{"id":72574,"date":"2023-07-24T09:42:33","date_gmt":"2023-07-24T07:42:33","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=72574"},"modified":"2024-02-23T10:44:46","modified_gmt":"2024-02-23T09:44:46","slug":"covid-19-tres-anos-de-pandemia","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/covid-19-tres-anos-de-pandemia\/","title":{"rendered":"Covid-19, tres a\u00f1os de pandemia"},"content":{"rendered":"

Covid-19, tres a\u00f1os de pandemia<\/strong><\/p>\n

Autor principal: Juan Carlos L\u00f3pez Corbal\u00e1n<\/p>\n

Vol. XVIII; n\u00ba 14; 750<\/p>\n

COVID-19, trhee years of pandemic state<\/strong><\/p>\n

Fecha de recepci\u00f3n: 27\/02\/2023<\/p>\n

Fecha de aceptaci\u00f3n: 20\/07\/2023<\/p>\n

Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. N\u00famero 14 Segunda quincena de Julio de 2023 \u2013 P\u00e1gina inicial: Vol. XVIII; n\u00ba 14; 750<\/p>\n

Autor:<\/strong> Juan Carlos L\u00f3pez Corbal\u00e1n<\/p>\n

Centro de Trabajo actual:<\/strong> AGE, sub. Del Gobierno\u00a0 servicios de Inspeccion farmac\u00e9utica y Control de Drogas<\/p>\n

Resumen <\/strong><\/p>\n

\u201cLa verdad, permanece, la mentira, perece.\u201d<\/p>\n

Despu\u00e9s de tres a\u00f1os de pandemia, de m\u00e1s de 690 millones de infectados de cerca de 6.8 millones de muertos (sin duda cifras infra estimadas, hasta los m\u00e1s ac\u00e9rrimos defensores de la teor\u00eda zoon\u00f3tica dan por hecho valores 3 veces superiores de muertos) a\u00fan existen muchas inc\u00f3gnitas acerca de este virus SARS CoV 2.<\/p>\n

Hemos sufrido en los 23 a\u00f1os del siglo que llevamos, nada menos que seis pandemias: SARS CoV 1, MERS, H1N1, Zika, Monkey pox y \u00c9bola.<\/p>\n

\u00bfHemos aprendido algo de la pandemia de COVID -19? \u00bfEstamos preparados para la pr\u00f3xima?<\/p>\n

En este brev\u00edsimo art\u00edculo se apuntan algunas certezas, y muchas dudas.<\/p>\n

Escribir un art\u00edculo es f\u00e1cil. Escribir UN BUEN art\u00edculo es bastante dif\u00edcil. Escribir un art\u00edculo en una revista de primer cuartil cuesta 6000 d\u00f3lares.<\/p>\n

Los que realmente saben de la pandemia son precisamente los que menos hablan de ella.<\/p>\n

Palabras clave:<\/strong> pandemia, COVID-19, contagio, control, China<\/p>\n

Abstract<\/strong><\/p>\n

\u201cThe truth remains, the lie perishes.\u00bb<\/p>\n

After three years of pandemic, more than 690 million infected and about 6.8 million dead (undoubtedly underestimated figures, even the staunchest defenders of the zoonotic theory take for granted values 3 times higher of deaths) there are still many unknowns about this SARS CoV 2 virus.<\/p>\n

In the 23 years of this century we have suffered no less than six pandemics: SARS CoV 1, MERS, H1N1, Zika, Monkey pox and Ebola.<\/p>\n

Have we learned anything from the COVID-19 pandemic? Are we prepared for the next one?<\/p>\n

In this very brief article, some certainties, and many doubts, are noted.<\/p>\n

Writing an article is easy. Writing a GOOD article is quite difficult. Writing an article in a first quartile journal costs $6000.<\/p>\n

Those who really know about the pandemic are precisely those who talk about it the least.<\/p>\n

Keywords:<\/strong> COVID-19, pandemic, outbrteak, control, China<\/p>\n

DEDICATORIA:<\/p>\n

\u201cLos sabios est\u00e1n llenos de dudas, y los ignorantes llenos de certezas\u00bb.<\/p>\n

A mi madre.<\/p>\n

INTRODUCCION. <\/strong><\/p>\n

Como dec\u00edan los cl\u00e1sicos:\u00a0 \u03b1\u03bd\u03b1\u03ba\u03ac\u03bb\u03c5\u03c8\u03b7 \u03c4\u03b7\u03c2 \u03b1\u03bb\u03ae\u03b8\u03b5\u03b9\u03b1\u03c2 (descubrir la verdad)<\/p>\n

Fig. 1 Axioma del investigador: buscar la verdad. Esta regla b\u00e1sica es la primera que se sustenta en la acci\u00f3n de cualquier persona con un entrenamiento cient\u00edfico. BUSCAR LA VERDAD.<\/p>\n

Esta pandemia iniciada en alg\u00fan momento de Octubre \/ Noviembre del 2019 si en algo se ha caracterizado es por las siguientes caracter\u00edsticas.<\/p>\n

1 Opacidad: falta de transparencia\u00a0 de las autoridades chinas, el secretismo oriental exacerbado a la m\u00e1xima potencia, el control de los disidentes, la intervenci\u00f3n de las Redes Sociales Chinas (\u201cWe chat\u201d), las \u00f3rdenes de \u201cquemar y hacer desaparecer las pruebas existentes en el Wuhan Institute of Virology\u201d,\u00a0 cuando la General de Divisi\u00f3n Chen Wei\u00a0 ( \u201c La liquidadora del \u00c9bola\u201d)\u00a0 aterriza en Wuhan a los pocos d\u00edas, es cuando presuntamente empiezan las trituradoras de papel a funcionar,\u00a0 a\u00a0 borrar las pruebas del crimen, a\u00a0 incinerar todas las muestras de cepas y variantes\u00a0 en el Wuhan Institute of Virology y\u00a0 empieza la gran maniobra de ocultaci\u00f3n de pruebas para evitar\u00a0 que los\u00a0 dirigentes comunistas chinos tengan que sentarse en un Tribunal penal Internacional.<\/p>\n

Paradigma: se dijo en los primeros momentos que el virus RgT13a era el virus del murci\u00e9lago \u201cRiphicephalus\u201d y que ten\u00eda un 96,1 por ciento de similitud en su genoma, or lo que posiblemente era el escal\u00f3n previo para explicar la existencia de un nuevo agente emergente. Un virus nuevo. Y que la enfermedad era una zoonosis: un virus que \u201csalta\u201d evolutivamente de cualquiera de las 1400 especies de murci\u00e9lagos (los \u00fanicos mam\u00edferos que vuelan) que luego, por medio de un vector intermedio (que NUNCA ha sido identificado), hab\u00eda permitido la aparici\u00f3n de \u00e9ste virus.<\/p>\n

Esta explicaci\u00f3n es PLAUSIBLE, pero no est\u00e1 demostrada.\u00a0 Y lo m\u00e1s grave es que ese virus del murci\u00e9lago \u201cRtG14\u201d no existe en realidad en la Naturaleza. En realidad, es una secuencia gen\u00f3mica \u201caislada\u201d y conservada, un procedimiento bastante frecuente en los laboratorios de virolog\u00eda. Muchas veces no trabajas con el virus \u201centero\u201d entendi\u00e9ndose por tal el genoma \u00edntegro del virus, por comodidad y funcionalidad, se tienen o se trabajan con determinadas series de pares de bases que representan\u00a0\u00a0 zonas concretas del genoma que se quiere estudiar para hacer estudios de \u201cganancia de funci\u00f3n\u201d, una de las muchas muestras que exist\u00edan el laboratorio de la cient\u00edfica \u201cbat woman\u201d. Shi Zengli.<\/p>\n

    \n
  1. Desinformaci\u00f3n En octubre de 2019 s\u00f3lo hab\u00eda tres, TRES laboratorios BSL4 en el planeta trabajando con coronavirus.<\/li>\n
  2. a) El de Ralph Baric , en Chapel Hill, Carolina del Norte.<\/li>\n
  3. b) El de Galveston, Texas.<\/li>\n
  4. c) El Wuhan Institute of Virology.<\/li>\n<\/ol>\n

