{"id":72453,"date":"2023-07-17T09:33:12","date_gmt":"2023-07-17T07:33:12","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=72453"},"modified":"2024-02-23T10:54:51","modified_gmt":"2024-02-23T09:54:51","slug":"insulinoma-una-revision-bibliografica","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/insulinoma-una-revision-bibliografica\/","title":{"rendered":"Insulinoma: una revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica"},"content":{"rendered":"

Insulinoma: una revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica <\/strong><\/p>\n

Autora principal:\u00a0Dra. Betzabeth Hidalgo Rojas<\/p>\n

Vol. XVIII; n\u00ba 13; 716<\/p>\n

Insulinoma: a literature review <\/strong><\/p>\n

Fecha de recepci\u00f3n: 15\/06\/2023<\/p>\n

Fecha de aceptaci\u00f3n: 14\/07\/2023<\/p>\n

Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. N\u00famero 13 Primera quincena de Julio de 2023 \u2013 P\u00e1gina inicial: Vol. XVIII; n\u00ba 13; 716<\/p>\n

AUTORES<\/strong><\/p>\n

Dra. Betzabeth Hidalgo Rojas<\/strong>, m\u00e9dica general, Alajuela, Costa Rica ORCHID ID: https:\/\/orcid.org\/0009-0007-7621-8304<\/u><\/a><\/p>\n

Dra. Chyong-Yng Huang Shih<\/strong>, m\u00e9dica general, San Jos\u00e9, Costa Rica ORCHID ID: https:\/\/orcid.org\/0000-0003-3444-303X<\/u><\/a><\/p>\n

Dra. Catalina Moya Pacheco<\/strong>, m\u00e9dica general, Cartago, Costa Rica ORCHID ID: https:\/\/orcid.org\/0009-0006-2692-6217<\/u><\/a><\/p>\n

Dra. Jimena Pacheco Guevara<\/strong>, m\u00e9dica general, Heredia, Costa Rica ORCHID ID: https:\/\/orcid.org\/0009-0009-6345-1427<\/u><\/a><\/p>\n

RESUMEN<\/strong><\/h6>\n

El insulinoma es un tumor neuroendocrino-pancre\u00e1tico productor de insulina. Su prevalencia es mayor en mujeres durante la 5\u00aa d\u00e9cada de vida. Cl\u00ednicamente, su principal manifestaci\u00f3n es la hipoglicemia, la cual puede desencadenar s\u00edntomas auton\u00f3micos y neurol\u00f3gicos. Su diagn\u00f3stico se realiza por medio de una adecuada evaluaci\u00f3n cl\u00ednica, seguida de mediciones de laboratorio plasm\u00e1ticas y urinarias. Su tratamiento de preferencia es la extirpaci\u00f3n quir\u00fargica, sin embargo, en casos en los que est\u00e1 contraindicada, se pueden emplear f\u00e1rmacos que inhiben la liberaci\u00f3n de insulina, u otras terapias ablativas. Comprender la epidemiolog\u00eda, cl\u00ednica, diagn\u00f3stico y tratamiento del insulinoma es esencial para su manejo efectivo.<\/p>\n

PALABRAS CLAVE: <\/strong>insulinoma, insulina, hipoglicemia, p\u00e1ncreas, tumor neuroendocrino, p\u00e9ptido C, proinsulina<\/p>\n

ABSTRACT<\/strong><\/h6>\n

Insulinoma is an insulin-producing neuroendocrine-pancreatic tumor. Its prevalence is higher in women during the 5th decade of life. Clinically, its main manifestation is hypoglycemia, which can trigger autonomic and neurological symptoms. Its diagnosis is made by means of an adequate clinical evaluation, followed by plasmatic and urinary laboratory measurements. Its preferred treatment is surgical removal, however, in cases where this is contraindicated, drugs that inhibit the release of insulin can be used, or other ablative therapies. Understanding the epidemiology, clinic, diagnosis, and treatment of insulinoma is essential for its effective management.<\/p>\n

