera de las tres vacunas est\u00e1 contraindicada en presencia de hipersensibilidad a alguno de los componentes de la formulaci\u00f3n o ante reacci\u00f3n anafil\u00e1ctica a una dosis previa. Adem\u00e1s, no est\u00e1 recomendada durante el embarazo debido a que los datos de seguridad en gestantes son limitados, sin embargo, no se debe realizar ninguna medida si esta se administra de manera inadvertida durante el embarazo. Por otro lado, se recomienda posponer su aplicaci\u00f3n en personas que presenten cuadros febriles agudos graves. Ninguna vacuna tiene indicaci\u00f3n en ni\u00f1as menores de 9 a\u00f1os, por falta de datos sobre inmunogenicidad y seguridad en dicho grupo etario. Tampoco se ha autorizado su uso en personas mayores de 45 a\u00f1os (3).<\/p>\n

    Cobertura y programas de vacunaci\u00f3n<\/em><\/strong><\/p>\n

    M\u00e1s del 80% de las muertes por c\u00e1ncer de c\u00e9rvix ocurren en pa\u00edses subdesarrollados, dada la limitaci\u00f3n en el tamizaje e instauraci\u00f3n de tratamiento oportuno (6, 9), por lo que la introducci\u00f3n de la vacunaci\u00f3n contra el VPH en los programas de inmunizaci\u00f3n es una intervenci\u00f3n en salud p\u00fablica de suma necesidad en estos pa\u00edses. Sin embargo, existe una gran brecha entre la introducci\u00f3n de las vacunas en pa\u00edses de altos ingresos y los de bajos y medianos ingresos.<\/p>\n

    Las gu\u00edas de la OMS recomiendan la vacunaci\u00f3n principalmente en ni\u00f1as, ya que las mujeres tienen 10 veces m\u00e1s riesgo de c\u00e1ncer asociado al VPH que los varones. Adem\u00e1s, los hombres heterosexuales presentan protecci\u00f3n por la inmunidad de reba\u00f1o cuando la cobertura de la vacunaci\u00f3n de la poblaci\u00f3n femenina es amplia. Sin embargo, esto no se cumple en pa\u00edses donde la cobertura de la vacunaci\u00f3n es de menos del 60% o en el caso de la poblaci\u00f3n masculina homosexual. Estas situaciones condujeron a la inclusi\u00f3n de varones adolescentes en los programas de vacunaci\u00f3n de algunos pa\u00edses. Sin embargo, en general, la vacunaci\u00f3n en varones tiene menos costo-beneficio que en mujeres (9).<\/p>\n

    Una limitante en la introducci\u00f3n de las vacunas contra VPH en los programas de inmunizaci\u00f3n es el alto costo de producci\u00f3n vacunal. La cobertura de la vacuna contra el VPH es significativamente mayor en pa\u00edses desarrollados o de altos ingresos que en otros pa\u00edses. Algunos programas de compra lograron que las vacunas fueran m\u00e1s asequibles para algunos pa\u00edses. Por ejemplo, en el 2011, a trav\u00e9s del Fondo Rotatorio de la Organizaci\u00f3n Panamericana de la Salud (OPS), varios pa\u00edses miembros obtuvieron vacunas contra VPH a un precio significativamente menor que pa\u00edses con altos ingresos. As\u00ed, la mayor\u00eda de los pa\u00edses de Am\u00e9rica Central y Am\u00e9rica del sur introdujeron la vacuna para el 2018 (9, 16).<\/p>\n

    Una limitante de la aceptaci\u00f3n de la poblaci\u00f3n en algunos pa\u00edses sobre los programas de vacunaci\u00f3n contra el VPH ha sido la creencia de que la vacunaci\u00f3n en adolescentes pudiera propiciar el inicio de la vida sexual a temprana edad o fomentar conductas sexuales de riesgo. Sin embargo, varios estudios, incluyendo encuestas en adolescentes y adultos j\u00f3venes sobre comportamientos post vacunales, as\u00ed como evaluaciones sobre la edad de inicio de la actividad sexual y el n\u00famero de parejas sexuales entre personas vacunadas y no vacunadas, evidenciaron que la vacunaci\u00f3n contra VPH no se asocia con incremento de la actividad sexual (26).<\/p>\n