    Y, curiosamente, aparece la mayor pandemia que el mundo ha conocido desde 1918 a 11 kms del citado instituto.\u00a0 En todo el PLANETA solo hay tres centros que trabajan con \u00e9ste pat\u00f3geno: y la pandemia aparece en Wuhan, supuestamente en un mercado donde se venden animales ex\u00f3ticos situado a 11 kil\u00f3metros del Instituto de Virolog\u00eda. Y los defensores de que es el Wet Market el epicentro de la epidemia se aferran a eso, a que hay 11 kil\u00f3metros de distancia: obviando que hay otro edificio adscrito al WIT a menos de 250 metros del mercado. Adem\u00e1s, concedamos que sean de verdad 11 km. Para un virus de 120 nan\u00f3metros de tama\u00f1o que se mantienes en aerosolizaci\u00f3n (micro gotas de menos de 0,5 micras de di\u00e1metro) durante \u00be horas, esa distancia es rid\u00edcula. Y m\u00e1s a\u00fan cuando los casos que provienen del mercado son solamente 41 de 177. Un tercio, los otros casos NO proceden del Mercado. Los dem\u00e1s \u00bfde d\u00f3nde vienen?<\/p>\n

    \u00a0En 24 horas (el 1 de enero del 2020) se cierra y se esteriliza el Mercado (\u201cwet market\u201d), se borra la \u201cescena del crimen\u201d, el supuesto epicentro de la pandemia, el Mercado de Mariscos elimin\u00e1ndose todas las pruebas que hubieran sido definitivas para encontrar al vector intermedio (si es que alguna vez hubo alguno). Toda la estrategia defensiva de los dirigentes del PCCh<\/p>\n

    Fig.2\u00a0\u00a0\u00a0 Distancia de 11 km entre el WIV y el mercado supuesto epicentro. Pero a 250 metros del mercado, las fuentes oficiales \u201colvidan decir\u201d que hab\u00eda otro edificio perteneciente al Wuhan Instituto of Virology. Tomado de La Ciencia de la Mula Francis, blog.<\/p>\n

    Pasan en que dicho mercado es el epicentro de la pandemia, por una supuesta zoonosis de un virus procedente de murci\u00e9lagos que, supuestamente, sufre una o varias mutaciones en un hu\u00e9sped intermediario que a d\u00eda de hoy no est\u00e1 claro. Recientemente en una sesi\u00f3n de Zoom desde la Real Academia de farmacia, el Prof. Luis Enjuanes dijo que el vector de transmisi\u00f3n era el \u201cracoon dog\u201d. La traducci\u00f3n exacta parece ser \u201cmapache\u201d (\u00bf?) Aparte de este comentario hecho p\u00fablico casi tres a\u00f1os m\u00e1s tarde en una video conferencia organizada por la Academia de farmacia, no hemos vuelto a saber nada de ese supuesto \u201cvector intermediario\u201d no hemos vuelto a oir nada del famosos \u201cvector intermedio\u201d; ese eslab\u00f3n que engarzar\u00eda la teor\u00eda de una Zoonosis. A LO MEJOR NO LO HEMOS ENCONTRADO PORQUE NO EXISTE y porque este virus (hip\u00f3tesis heur\u00edstica) fue \u201ctuneado\u201d por pases sucesivos en ratones humanizados en experimentos de ganancia de funci\u00f3n.<\/p>\n

    \u00a03 Sobresaturaci\u00f3n de noticias falsas o malintencionadas.<\/p>\n

    Hay un axioma b\u00e1sico:\u00a0\u00a0 La sobresaturaci\u00f3n de noticias o exceso de informaci\u00f3n lleva indefectiblemente a confusi\u00f3n. En primer a\u00f1o de pandemia se publicaron m\u00e1s de 300.000 art\u00edculos, pero sin \u201cpeer revise\u201d o revisi\u00f3n por pares. Art\u00edculos lamentablemente faltos de rigor cient\u00edfico en su dise\u00f1o, en el tratamiento de los datos o directamente con datos falsificados, como en el \u201ccaso Surgispehere\u201d (1) y la revista \u201cThe Lancet\u201d.\u00a0 Y un largu\u00edsimo etc\u00e9tera demasiado complejo para abarcarlo en su totalidad.<\/p>\n

    4 Tardanza en hacer p\u00fablico el genoma viral. A \u00e9sta atm\u00f3sfera de incertidumbre hubo que a\u00f1adir\u00a0\u00a0 la reticencia en publicar la secuenciaci\u00f3n hasta el d\u00eda 21 de enero del 2020 Cr\u00e9ditos a los cient\u00edficos chinos (36) que lograron la secuenciaci\u00f3n del genoma de 2019-n en Wuhan-Hu-1, realizada el 23 de enero 2020.\u00a0 Aunque\u00a0 en realidad la secuencia\u00a0 se filtr\u00f3 antes, el 10 de Enero del 2020, cosa se logr\u00f3 en parte a los buenos contactos del vir\u00f3logo Eddie Holmes en China\u00a0 y\u00a0 tambi\u00e9n\u00a0\u00a0 a que en China, afortunadamente tambi\u00e9n hubo valientes que desafiaron al totalitarismo\u00a0 del PCCH como\u00a0 el afamado vir\u00f3logo Dr. Zhang Yongzen, y su equipo de la Cl\u00ednica de Salud P\u00fablica de Shangh\u00e1i, se vieron frustrados por los retrasos de las autoridades chinas y publicaron la secuencia el 11 de enero de 2020 en el sitio web virological.org, dando al resto del mundo un primer vistazo al plano gen\u00e9tico del SARS-CoV-2\u00a0 y dieron la voz de alerta y facilitaron en los ca\u00f3ticos\u00a0 diez primeros d\u00edas de Enero la secuenciaci\u00f3n de los 29990 pares de bases del corona virus bautizado como\u00a0 SARS CoV 2 y a la\u00a0 nueva enfermedad como la COVID-19. (2)<\/p>\n

    No vamos a entrar a fondo en el desarrollo de las vacunas, dar\u00eda para otro libro y ya hay varios libros bastante buenos. (*) \u201cA shot to save the world, de Gregory Zuckermann; La Vacuna, de Joe Miller, y Breathless de David Quammen).<\/p>\n

    Nosotros s\u00f3lo nos vamos a centrar en que es el virus, como se une a la c\u00e9lula hu\u00e9sped, como buen virus RNA muta continuamente y aparecen variantes. \u00bfQu\u00e9 papel puede tener la IA y el docking (3) para predecir el comportamiento de un virus?\u00a0 Los virus RNA mutan continuamente. Es su naturaleza de 200.000 a\u00f1os antes de que la especie humana apareciese en el planeta. Van por delante de nosotros. Y tendremos que usar las herramientas de la Inteligencia artificial, la gen\u00f3mica, las t\u00e9cnicas de Criomicroscopia electr\u00f3nica y otras para estudiar a \u00e9ste nuevo agente pat\u00f3geno. (13)<\/p>\n

    Las \u00faltimas variaciones \/ cambios de amino\u00e1cidos=mutaciones) de las m\u00e1s de 100 subvariantes de \u00d3micron han sido abundantemente descritas y puede seguirse a tiempo real en GISAID y nexstrain.org y en virology.org, \u00e9sta \u00faltima reservada s\u00f3lo a vir\u00f3logos.\u00a0\u00a0 (4) (37) (38). Y hay trabajos de (38,39, 40,41 y 42) que dicen coinciden en que las variantes BA,1 y BA 2 escapan a la acci\u00f3n neutralizante de la respuesta humoral (43), y otros trabajos que dicen que las tres dosis de vacunaci\u00f3n previas protegen contra BA1 (46) en individuos vacunados 6 meses antes independientemente del tipo de vacuna; pero la dosis booster de triple BNT162b2 tambi\u00e9n era efectiva tres meses despu\u00e9s de dicha dosis de refuerzo. BA.1 (26%, n = 34) y BA.2 (44%, n = 34,)., BA.1 era resistente a casirivimab\/imdevimab, mientras que BA.2 era completamente inmunoevasiva a sotrovimab. (42,43).<\/p>\n