KEYWORDS: <\/strong>insulinoma, insulin, hypoglycemia, pancreas, neuroendocrine tumor, C-peptide, proinsulin<\/p>\n

DECLARACI\u00d3N DE BUENAS PR\u00c1CTICAS:<\/strong><\/h6>\n

Los autores de este manuscrito declaran que:<\/p>\n

Todos ellos han participado en su elaboraci\u00f3n y no tienen conflictos de intereses.<\/p>\n

La investigaci\u00f3n se ha realizado siguiendo las pautas \u00e9ticas internacionales para la investigaci\u00f3n relacionada con la salud en seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias M\u00e9dicas (CIOMS) en colaboraci\u00f3n con la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS).<\/p>\n

El manuscrito es original y no contiene plagio.<\/p>\n

El manuscrito no ha sido publicado en ning\u00fan medio y no est\u00e1 en proceso de revisi\u00f3n en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las im\u00e1genes y gr\u00e1ficos utilizados.<\/p>\n

Han preservado las identidades de los pacientes.<\/p>\n

INTRODUCCI\u00d3N<\/strong><\/h6>\n

El insulinoma es un tumor neuroendocrino-pancre\u00e1tico derivado de las c\u00e9lulas beta pancre\u00e1ticas.1<\/sup> Este tumor genera una secreci\u00f3n de insulina aut\u00f3noma independiente de los niveles de glucosa.2<\/sup> Inicialmente, la sintomatolog\u00eda es inespec\u00edfica; los s\u00edntomas se pueden dividir en auton\u00f3micos y neurol\u00f3gicos.3-4<\/sup> El diagn\u00f3stico consiste en la presencia de s\u00edntomas cl\u00ednicos cl\u00e1sicos asociado a la confirmaci\u00f3n bioqu\u00edmica con niveles de glicemia, insulina, p\u00e9ptido C, proinsulina y \u03b2-hidroxibutirato.1<\/sup><\/p>\n

La mayor\u00eda de insulinomas miden menos de 2 cm de di\u00e1metro, y constituyen tumores benignos y simples. Solo el 8-10% miden m\u00e1s de 2 cm y tienen un mayor riesgo de malignidad.2<\/sup> Debido a la predominancia de tumores benignos y solitarios, la resecci\u00f3n quir\u00fargica se considera un m\u00e9todo curativo y por ello, es el tratamiento de primera l\u00ednea.1-2<\/sup><\/p>\n

Por lo general, estos tumores causan s\u00edntomas cuando son peque\u00f1os, lo que permite diagnosticarlos y tratarlos tempranamente, sin embargo, debido al car\u00e1cter inespec\u00edfico de los s\u00edntomas, una alta proporci\u00f3n de los pacientes presentan un retraso en el diagn\u00f3stico.1-2<\/sup> El objetivo de este art\u00edculo es proporcionar una revisi\u00f3n actualizada acerca de los aspectos generales de los insulinomas, de manera que se pueda realizar un diagn\u00f3stico oportuno y brindar un manejo adecuado.<\/p>\n

METODOLOGIA<\/strong><\/h6>\n

Para esta investigaci\u00f3n se realiz\u00f3 una revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica exhaustiva de art\u00edculos publicados entre el 2018 y 2023. Se revisaron un total de 15 art\u00edculos en ingl\u00e9s. Las bases de datos utilizadas incluyeron Pubmed, ScienceDirect y Google Acad\u00e9mico. Se utilizaron palabras clave tales como: \u201cinsulinoma\u201d e \u201chipoglicemia\u201d en combinaci\u00f3n con t\u00e9rminos como \u201cepidemiolog\u00eda\u201d, \u201cdiagn\u00f3stico\u201d, \u201cmanejo\u201d y \u201cpron\u00f3stico\u201d.<\/p>\n