    Recomendaciones<\/strong><\/p>\n

    Actualmente, el Comit\u00e9 Asesor sobre Pr\u00e1cticas de Inmunizaci\u00f3n (ACIP) del Centro para el Control y Prevenci\u00f3n de Enfermedades (CDC) recomienda la vacunaci\u00f3n de rutina para ni\u00f1os y ni\u00f1as de 11 y 12 a\u00f1os, aunque puede iniciarse desde los 9 a\u00f1os. Se sugiere la vacunaci\u00f3n hasta los 26 a\u00f1os inclusive, para aquellos que no fueron vacunados en la edad recomendada. Para personas de 27 a 45 a\u00f1os, la vacunaci\u00f3n no se recomienda de manera general, pero podr\u00eda considerarse una opci\u00f3n en casos particulares tras una decisi\u00f3n compartida entre el paciente y el profesional de la salud. Sin embargo, ninguna vacuna contra el VPH est\u00e1 autorizada para su uso posterior a los 45 a\u00f1os. El n\u00famero de dosis requeridas depende de la edad en la que se inicie la vacunaci\u00f3n. Por ejemplo, para personas de 9 a 14 a\u00f1os, se administran dos dosis separadas por 6 a 12 meses, mientras que aquellos de 15 a 45 a\u00f1os, deben recibir un esquema de tres dosis. Adem\u00e1s, las personas con condiciones de inmunocompromiso tambi\u00e9n deben recibir tres dosis, independientemente de la edad de inicio (22).<\/p>\n

    Conclusiones<\/strong><\/p>\n

    El c\u00e1ncer de c\u00e9rvix sigue siendo un problema de salud p\u00fablica con gran impacto a nivel mundial a pesar de ser una enfermedad potencialmente prevenible y altamente curable si se diagnostica tempranamente y se trata oportunamente. La vacunaci\u00f3n contra el VPH ha demostrado ser altamente eficaz y segura, especialmente cuando se administra antes de la primera exposici\u00f3n al virus.<\/p>\n

    Aunque los efectos directos en la reducci\u00f3n de la incidencia y mortalidad del c\u00e1ncer de c\u00e9rvix pueden tardar d\u00e9cadas despu\u00e9s de la vacunaci\u00f3n inicial en reflejarse, m\u00faltiples estudios demuestran que las vacunas ofrecen una protecci\u00f3n casi perfecta contra la infecci\u00f3n y las lesiones precancerosas asociadas al VPH y su efectividad perdura por m\u00e1s de una d\u00e9cada. Esto respalda la idea de que el c\u00e1ncer de c\u00e9rvix invasivo es de hecho prevenible.<\/p>\n

    Es m\u00e1s efectivo comenzar la vacunaci\u00f3n contra el VPH antes del inicio de la actividad sexual, lo que hace que la poblaci\u00f3n objetivo ideal sean ni\u00f1as y adolescentes. Sin embargo, los estudios tambi\u00e9n respaldan que las personas adultas sexualmente activas que no hayan sido vacunadas previamente pueden beneficiarse de la vacunaci\u00f3n posterior a la edad recomendada.<\/p>\n

    Por lo tanto, es esencial introducir y fortalecer los programas de vacunaci\u00f3n contra el VPH como parte de la prevenci\u00f3n primaria del c\u00e1ncer de c\u00e9rvix, sin dejar de lado el tamizaje convencional. Esta estrategia es especialmente necesaria en pa\u00edses de bajos y medianos ingresos, donde la incidencia y mortalidad por esta patolog\u00eda son mayores.<\/p>\n

    Estudios m\u00e1s recientes buscan demostrar la eficacia a largo plazo de una sola dosis de las vacunas disponibles. Esto podr\u00eda tener importantes implicaciones en la salud p\u00fablica, ya que permitir\u00eda reducir los costos de los programas de vacunaci\u00f3n y ampliar su cobertura.<\/p>\n

    Ver anexo<\/strong><\/a><\/h2>\n

    Referencias<\/strong><\/p>\n

      \n
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