    Es pues importante secuenciar mucho y bien para saber a qu\u00e9 variante nos enfrentamos, o cual es la dominante. Estos trabajos se complementan con el trabajo de los creadores de la vacuna de BioNtech (44,45) en el que indican que si, que BA2 si es inmunoevasiva, (47) pero que su vacuna protege de las variantes BA,4 y BA.5. La mutaci\u00f3n F486V en la espiga de BA.4\/5 contribuye definitoriamente para la inmunoevasi\u00f3n de los anticuerpos neutralizantes (45). La inmunidad celular parece jugar su papel interesante en pacientes con tres dosis en los que pese a existir breakthrought infections, se mantienen unos aceptables resultados que inducen a usar las vacunas bivalentes como estrategia de vacunaci\u00f3n (48) y una opci\u00f3n plausible es el empleo de una forma trim\u00e9rica de mosaico (mos-tri RBD) que sea com\u00fan para buscar una vacuna para todos los subtipos de \u00f3micron. (49). Otra opci\u00f3n vacunal es usar un RBD construido enmascarando un ep\u00edtope de glucanos (50).<\/p>\n

    Recabamos su atenci\u00f3n a \u00e9ste art\u00edculo:<\/p>\n

    Distinct Omicron wave. Trial registration: ClinicalTrials.gov; identifier: NCT04368728.<\/p>\n

    BNT162b2-vaccinated individuals after Omicron BA.1 breakthrough infection have strong serum-neutralizing activity against Omicron BA.1, BA.2, and previous SARS-CoV-2 variants of concern (VOCs) yet less against the highly contagious Omicron sublineages BA.4 and BA.5 that have displaced previous variants. Because the latter sublineages are derived from Omicron BA.2, we characterized serum-neutralizing activity of COVID-19 mRNA vaccine triple-immunized individuals who experienced BA.2 breakthrough infection. We demonstrate that sera of these individuals have broadly neutralizing activity against previous VOCs and all tested Omicron sublineages, including BA.2-derived variants BA.2.12.1 and BA.4\/BA.5. Furthermore, applying antibody depletion, we showed that neutralization of BA.2 and BA.4\/BA.5 sublineages by BA.2 convalescent sera is driven to a considerable extent by antibodies targeting the N-terminal domain (NTD) of the spike glycoprotein. However, neutralization by Omicron BA.1 convalescent sera depends exclusively on antibodies targeting the receptor binding domain (RBD). These findings suggest that exposure to Omicron BA.2, in contrast to BA.1 spike glycoprotein, triggers substantial NTD-specific recall responses in vaccinated individuals and thereby enhances the neutralization of BA.4\/BA.5 sublineages. Given the current epidemiology with a predominance of BA.2-derived sublineages such as BA.4\/BA.5 and rapidly ongoing evolution, these findings helped to inform development of our Omicron BA.4\/BA.5-adapted vaccine.<\/p>\n

    \u00a0Este ensayo cl\u00ednico\u00a0 publicado casis tres a\u00f1os despu\u00e9s del origen de la pandemia no deja\u00a0 claro que la variante \u00f3micron y sus subvariantes son clarament einmunoevasivas y que no podemos contar \u00fanica y exclusivamente con\u00a0 los niveles de anticuerpos neutralizantes. Nos hemos olvidado de la inmunidad celular y de las humildes c\u00e9lulas T responsables de la inmunidad adquirida.<\/p>\n

    Go back to lesson one , pal. Una de las m\u00faltiples lecciones que nos ha dado\u00a0 el virus.<\/p>\n

    En la figura de abajo vemos las subvariantes de \u00f3micron, ahora muy estudiadas por lod e siempre: dinero. Tanto Pfizer como Moderna\u00a0\u00a0 han lanzado sus\u00a0 vacunas\u00a0 dise\u00f1adas \u00dcNICA Y EXCLUSIVAMENTE como booster al m\u00f3dico precio de m\u00e1s de 35\u00a0 euros ( es penoso hablar de dinero cuando se habla de salud, pero la vacuna\u00a0 designada\u00a0 con fines filantr\u00f3picos\u00a0 la Universidad de Oxford era\u00a0 mucho m\u00e1s\u00a0 barata, ( 4 euros) .La filantrop\u00eda no es precisamente la\u00a0 carcateristica principal de Moderna y Pfizer, con Stephene Bencell\u00a0 y Bouda buscando \u00e1vidamente\u00a0 rentabilidades estratosf\u00e9ricas. Estas comnpa\u00f1\u00edas, ahora en 2022\u00a0 han comercializado las vacunas bivalentes\u00a0\u00a0 ( s\u00f3lo para booster) y no se permite\u00a0 el uso de la vacuna\u00a0 realizada con\u00a0 la \u201ccepa ancestral\u201d, que daba unos resultados de inmunizaci\u00f3n muy similares. Sin embargo se lanzan las vacunas de sub variantes divalentes BA 1 BA4\u00a0 y\u00a0 BA5.\u00a0 Se nos dice o se nos vende la idea de que est\u00e1n espec\u00edficamente dise\u00f1adas para \u00f3micron: pero no nos cansamos de repetir que \u00f3micron es INMUNOEVASIVA por esas 53 mutaciones en su RBD, y que s\u00f3lo tienen\u00a0\u00a0 una eficacia las vacunas bivariantes del 40\/50 %, o lo que es lo mismo, la posibilidad de estar protegido despu\u00e9s de pagar 35 euros es la misma que arrojar aleatoriamente una moneda al aire.<\/p>\n

    Fig.3 Cambios en amino\u00e1cidos en su variante de \u00f3micron\u00a0\u00a0 Tomado de Barrer et al, 2021.<\/p>\n

    Las subvariantes BA.2.12.1 and BA.4\/5 r\u00e1pidamente se han hecho dominantes en los Estados Unidos y son inmunoevasivas a los anticuerpos neutralizantes (39, 40, 42) monoclonales. La variante BA.2.12.1 es (1.8 veces m\u00e1s resistente al suero de personas inmunizadas\/ boosterizadas (tanto con 2 y 3 dosis) mientras que la variante BA.4\/5 es 4.2 veces m\u00e1s resistente.<\/p>\n

    Las mutaciones m\u00e1s relevantes en la espiga son L452 D405N, R408S y F486V, esta \u00faltima s\u00f3lo se encuentra en BA 4\/5 esto ha hecho que el tratamiento con LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES PREVIOS SEAN INUTILES, salvo el Bebtelovimab y cilgavimab (40) Esos resultados nos sugieren que las vacunas basadas en la subvariante BA1 no sean capaces de lograr una protecci\u00f3n elevada frente a \u00e9stas nuevas subvariantes de \u00f3micron (41)<\/p>\n

    \u00a0 Fig. 3\u00b4 L\u00edneas de mutaci\u00f3n de las subvariantes de \u00f3micron. (Baruch et al 2022)<\/p>\n

    La presencia de esos amino\u00e1cidos fuertemente b\u00e1sicos (Lisina, arginina) son para algunos vir\u00f3logos como los Premios N\u00f3beles David Baltimore y Luc Montaigner la \u201csmoking gun\u201d de su origen no estrictamente natural.<\/p>\n

    \u00bfQu\u00e9 es un virus? Es una pregunta cl\u00e1sica. Para empezar ni siquiera sabemos si est\u00e1n \u201cvivos\u201d o \u201cmuertos\u201d. Hablemos de activos e inactivos. El paso fundamental en el ciclo de vida viral es la infecci\u00f3n de una c\u00e9lula hospedadora por el coronavirus SARS-CoV-2 requiere la fusi\u00f3n de sus membranas.\u00a0 A\u00fan no se entiende bien c\u00f3mo ocurre este proceso a nivel molecular. Un paso previo es la uni\u00f3n al receptor ACE2 que gracias a na t\u00e9cnica denominada crio microscop\u00eda electr\u00f3nica. En el SARsCoV2 hay 28 prote\u00ednas, pero las m\u00e1s interesantes son la E (Envoltura) y la prote\u00edna S. Hay entre 15 y 35 prote\u00ednas S en la superficie del virus, pero (los tienen representados como \u201cquesitos o triangulitos\u201d rojos. (5) Uni\u00f3n del virus al RBD de la Spike: cada viri\u00f3n tiene entre 15 y 35 prote\u00ednas S, representados como formas c\u00f3nicas de color rojo en la figura.<\/p>\n