EPIDEMIOLOG\u00cdA<\/strong><\/h6>\n

Los insulinomas tienen una incidencia de aproximadamente 3 por mill\u00f3n de habitantes. Se pueden presentar a cualquier edad (con un pico en la 5\u00aa d\u00e9cada de vida) y presentan un ligero predominio en mujeres.1<\/sup> La presentaci\u00f3n en edad pedi\u00e1trica es infrecuente y usualmente se asocia con s\u00edndromes gen\u00e9ticos, como la neoplasia endocrina m\u00faltiple de tipo 1 (MEN-1).1-2<\/sup><\/p>\n

MANIFESTACIONES CL\u00cdNICAS<\/strong><\/h6>\n

El s\u00edntoma cl\u00e1sico de los insulinomas es la hipoglicemia causada por hiperinsulinismo end\u00f3geno.3<\/sup> La triada de Whipple es patognom\u00f3nica de la enfermedad y consiste en: presencia de s\u00edntomas de hipoglicemia, glucosa plasm\u00e1tica <50 mg\/dl, y resoluci\u00f3n de s\u00edntomas con ingesta de glucosa.1-2<\/sup> Los s\u00edntomas de hipoglicemia se pueden dividir en 2 grupos: auton\u00f3micos y neurol\u00f3gicos.1-2<\/sup> Los s\u00edntomas auton\u00f3micos incluyen diaforesis, palpitaciones, debilidad, tremor, mientras que los neurol\u00f3gicos incluyen cambios de comportamiento, alteraciones visuales, confusi\u00f3n, cambios de personalidad, convulsiones y coma.1<\/sup> Los s\u00edntomas mencionados com\u00fanmente se presentan posterior a un periodo de ayuno o ejercicio, sin embargo, se pueden presentar despu\u00e9s de la ingesti\u00f3n de alimentos o sin ninguna relaci\u00f3n con los tiempos de comida.1<\/sup><\/p>\n

Aproximadamente, un 10% de los insulinomas son malignos al momento del diagn\u00f3stico; son dif\u00edciles de distinguir histol\u00f3gicamente y su presentaci\u00f3n cl\u00ednica es similar a la de los tumores benignos, debido a lo cual es com\u00fan que el diagn\u00f3stico solo se pueda realizar con el hallazgo de met\u00e1stasis.5,6,7<\/sup> En un estudio realizado por Camara-de-Souza y colaboradores, se observ\u00f3 que los pacientes con tumores malignos presentaban una historia de s\u00edntomas m\u00e1s corta, menor tiempo de ayuno antes de presentar hipoglicemia, concentraciones mayores de insulina, p\u00e9ptido C y proinsulina, y un tumor m\u00e1s grande localizado predominantemente en la cabeza del p\u00e1ncreas.6<\/sup><\/p>\n

DIAGN\u00d3STICO<\/strong><\/h6>\n

El diagn\u00f3stico bioqu\u00edmico consiste en la presencia de s\u00edntomas cl\u00ednicos asociada con los siguientes criterios: niveles de glucosa \u226440 mg\/dl, insulina \u226536 pmol, p\u00e9ptido-C \u2265200 pmol\/l, proinsulina \u22655 pmol\/l, \u03b2-hidroxibutirato \u22642.7 mmol\/l, y ausencia de metabolitos de sulfonilurea en plasma y orina.1-2<\/sup> Las pruebas de elecci\u00f3n para el diagn\u00f3stico de los insulinomas son las mediciones de los niveles plasm\u00e1ticos de glucosa e insulina en un ayuno de 72 horas.1-2<\/sup> Los paciente tienden a presentar s\u00edntomas en aproximadamente 24 horas; una vez que son sintom\u00e1ticos, se ingresan al hospital donde se les realizan mediciones seriadas de insulina, proinsulina y p\u00e9ptido-C.1<\/sup><\/p>\n