    Fig.4 Superficie del Virus SARS CoV2. Con sus prote\u00ednas espiculares. Tomado de Hangping Y, et al, 2020). (17)<\/p>\n

    Pero no son \u00abquesitos\u00bb \u00abrectos\u00bb sino inclinados en un \u00e1ngulo de 44 grados.<\/p>\n

    Fig. 5 Angulo de inclinaci\u00f3n de la prote\u00edna especular. Fuente: Cell (2020) doi: https:\/\/doi.org\/10.1016\/j.cell.2020.09.018<\/p>\n

    \u00a0\u00a0 Yuxtapongamos nuestra imaginaci\u00f3n y extrapolemos: la uni\u00f3n del virus solo es posible despu\u00e9s de sufrir dos clivajes o prote\u00f3lisis, cambiando su conformaci\u00f3n a la prote\u00edna de fusi\u00f3n. MENOS PROSA Y CONCRETAR<\/p>\n

    \u00a0Esta prote\u00edna ha sido bien descrita y es fundamental para que el virus pueda integrarse en la c\u00e9lula hu\u00e9sped (poner el trabajo de Nanome, con la estructura de la prote\u00edna de fusi\u00f3n buscarlo) Del estudio de los cambios conformacionales sabemos que la prote\u00edna S tiene una estructura trim\u00e9trico y la uni\u00f3n del tr\u00edmero de prote\u00ednas S que forma la esp\u00edcula a tres receptores ACE2, aunque la uni\u00f3n es mucho m\u00e1s estable en la conformaci\u00f3n \u201cup\u201d (arriba). En la zona de l\u00edneas discontinuas de abajo pueden ver los diversos estados transicionales de energ\u00eda de la citada S prote\u00edna, es de estructura trim\u00e9rica y solamente en el estado \u201cup\u201d puede unirse al receptor humano ACE\/2.<\/p>\n

    Fig. 6. Diferentes estad\u00edos del tr\u00edmero. (Xiaoli Xiong et al, 2020).<\/p>\n

    \u00bfC\u00f3mo entra el virus en la c\u00e9lula hu\u00e9sped?<\/p>\n

    Uni\u00e9ndose al receptor ACE 2 humano (7), presente en muchos sitios del organismo, no solo en c\u00e9lulas epiteliales de pulm\u00f3n, eso explica el poli tropismo de este agente biol\u00f3gico) \u2013 En color verde tendr\u00edan al receptor humano ACE y en violeta y marr\u00f3n los extremos N terminales del virus. (8)<\/p>\n

    Fig. 7 Uni\u00f3n del RBM al receptor ACE\/2 humano. (Shang et al, 2020) (9)<\/p>\n

    En el Instituto Script, que utilizaron c\u00e9lulas 293T (muy ricas en TMPRSS2) y comprobaron que cuanto m\u00e1s expresado est\u00e1 la TMRSS, m\u00e1s f\u00e1cilmente entra el virus. Y al rev\u00e9s. Y que la Hidroxicloroquina no era especialmente buena, incluso asoci\u00e1ndola al Camustat (11) impidiendo el paso del virus cuando hab\u00eda mucha TMPRSS2. Hay muchos y variados experimentos acerca de c\u00f3mo se une el virus al receptor ACE72 h. (10)<\/p>\n

    Los primeros pasos para obtener la estructura de la MPro fueron hechos por (15) Siendo luego est\u00e1 el target del mejor antiviral que hay en \u00e9stos momentos, la combinaci\u00f3n de Pfizer, cuya marca comercial no vamos a decir (no hacemos publicidad gratis).<\/p>\n

    Los 1364 amino\u00e1cidos de la espiga fueron reconstruidos en tres dimensiones por (16).<\/p>\n

    Luego se han publicado unos muy originales trabajos para discernir el papel que juegan las catepsinas y las prote\u00ednas de membrana, combinando tejidos muy ricos en uno u otro receptor y viendo como interaccionaban con varios f\u00e1rmacos: entre ellos la Hidroxicloroquina y el Camustat y Nafamostat. Desgraciadamente todo ha quedado en brillantes resultados de experimentaci\u00f3n, pero escasa o nula aplicaci\u00f3n cl\u00ednica. (11)<\/p>\n

    Sabemos que la proteasa TMRSS2 est\u00e1 en la membrana y ayuda a que entre el virus m\u00e1s f\u00e1cilmente, esta proteasa en la membrana de la c\u00e9lula epitelial facilitar\u00eda el proceso de entrada mucho m\u00e1s a pH \u00e1cido. En dicho experimento tambi\u00e9n se utilizaron el E64d (inhibidor de las Catepsinas) y el compuesto MI-1851 (inhibidor de las furinas). formando parte del genoma del virus (12).<\/p>\n

    La articulaci\u00f3n S1-S2 (\u201cjoint\u201d S1 y S2) se escinde (cleavage) y de la segunda partici\u00f3n (segundo clavase o segunda prote\u00f3lisis, como prefieran llamarla) se produce en el sitio S\u00b4 2 (vean la segunda flechita de la figura de abajo). (14)\u00a0 El mismo Jason Mc Clellan logr\u00f3 estabilizar la prote\u00edna S mediante la inserci\u00f3n de dos prolinas, que le daban una gran estabilidad y que fueron posteriormente la base para desarrollar las vacunas m RNA.<\/p>\n

    Fig. 8 Cambios conformacionales de la prote\u00edna S tras sus dos cleavajes. (Benton et al, 2020).<\/p>\n

    Este segundo clivaje es absolutamente in imprescindible para la entrada de TODOS los beta coronavirus.<\/p>\n

    Las 12 letras extra del virus crean en la prote\u00edna de la esp\u00edcula un punto de corte por otra tijera, la furina, una enzima presente en casi todas las c\u00e9lulas humanas, lo que explica su alta transmisibilidad y virulencia.<\/p>\n

    Las 12 bases extra del virus crean en la prote\u00edna de la esp\u00edcula un punto de corte por otra tijera, la furina, una enzima presente en casi todas las c\u00e9lulas humanas, lo que explica su alta transmisibilidad y virulencia. Podemos ver, en el cuadrito de abajo, donde se insertar\u00edan estos 12 nucle\u00f3tidos<\/p>\n

    Fig.9. Genoma del SARS CoV2 con el apartado conflictivo de los 12 nucle\u00f3tidos en el recuadro. (Tomado de la Bit\u00e1cora \u201cla Ciencia de la Mula Francis).<\/p>\n

    Fig. 10. Detalle de los 12 nucle\u00f3tidos de la discordia. Tomado del disidente Li Weng. No ha sido publicado en ninguna revista de \u201cpeer review\u201d, por lo que es probablemente pseudociencia o directamente, falso.<\/p>\n

    que son los que al parecer le dan m\u00e1s \u201cfitness\u201d al virus y sobre los que se ha incidido y que para el Premio Nobel David Baltimore es la \u201csmoking gun\u201d o prueba palpable de su origen artificial en un vector intermediario de 100-150 pases en ratones humanizados. L\u00f3gicamente, los dirigentes de China sabedores de su acci\u00f3n criminal, nunca aceptar\u00e1n esto. Hay posturas contrapuestas, los vir\u00f3logos Wade y Baltimore piensan es un virus artificial, mientras que\u00a0 la OMS, sus funcionarios y otros vir\u00f3logos no creen importantes estos 12 nucle\u00f3tidos que expresan cuatro amino\u00e1cidos que\u00a0 cambian extraordinariamente la contagiosidad, aumentan las transmisi\u00f3n y hacen que este SARS CoV2 no s aparezca en nada a otros sarbecovirus como el MERS o el SAR CoV 1, que\u00a0 \u201cdaban la cara\u201d enseguida, presentaban unos s\u00edntomas muy claros desde las primeras 24 horas y que tambi\u00e9n eran mucho m\u00e1s virulentos con un 30 % y un 10 % de mortalidad, respectivamente.<\/p>\n

    Fig.11 Mecanismos de entrada del viri\u00f3n a la c\u00e9lula. Fuente: Nature Reviews Drug Discovery15: 327-347 (2016) https:\/\/www.nature.com\/articles\/nrd.2015.37<\/p>\n

    Por endocitosis: ah\u00ed interviene la TMPRSS2, una proteasa de serina (y con un alto contenido en ciste\u00edna) que act\u00faa a pH bajo, ACIDO. Se bloquea por el Mesilato de Camustat. Desgraciadamente es s\u00f3lo un bloqueo emp\u00edrico, en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica no funciona bien. Lo dicen los ensayos cl\u00ednicos hechos en 2020 en Dinamarca y Alemania.<\/p>\n

    Por exocitosis: La catepsina est\u00e1 dentro del endosoma. Aqu\u00ed intervendr\u00eda la Hidroxicloroquina y Cloroquina. Pero sobre estos f\u00e1rmacos hablaremos en concreto en otro cap\u00edtulo porque creemos que se ha desperdiciado una gran droga ya previamente estudiada.<\/p>\n

    Por exocitosis en la membrana: mediada a trav\u00e9s de la proteasa TMPRSS2, previamente tiene que producirse ese segundo cleavage que es imprescindible y que lo hacen TODOS los sarbecovirus y en especial la beta coronavirus. Aqu\u00ed actuaria el Mesilato de Camustat y el Nafamustat.<\/p>\n

    De forma incidental decimos que en Espa\u00f1a sali\u00f3 al mercado un PS (producto sanitario con marcado CE, que no medicamento), meti\u00e9ndole el fabricante un gol a la Agencia Espa\u00f1ola de Medicamentos y Productos Sanitarios llamado Taffix, que proclamaba \u201cdestruir al 97% de los virus\u201d, \u201ccon duraci\u00f3n de acci\u00f3n de cinco horas\u201d y \u201cgenerando un pH de 3,5 (\u00e1cido), lo cual no es precisamente lo m\u00e1s adecuado para detener al virus.\u00a0 Posteriormente, a instancias de un inspector farmac\u00e9utico, se inici\u00f3 un expediente informativo para determinar la inocuidad o la efectividad de este producto.<\/p>\n

    No confundir la prote\u00edna de PRE fusi\u00f3n (6VSB) con la prote\u00edna POST Fusi\u00f3n (6LXT). Es un mecanismo bastante similar al del Virus Respiratorio sincitial con la prote\u00edna F. Es pues necesario ese cambio conformacional y esa prote\u00edna post fusi\u00f3n 6LXT y un pH \u00e1cido.<\/p>\n

    El virus se inactiva por el pH b\u00e1sico. Todo lo que suba el pH dentro de la c\u00e9lula, inhibe su paso (por ejemplo, un f\u00e1rmaco muy denostado, la Hidroxicloroquina (HCQ), que podr\u00eda inhibir este paso al alcanzar un pH de 8,6 intracitoplasma), la HCQ ya conocido como antimal\u00e1rico, activo por v\u00eda oral y bastante barato. Quiz\u00e1s por \u00e9sta \u00faltima circunstancia es por lo que tiene tantos detractores. Porque pese a que se sabe de sobra que los \u00a1140 ensayos cl\u00ednicos! no han demostrado que reduzca la mortalidad de la enfermedad el hecho es que se ha mezclado criterios puramente pol\u00edticos al ser un medicamento \u201caconsejado\u201d por dirigentes pol\u00edticos.<\/p>\n

    CIENCIA + POLITICA= POLITICA Como ocurri\u00f3 con la Hidroxicloroquina, tema ya tan trillado que no vamos a comentar m\u00e1s. Hoy d\u00eda los ensayos cl\u00ednicos demuestran la pobre o nula o ele ac\u00famulo de HCQ en retina para la hidroxicloroquina al igual que sucede con la Ivermectina, un antiparasitario que tiene una buena actividad anti viral \u201cin vitro\u201d, pero que se ha demostrado su inutilidad para tratar in vivo la COVID-19. (seis d\u00edas de tratamiento a dosis marcadamente superiores a las usadas como antiparasitario, sin ninguna diferencia en resultados con el placebo).\u00a0 Resulta curioso que los \u201canti vax\u201d que tanto se oponen a las vacunaciones luego sean tan proclives a aceptar estos tratamientos con f\u00e1rmacos que tienen graves reacciones adversas igualmente, verbigracia el aumento del QT corregido<\/p>\n

    Es la forma mediante la cual el virus se une a un receptor ACE\/2 y el RBD.Y m\u00e1s concretamente, dentro del RBD hay un subdominio muy concreto llamado RBM entre los amino\u00e1cidos 438 y 506 o Receptor Binding Motif, mucho m\u00e1s peque\u00f1o y formado por 70 amino\u00e1cidos. Les requerimos su atenci\u00f3n la figura de abajo, en la que tenemos el genoma del virus, y en rojo el RBM (amino\u00e1cidos 433 a 506) y en azul el RBD (amino\u00e1cidos 383 a 537).<\/p>\n

    Fig. 12. Diferenciaci\u00f3n entre el RBD (receptor binding domain) y el RBM (Jun Lan et al, 2020). Este receptor ACE\/2 es m\u00e1s abundante en las c\u00e9lulas epiteliales de pulm\u00f3n y, que vemos estructuralmente aqu\u00ed abajo por microscop\u00eda crioelectr\u00f3nica la uni\u00f3n detallada del virus al extremo cadena termina N del receptor.<\/p>\n

    \u00a0Vemos que tanto el SARS- CoV 2 como su \u201cprimo lejano\u201d el 1, responsable de la pandemia de 2003 se unen al mismo receptor, pero el SARS CoV 2 lo hace veinte veces m\u00e1s fuerte, lo que nos orienta a que ha sido modificado para obtener ganancia de funci\u00f3n (\u00bf?)\u00a0 y hacerlo m\u00e1s efectivo, m\u00e1s f\u00e1cilmente se une al receptor humano. \u00bfPor darwinismo? \u00bfEvoluci\u00f3n o pases en ratones humanizados hasta conseguir la ganancia de funci\u00f3n? La evoluci\u00f3n natural es lo l\u00f3gico, lo dem\u00e1s hay que probarlo en un Tribunal Penal Internacional. Eso est\u00e1 por ver. Y el oscurantismo del PCCh no ayuda, ciertamente.<\/p>\n

    Vemos con m\u00e1s detalle como ese receptor va a ser menos abundante en ni\u00f1os, por debajo de 16 a\u00f1os, quiz\u00e1s por eso es por lo que hay menos casos en infantes. Al parecer s\u00f3lo ha habido muy pocos casos (Actualizaci\u00f3n en diciembre de 2022, sobre 1200 ni\u00f1os muertos de COVID 19 en EEUU, una cifra preocupante) y quiz\u00e1s sea porque en esas edades tempranas de la vida el sistema ACE\/2 de la angiotensina est\u00e1 muy inmadura. Hay pocos ni\u00f1os afortunadamente con hipertensi\u00f3n renal por exceso de angiotensina. Pero los intentos por \u201cimponer una vacuna para ni\u00f1os de 5 a 11 a\u00f1os son infructuosos y se presenta una respuesta muy baja, de menos del 35%, lo cual no justifica, en nuestra opini\u00f3n, los riesgos de la vacuna. Pero la presi\u00f3n de la industria seguir\u00e1 hasta que se consiga a la aprobaci\u00f3n de las Entidades Reguladoras.<\/p>\n