No est\u00e1 establecido un m\u00e9todo de tamizaje para los insulinomas, sin embargo, recientemente estudios han demostrado que la hemoglobina glicosilada (HbA1c) y alb\u00famina glicosilada (GA) podr\u00edan resultar \u00fatiles para el tamizaje de pacientes con hipoglicemia cr\u00f3nica.3<\/sup> Torimoto y colaboradores realizaron un estudio en el que se compararon personas con diagn\u00f3stico de insulinoma con un grupo control sano.3<\/sup> Dicho estudio consist\u00eda en la revisi\u00f3n de niveles de glucosa plasm\u00e1tica, insulina inmunorreactiva, HbA1c y GA posterior a un periodo de ayuno nocturno.3<\/sup> Los valores obtenidos fueron HbA1c en 4.7 \u00b1 0.4% y GA en 11.6 \u00b1 1.8% en la poblaci\u00f3n con insulinoma, y HbA1c en 5.7 \u00b1 0.3% y GA en 14.5 \u00b1 1.0% en la poblaci\u00f3n sana.3<\/sup> Con base en este estudio se proponen valores de corte (HbA1c en 5.0% y GA en 12.4%) como tamizaje para insulinoma en pacientes con hipoglicemia cr\u00f3nica.3<\/sup><\/p>\n

Existen m\u00faltiples m\u00e9todos no invasivos disponibles para la localizaci\u00f3n de insulinomas, por ejemplo: ultrasonido transabdominal, tomograf\u00eda axial computarizada (CT) y resonancia magn\u00e9tica (MRI).1-2<\/sup> En la actualidad, la CT se considera el m\u00e9todo de primera l\u00ednea, ya que presenta una sensibilidad entre 35-82%.2<\/sup> La MRI tiene tasas de detecci\u00f3n entre 80-90%.5<\/sup> Estos 2 estudios mencionados en ocasiones no son suficiente para la localizaci\u00f3n de los insulinomas debido a su peque\u00f1o tama\u00f1o.8<\/sup> El ultrasonido endosc\u00f3pico tiene una sensibilidad de 94% o hasta 100% cuando se usa en conjunto con la CT. Tiene la ventaja de permitir la toma de biopsias con aguja fina durante el procedimiento para la confirmaci\u00f3n de presencia de tejido tumoral.1-2<\/sup> Esta t\u00e9cnica presenta las desventajas de ser invasiva y operador dependiente, adem\u00e1s de que la visualizaci\u00f3n de la cola pancre\u00e1tica no siempre se logra.8<\/sup><\/p>\n

Los tumores neuroendocrinos gastro-pancre\u00e1ticos expresan receptores de somatostatina, en especial el subtipo 2. Debido a esto, se ha logrado establecer la centellograf\u00eda de receptores de somatostatina utilizando un an\u00e1logo de octre\u00f3tido como un m\u00e9todo diagn\u00f3stico de estadiaje.4<\/sup> En insulinomas benignos la densidad de receptores de somatostatina subtipos 2 y 5 es baja, por lo tanto, este m\u00e9todo tiene baja utilidad cl\u00ednica para su diagn\u00f3stico.4,5<\/sup> Recientemente, se ha propuesto un nuevo an\u00e1logo de somatostatina que tiene mayor afinidad por los receptores de somatostatina tipo 2, llamado Ga-DOTTATE, no obstante, su efectividad no se ha comprobado y su tasa de localizaci\u00f3n var\u00eda entre 30-90%.4-5<\/sup><\/p>\n