    Otros autores (31) indican que el virus podr\u00eda unirse a integrinas. Las integrinas son glicoprote\u00ednas heterodim\u00e9ricas presentes en las membranas celulares y que cumplen multitud de funciones que no puedo explicar aqu\u00ed. En el caso de los agentes infecciosos, y en nuestro caso, los virus, las integrinas pueden funcionar como receptores celulares a los que dichos virus pueden fijarse. Pero las integrinas no se unen a un motivo cualesquiera, sino que reconocen peque\u00f1os p\u00e9ptidos a los que acoplarse. El m\u00e1s famoso y mejor estudiado, con diferencia, es el trip\u00e9ptido RGD, donde R es la arginina, G la glicina y Del asp\u00e1rtico, siguiendo la nomenclatura de una letra para cada amino\u00e1cido que desarrollara hace muchos a\u00f1os la doctora Margaret Oakley Dayhoff. Esa m\u00ednima secuencia de tres amino\u00e1cidos, descubierta por Erkki Ruoslahti en los a\u00f1os noventa, es capaz de fijarse a pr\u00e1cticamente cualquier integrina. Como este coronavirus tiene una secuencia RGD en su RBD, se presume que ser\u00e1 capaz de fijarse a integrinas presentes en las c\u00e9lulas del epitelio nasofar\u00edngeo y respiratorio. Las integrinas act\u00faan como receptores de tracci\u00f3n mediante un mecanismo que incorpora al virus al interior de endosomas celulares como paso previo a la liberaci\u00f3n de su RNA en el citoplasma tras el mecanismo de cleavage y fusi\u00f3n.<\/p>\n

    El SARS CoV 2 es strand positivo (que se replica en la direcci\u00f3n de las manecillas del reloj). Y est\u00e1 en la clasificaci\u00f3n IV de Baltimore.<\/p>\n

    Fig. 13. Clasificaci\u00f3n de Baltimore.<\/p>\n

    A la pregunta \u00bfes muy mutag\u00e9nico el SARS CoV?\u00b4Respuesta t\u00edpica de un sofista: Si y No. Depende de con que virus\u00a0 quien lo comparemos. \u03b5\u03be\u03b1\u03c1\u03c4\u03ac\u03c4\u03b1\u03b9 \u03b1\u03c0\u03cc \u03c4\u03b7\u03bd\u2026<\/p>\n

      \n
    1. a) Relativamente alto si lo comparamos con un virus \u201cpoco mut\u00e1genico\u201d de tipo DNA (herpes) con una proof Reading eficaz en 10 elevado a 8.<\/li>\n
    2. b) Relativamente bajo poco mut\u00e1geno si lo comparamos con el virus del sarampi\u00f3n que basta una sola vacunaci\u00f3n en la vida para adquirir inmunidad persistente. Otra cosa es la infecciosidad, que en el caso del sarampi\u00f3n es alt\u00edsima, con un R0 de 15, frente a un Ro de 2,5 para el SARS CoV 2.<\/li>\n<\/ol>\n

      Para entender el genoma del coronavirus 2019-nCov hay que compararlo con el de otros coronavirus, como SARS-Cov y MERS-Cov. El genoma de 2019-nCov contiene 29903 (~ 30 kb) bases en una sola hebra de ARN lineal que tiene una cabeza 5\u2032 metilada y una cola 3\u2032 poliadenilada, codificando prote\u00ednas en el sentido de 5\u2032 a 3\u2032.<\/p>\n

      El genoma se inicia tras la cabeza 5\u2032 con una poliprote\u00edna ORF1ab que se escinde en dos por un corte proteol\u00edtico, dando lugar a ORF1a entre las bases 266 y 13468 (CDS 266.13468), y ORF1b entre 13468 y 21555 (CDS 13468.21555) en el virus 2019-nCov; ORF significa \u201copen reading factor\u201d o marco abierto de lectura y corresponde a una secuencia de bases que se transcribe (todos los genes se codifican en ORFs, pero hay ORFs que no codifican genes). ORF, es una parte del genoma del virus poco espec\u00edfica, de momento.<\/p>\n

      El Biolog\u00eda no hay casualidades. Es muy raro que la prote\u00edna E del SARS CoV 2 sea 100 % id\u00e9ntica a la de los dos coronavirus benignos, ZC45 y ZCX 21. O que su prote\u00edna nsp 11 sea id\u00e9ntica al HIV.<\/p>\n

      En la poli prote\u00edna ORF1a de la figura de abajo<\/p>\n

      Fig.14. Genoma del SARs CoV 2. Fuente: Nature Reviews Drug Discovery15: 327-347 (2016) https:\/\/www.nature.com\/articles\/nrd.2015.37<\/p>\n

      \u00a0se encuentran la ciste\u00edna proteasa similar a la papa\u00edna (PLpro) y la serina proteasa similar a la 3C (3CLpro); estas prote\u00ednas en ORF1ab est\u00e1n muy bien conservadas y su secuencia de amino\u00e1cidos comparte un 94.6% con la de SARS-CoV.<\/p>\n

      En la poliprote\u00edna ORF1b se encuentran la polimerasa de ARN dependiente de ARN (RdRp), donde act\u00faa el Remdesivir, un f\u00e1rmaco que al principio se las promet\u00edan muy felices los directivos de Gilead, tras vender la patente al PCCH. Luego el alt\u00edsimo precio del Remdesivir y su falta de eficacia por v\u00eda oral han hecho que el f\u00e1rmaco no sea tan eficaz y s\u00f3lo los fabricantes norteamericanos (Gilead) siguen intentando meterlo con calzador en las Gu\u00edas terap\u00e9uticas. Sus resultados son bastante pobres, porque solo ha demostrado reducir el tiempo de hospitalizaci\u00f3n en tres d\u00edas, lo cual no justifica su elevad\u00edsimo precio. y ya no sea un f\u00e1rmaco de primera elecci\u00f3n para tratar al virus,<\/p>\n

      Le siguen la prote\u00edna ORF3a (CDS 25393.26220), la prote\u00edna estructural E (CDS 26245.26472), la glicoprote\u00edna estructural M (CDS 26523.27191), el ORF6 (CDS 27202.27387), el ORF7a (CDS 27394.27759), el ORF8 (CDS 27894.28259), la fosfoprote\u00edna estructural N (CDS 28274.29533), el ORF10 (CDS 29558.29674) y finaliza con la cola 3\u2032. La prote\u00edna matriz (M) es la glicoprote\u00edna de membrana que constituye la mayor parte de la envoltura del virus. La prote\u00edna de membrana (E) es metam\u00e9rica y funciona como un canal i\u00f3nico que permeabiliza la envoltura (se considera un factor clave en la virulencia de los coronavirus SARS-CoV). Cada vez que act\u00faa la RNA polimerasa dependiente de RNA aumenta la posibilidad de cometer un fallo, un cambio en un nucle\u00f3tido, una mutaci\u00f3n. Un cambio de un amino\u00e1cido por otro que puede tener significaci\u00f3n a de codificar un amino\u00e1cido diferente<\/p>\n

      Los eucariotas no somos tan propensos a cometer mutaciones si nos comparamos con los virus RNA, que por su propia idiosincrasia est\u00e1n continuamente mutando. Nosotros tenemos, en principio, un sistema m\u00e1s estable. Pero hay factores que tambi\u00e9n inducen mutaciones y pro oncogenes, pero esto no es el motivo ni la intenci\u00f3n del libro entrar en la oncolog\u00eda viral y los proto oncogenes y el papel regulador de la prote\u00edna P53 y la prote\u00edna Rb. Son los llamados \u201cguardianes de genoma\u201d. Un nombre sin duda jactancioso y \u00e9pico, m\u00e1s period\u00edstico que real. Si algunos virus (por ejemplo, el del papiloma genital humano o HPV) logra inactivar a esos guardianes tales como la Prote\u00edna P53 o la Prote\u00edna Rb, secretando unas nano t\u00f3xicas mol\u00e9culas llamadas E1A y E1B, entonces se puede desarrollar m\u00e1s f\u00e1cilmente un c\u00e1ncer de c\u00e9rvix. Hoy d\u00eda se han usado igualmente virus experimentales (el Delta 24, por ejemplo) para tratar formas raras de c\u00e1ncer (glioblastomas), pero su uso es todav\u00eda muy experimental.<\/p>\n