Por otro lado, el receptor de GLP-1 est\u00e1 sobreexpresado en los insulinomas, de modo que, la tomograf\u00eda computarizada por emisi\u00f3n de fot\u00f3n \u00fanico (SPECT) o tomograf\u00eda de emisi\u00f3n positrones (PET) con un an\u00e1logo de GLP-1 como exendin-4, es un m\u00e9todo con mayor sensibilidad.4,9<\/sup> El GLP-1 nativo tiene una vida media de 1-2 minutos, por lo cual es necesaria la elaboraci\u00f3n de an\u00e1logos m\u00e1s estables para su uso cl\u00ednico.10<\/sup> El exendin-4 es un an\u00e1logo m\u00e1s estable del GLP-1, ya que es resistente a la degradaci\u00f3n y presenta una mayor vida media.4,10<\/sup> El uso de exendin-4 PET\/CT muestra una sensibilidad para localizar tumores de 95-98%.9<\/sup> Adem\u00e1s de su uso para la localizaci\u00f3n, los estudios de imagen con receptores GLP-1 tambi\u00e9n sirven para la evaluaci\u00f3n del tratamiento no quir\u00fargico. (10)<\/p>\n

En pacientes en los que no se logran localizar los insulinomas mediante m\u00e9todos convencionales, se puede utilizar estimulaci\u00f3n arterial selectiva con calcio (SAST). Esto consiste en una angiograf\u00eda pancre\u00e1tica en la que se administra una inyecci\u00f3n de gluconato de calcio en las arterias cateterizadas con posterior valoraci\u00f3n del afluente venoso hep\u00e1tico para insulina.1,2,10<\/sup> Esta prueba se basa en que el calcio estimula la liberaci\u00f3n de insulina en las c\u00e9lulas beta hiperfuncionales, pero no en las c\u00e9lulas beta normales.10<\/sup><\/p>\n

TRATAMIENTO<\/strong><\/h6>\n

El manejo quir\u00fargico se considera el m\u00e9todo de elecci\u00f3n para el tratamiento de los insulinomas. Este se considera la \u00fanica terapia curativa y tiene tasas de curaci\u00f3n de hasta 77-100%.2,11<\/sup> La decisi\u00f3n sobre cu\u00e1l procedimiento quir\u00fargico es el ideal en cada paciente se basa principalmente en el tama\u00f1o y la localizaci\u00f3n del tumor.11<\/sup> En la actualidad, la pancreatectom\u00eda distal o la enucleaci\u00f3n se consideran las mejores t\u00e9cnicas quir\u00fargicas.11<\/sup> M\u00faltiples estudios han reportado que tanto la pancreatectom\u00eda distal como la enucleaci\u00f3n se pueden realizar de forma laparosc\u00f3pica segura y eficazmente.2,11<\/sup><\/p>\n

En el caso de pacientes con insulinomas malignos o asociados a MEN-1, est\u00e1 contraindicada la cirug\u00eda laparosc\u00f3pica.2<\/sup> En pacientes en espera de cirug\u00eda o que no son candidatos para el manejo quir\u00fargico, existen tratamientos m\u00e9dicos disponibles que tienen el objetivo de controlar los s\u00edntomas de la enfermedad. El manejo de los s\u00edntomas se basa en mantener niveles normales de glicemia. El diaz\u00f3xido es un an\u00e1logo no diur\u00e9tico de la benzotiazida.2<\/sup> El mecanismo de acci\u00f3n de este medicamento consiste en inhibir la liberaci\u00f3n de insulina de las c\u00e9lulas beta del p\u00e1ncreas mediante la apertura de canales de potasio.2,12<\/sup> Se recomienda iniciar con una dosis de 3-5 mg\/kg y continuar con una dosis de mantenimiento de 3-8 mg\/kg dividida en 2-3 dosis.12<\/sup> El diaz\u00f3xido presenta tasas de \u00e9xito de 50-60%.2<\/sup><\/p>\n