      Dejando aparcados los \u201cvirus buenos\u201d como el citado delta 24, y volviendo al villano de esta pandemia, el SARS CoV 2 es un virus tipo IV seg\u00fan la clasificaci\u00f3n del citado David Baltimore. Y presenta una serie de peculiaridades que son dif\u00edcilmente explicables.<\/p>\n

        \n
      1. a) No sabemos su dosis infectante m\u00ednima. Sabemos que intraperitoneal mente una dosis de 10 elevado a 8 produce la enfermedad y la muerte del rat\u00f3n en 7 d\u00edas. Pero eso son condiciones de laboratorio y no son necesariamente extrapolables a la especie humana<\/li>\n
      2. b) No sabemos exactamente su transmisibilidad a trav\u00e9s de aerosoles. Ni cu\u00e1nto tiempo puede mantenerse en suspensi\u00f3n siendo potencialmente infectante. Se ha llegado a un consenso de 3 horas en aerosolizaci\u00f3n, pero esos resultados est\u00e1n lejos de ser probados.<\/li>\n
      3. c) No hay constancia real de que los f\u00f3mites sean tan importantes como se dijo al principio para su transmisibilidad. Solo hay descritos dos casos probados de contagio a trav\u00e9s de f\u00f3mites, pero un estudio del New England de la primavera de 2020 daba como factible que en 4 pudiera ser infectaban e a las 24 horas, que se a 72 horas en superficies de pl\u00e1stico y hasta 5 d\u00edas en pomos y aceros.<\/li>\n
      4. d) La variante delta, parece ser 8 veces m\u00e1s contagiosa que la wild type ancestral de Wuhan , pero esto no ha sido aun plenamente demostrado en trabajos serios y rigurosos. No caigamos en el \u201chype\u201d de los medios de comunicaci\u00f3n y en los epidemi\u00f3logos \/ inmunologos7 m\u00e9dicos tan pendientes de chupar c\u00e1mara en todo momento, en todo lugar. Si no sales en TV, no existes.<\/li>\n<\/ol>\n

        Tomo referencia del vir\u00f3logo espa\u00f1ol Dr. Luis Enjuagues. Lleva m\u00e1s de 35 a\u00f1os trabajando con coronavirus y reconoce que este virus es, como m\u00ednimo, desconcertante. Y es posiblemente el mejor o de los mejores cient\u00edficos de Espa\u00f1a- Y junto con Mariano Esteban, Sofia Z\u00fa\u00f1iga, Isabel Sala, Luis Men\u00e9ndez-Arias y otros, de los mejores investigadores del CSIC.<\/p>\n

        Para un virus RNA como el SAR CoV 2 tan elevado, cada replicaci\u00f3n es hace que su proof Reading se equivoque al menos una vez (10 elevado a 4), con lo cual, cada vez que se replica comete un fallo. Luego ese fallo podr\u00eda ser relevante o no, seg\u00fan cambie el amino\u00e1cido o no.<\/p>\n

        La diferencia entre \u201ccepa, \u201cvariante\u201d y \u201caislamiento\u201d son t\u00e9cnicas y suelen ser tomadas en reuniones de Vir\u00f3logos bas\u00e1ndose en la existencia o aparici\u00f3n de cambios en el fenotipo o en determinadas propiedades. El vibri\u00f3n col\u00e9rico (Vibrio c\u00f3lera) tiene las cepas Ogawa, Inaba e Hikojima, o la cepa \u201cEl Tor\u201d, aislada en una estaci\u00f3n depuradora egipcia. Eso es microbiolog\u00eda en blanco y negro, porque hoy d\u00eda los comit\u00e9s de Vir\u00f3logos e toman su tiempo antes de denominar oficialmente \u201ccepa\u201d, pues lleva impl\u00edcitos cambios en el fenotipo.<\/p>\n

        Simplificando mucho: hay secuenciados hoy d\u00eda m\u00e1s de un mill\u00f3n de genomas. Unas llamadas VOI (variantes de inter\u00e9s) y las m\u00e1s peligrosas \u201cVOC\u201d (variables of concern).<\/p>\n

        Y se pueden observar a tiempo real en GISAID. (20) En la figura de abajo pueden ver en forma de puntos rojos las variantes delta y \u00f3micron,<\/p>\n

        Fig. 15. Mutaciones en la espiga de variantes Delta y \u00d3micron.Tomado de COG-UK\/Mutation Explorer, https:\/\/sars2.cvr.gla.ac.uk\/cog-uk\/.<\/p>\n

        , las m\u00e1s peligrosas son las que afectan al RBD (Receptor binding Domain o las que est\u00e1n cerca de las PCF (prote\u00ednas de corte de la Furina).<\/p>\n

        En Realidad, el SARS CoV \u201ctiene una capacidad de mutaci\u00f3n intermedia, porque tiene una exonucleasa 14 o nsp 14,<\/p>\n

        Fig.16.\u00a0\u00a0 Tomado de Yuanyuan Ma et al, 2015.\u00a0 (18)<\/p>\n

        que corrige los fallos de la RNA polimerasa dependiente de RNA, por lo que no muta a un ritmo excesivamente alto\u2026salvo las excepciones de delta y \u00f3micron, siendo esta \u00faltima claramente inmunoevasiva. porque tiene una proof reading m\u00e1s bien baja, no muta tanto como los virus de la influenza o tan poco como el virus del sarampi\u00f3n. Como todos los virus es un parasito estricto y para sobrevivir y multiplicarse tiene que mutar de forma continua. Es su estigma, su desdicha. Mutar para adaptarse. Mutar para sobrevivir en un ambiente hostil. Muere en 72 horas encima de una caja de pl\u00e1stico, y menos de 24 horas en una superficie de cart\u00f3n o papel. Se sospecha se puede mantener infectante hasta 5-7 d\u00edas en metales como los de los pomos de las puertas, pero en realidad hay muy poquitos casos documentados de infecci\u00f3n a trav\u00e9s de f\u00f3mites. Al principio se pensaba que se transmit\u00eda a trav\u00e9s de las gotitas de Pfl\u00fcgge, las gotitas de m\u00e1s de 0,5 micras de di\u00e1metro. Y que fuera de un ambiente de 1,5 metros, apenas si hab\u00eda transmisi\u00f3n. Esa teor\u00eda la mantuvo al OMS durante muchos meses, siendo de una negligencia pasmosa la de los bur\u00f3cratas pseudo marxistas de la OMS, que negaron la transmisi\u00f3n por aerosoles, hasta que los hechos -tozudos- dieron la raz\u00f3n a aquellos como Jos\u00e9 Manuel Jim\u00e9nez, catedr\u00e1tico espa\u00f1ol en Colorado, que dejo claro que los aerosoles, especialmente en ambientes interiores, tienen un papel importante, pudiendo llegar a estar en suspensi\u00f3n 2-3 horas con capacidad infectante. Y que un estornudo propulsa aerosoles a una velocidad de entre 30-50 metros por segundo y llegan a 12 metros de distancia a los pocos minutos en una habitaci\u00f3n cerrada.<\/p>\n

        El virus agente etiol\u00f3gico dela COVID-19 tiene las caracter\u00edsticas de\u00a0 ser\u00a0 \u201cla perfecta arma biol\u00f3gica\u201d , es politr\u00f3pico,\u00a0 afectando a m\u00e1s de 50 receptores de nuestro organismo, y es capaz de unirse a todos los tejidos que tengan receptores ACE\/2 , por lo que atacara no solo a las c\u00e9lulas epiteliales del pulm\u00f3n ( neumon\u00eda bilateral con baja saturaci\u00f3n de ox\u00edgeno que apenas da sintomatolog\u00eda), \u201cmuerte dulce\u201d), tambi\u00e9n a vasos ( receptores para la Neuropilina), mesenterio ( diarreas, SNC ( anosmia), y otros muchos tejidos, dando m\u00e1s de 50 signos y s\u00edntomas diferentes, especialmente en lo que se ha llamado \u201cLong hauling s\u00edndrome\u201d o COVID permanente, dejando\u00a0 secuelas. Ves a atletas poderosos, culturistas de 1,90 y 100 kilos de peso quedar ast\u00e9nicos, sin fuerzas para moverse o levantar un libro, incapaces de subir un tramo de escaleras y con unos s\u00edntomas numerosos y aun pobremente definido el concepto de COVID cr\u00f3nico. No vamos a entrar en el COVID19 de larga duraci\u00f3n, que afectar\u00eda a una quinta parte de los enfermos, porque excede de los objetivos de \u00e9ste trabajo.<\/p>\n