Por otro lado, los an\u00e1logos de somatostatina, octre\u00f3tido y lanre\u00f3tido son utilizados en insulinomas benignos si el tratamiento con diaz\u00f3xido falla o como primera l\u00ednea en insulinomas malignos.2<\/sup> Los an\u00e1logos de somatostatina act\u00faan suprimiendo la liberaci\u00f3n de insulina y glucag\u00f3n al activar los receptores de somatostatina. Su eficacia depende de la cantidad de receptores de somatostatina y el subtipo del receptor. El octre\u00f3tido se une principalmente al subtipo 2.2,12<\/sup> Los insulinomas benignos se caracterizan por pobre expresi\u00f3n del receptor de somatostatina subtipo 2, por lo que, ante la ausencia de estos receptores, el tratamiento con octre\u00f3tido puede exacerbar la hipoglucemia debido a la supresi\u00f3n de glucag\u00f3n.2,12<\/sup> Debido al riesgo de hipoglicemia con el uso de este medicamento, se recomienda utilizarlo \u00fanicamente en pacientes hospitalizados.12<\/sup><\/p>\n

La terapia con radion\u00faclidos para receptores pept\u00eddicos act\u00faa mediante el mismo mecanismo molecular que los an\u00e1logos de somatostatina. Esta terapia consiste en la administraci\u00f3n intravenosa de un is\u00f3topo radiactivo (Lu o Yttrium-90), unido mediante un quelante (DOTA o DTPA) a una mol\u00e9cula portadora (octre\u00f3tido).13<\/sup> Esta terapia se usa predominantemente en un contexto paliativo con el objetivo principal de controlar s\u00edntomas; es un tratamiento de segunda l\u00ednea para tumores positivos para receptores de somatostatina irresecables.13<\/sup> La evidencia para el tratamiento en insulinomas es escasa. En un estudio peque\u00f1o de 14 pacientes, se report\u00f3 respuesta con el uso de este tratamiento en el 66.7% de los pacientes.2<\/sup><\/p>\n

La ablaci\u00f3n con radiofrecuencia en un tratamiento utilizado frecuentemente para el manejo de tumores hep\u00e1ticos y recientemente se ha estado estudiando su utilidad en insulinomas.14,15<\/sup> El primer caso de insulinoma tratado con ablaci\u00f3n con radiofrecuencia fue exitoso, sin embargo, la ablaci\u00f3n guiada por ultrasonido endosc\u00f3pico es un m\u00e9todo m\u00e1s seguro y sencillo.14,15<\/sup> La ablaci\u00f3n con radiofrecuencia laparosc\u00f3pica es un nuevo procedimiento que ha demostrado ser eficaz, ya que al presentar una visualizaci\u00f3n directa, existe menor riesgo de lesionar estructuras adyacentes.14<\/sup><\/p>\n

CONCLUSI\u00d3N<\/strong><\/h6>\n

Comprender la epidemiolog\u00eda, cl\u00ednica, diagn\u00f3stico y tratamiento del insulinoma es esencial para su manejo efectivo. Cada caso se debe analizar de manera individual, ya que esto permite una mejor toma de decisiones; la elecci\u00f3n del tratamiento es un ejemplo de ello, ya que se deben tomar en consideraci\u00f3n una serie de aspectos para seleccionar el que m\u00e1s beneficie a cada paciente.<\/p>\n

Asimismo, es fundamental tener en cuenta que hasta un 10% de los insulinomas son malignos al momento del diagn\u00f3stico y que estos cursan con una presentaci\u00f3n cl\u00ednica muy similar a su contraparte benigna, por lo que siempre se debe realizar una buena y exhaustiva historia cl\u00ednica para poder detectar posibles pistas que gu\u00eden a la detecci\u00f3n de una patolog\u00eda de car\u00e1cter maligno.<\/p>\n

Tambi\u00e9n hay que recordar que los insulinomas son tumores raros que pueden causar s\u00edntomas significativos, principalmente relacionados con la hipoglicemia y que, a pesar de su baja incidencia, el personal de salud debe sospechar esta entidad al momento de la aparici\u00f3n de alguno de los s\u00edntomas. Finalmente, es de suma importancia educar a los pacientes sobre su patolog\u00eda, especialmente a aquellos con condiciones gen\u00e9ticas asociadas, como MEN-1 o historia familiar de este.<\/p>\n

REFERENCIAS<\/strong><\/p>\n

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