        EVOLUCION CRONOLOGICA<\/p>\n

        Los virus RNA mutan continuamente. Por lo tanto, est\u00e1 en su darwinismo el adaptarse continuamente al medio, a al hu\u00e9sped. Este virus ha hecho que muchos \u201cprofetas\u201d se equivocasen completamente. Lo \u00fanico que ha quedado claro es que muta y que seguir\u00e1 mutando. Y se dan casos de zoonosis y de antropozzonosis, por eso se acab\u00f3 con millones e armi\u00f1os en Dinamarca, por eso se han aislado coronavirus en felinos, en ciervos<\/p>\n

        En los primeros meses de pandemia desde el wild type de Wuhan (de ahora en adelante le llamaremos el virus ancestral) mut\u00f3 poco. Y las mutaciones que aparecieron hasta septiembre ten\u00edan poca relevancia cl\u00ednica.<\/p>\n

        En\u00a0 septiembre del 2020 aparece\u00a0 la mutaci\u00f3n D614G, ver\u00a0 abajo.<\/p>\n

        Fig.17. Mutaci\u00f3n G614, tomada de W.M. Fischer et al, 2020) (19)<\/p>\n

        Esta mutaci\u00f3n era un cambio en el asp\u00e1rtico en la posici\u00f3n 614 que pas\u00f3 casi desapercibida para el p\u00fablico y poco aireada por los vir\u00f3logos desestimando su inter\u00e9s y sin darle excesiva importancia, pero luego empezaron a aparecer otras mutaciones no tan inocuas. El\u00a0 coronavirus SARS-CoV-2 , como todos los virus\u00a0\u00a0 RNA muta de forma continua, pero \u00abno hay ninguna indicaci\u00f3n de que la infectividad del coronavirus est\u00e9 cambiando\u00bb, palabras dichas en Septiembre del 2020, antes de que , oh maldito karma ayurv\u00e9dico, todos los panolis que sal\u00edan en Tv diciendo hiperb\u00f3licas y manipuladas teor\u00edas emp\u00edricas\u00a0 y alabando la buena gesti\u00f3n del Gobierno\u2026 y alabando la buena gesti\u00f3n de\u00a0 nuestras autoridades tuvieron que\u00a0 envain\u00e1rsela cuando\u2026oh sorpresa, empezaron\u00a0 las mutaciones<\/p>\n

        . Tomamos de la bit\u00e1cora \u201cLa Ciencia de la Mula Francis\u201d las interesantes observaciones que se hicieron en \u00e9sos momentos, septiembre del 2020, Y aprenderemos que con este virus no se pueden hacer predicciones, ni valoraciones acerca de su comportamiento a largo plazo.<\/p>\n

        \u00a0En septiembre\u00a0\u00a0 del 2020, la mutaci\u00f3n D614 dominaba sobre la G614 en todo el mundo; se cre\u00eda que esa dominancia podr\u00eda ser indicio de que la mutaci\u00f3n G614 favorecer\u00eda la adaptaci\u00f3n del coronavirus a los humanos y su progresivo \u201cdebilitamiento\u201d; siguiendo ciertos indicios de que la mutaci\u00f3n G614 estaba asociada a mayores cargas v\u00edricas en los pacientes; sin embargo, meses despu\u00e9s, aparecer\u00e1n la variante P1 (gamma, en Brasil), la variante delta (India) y la \u00f3micron (Sud\u00e1frica).<\/p>\n

        Conclusi\u00f3n 1:\u00a0 este virus nos ha ense\u00f1ado a ser humildes y cautos.<\/p>\n

        Alpha (B.1.1.7): descrita en Reino Unido Septiembre del 2020.GRY<\/p>\n

        Fig. 18.\u00a0 Se ve la uni\u00f3n tr\u00edm\u00e9rica de la variante alfa con el receptor ACE\/2. Los grupos de glicano est\u00e1n mostrados en color azul cian. Tomado de Barre et al, 2020. (23)<\/p>\n

        La variante B.1.1.7 variante inglesa contiene 17 mutaciones en el genoma viral y de esas, ocho est\u00e1n en la\u00a0\u00a0 espiga (\u039469-70 delaci\u00f3n, \u0394144 delecion, N501Y, A570D, P681H, T716I, S982A, D1118H)<\/p>\n

        Hace dos meses apareci\u00f3 una variante que se denomin\u00f3 D614G, supuestamente m\u00e1s infectante del virus ancestral WT (wild type). La forma de tratar la noticia de los medios de comunicaci\u00f3n fue inadecuada, pues no se ha confirmado esa variante fuese m\u00e1s letal.<\/p>\n

        Malo cuando son los medios de comunicaci\u00f3n quienes dan las noticias cient\u00edficas y la pandemia la combaten con criterios pol\u00edticos en vez de criterios cient\u00edficos.<\/p>\n

        En realidad, no es una cepa, sino una VARIANTE.\u00a0 llamada de forma provisional como VUI 202012\/01 (Variant Under Investigation, year 2020, month 12, variant 01, que luego se bautiz\u00f3 como \u201cAlfa\u201d) y\u00a0\u00a0 hay\u00a0\u00a0 nueve mutaciones en la esp\u00edcula, entre las que destacan N501Y en el RBD\u00a0 \u00f3\u00a0 dominio de uni\u00f3n al receptor, y P681H justo al lado del sitio de escisi\u00f3n por la furina.<\/p>\n

        Las \u00abfurin cleavage site\u00bb\u00a0 \u00f3 \u201cprote\u00ednas de corte de furina\u201d (PCP) est\u00e1n\u00a0 fuertemente relaccionadas con la respuesta (32, 33) inmune innata.<\/p>\n

        No a\u00f1ado ni quito una coma y lo resalto en amarillo, porque \u00e9stas furinas han sido utilizadas por los dos bandos, por los que piensan que el origen del virus es zoon\u00f3tico, como los que est\u00e1n abiertos a otras hip\u00f3tesis, incluido que sea un arma biol\u00f3gica del Ej\u00e9rcito Chino en fase de experimentaci\u00f3n que se les fue de las manos.<\/p>\n

        Furin cleavage is best known to act at RXRR or RXKR polybasic sites. The Sars-CoV2 site is RRAR, whereas MERS-CoV has RXVR if I recall correctly… so there are certainly alternate motifs that are likely cleaved, but these are less understood. Good review by Braun and Sauter (2019) on the whole furin-like family of humans and their cleavage:<\/p>\n

        Furins act probably at the cell membrane or perhaps during trafficking to the cell membrane, and also perhaps at the golgi. Actually kind of unclear, and maybe all three are true. There are a number of cell entry dynamics driven by furin enzymes, including Sars2, HPV, and even anthrax toxin (ref below) gets cleaved by furin upon cell entry. I think we’re at the point to know \u00abyes, this is important.\u00bb But I don’t think we’re at a point where we can look at a furin site (and surrounding residues) and predict much. I know it was mentioned on TWIV way back that the Proline residue ahead of the furin site is known to interfere with enzyme cleavage efficiency; I think it sticks out in a way that gets in the way of the enzyme a bit.<\/p>\n

        https:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/pmc\/articles\/PMC6347675\/<\/p>\n

        Otras mutaciones que presenta \u00f3micron son A570D, D614G, P681H, T716I, S982A y las deleciones H69\u2013V70 e Y144.<\/p>\n

        La mutaci\u00f3n\u00a0\u00a0\u00a0 N501Y aumenta la afinidad, el fitness o la capacidad adaptativa, la infectividad.\u00a0 O la afinidad, conceptos sin\u00f3nimos, aunque algunos vir\u00f3logos se pongan exquisitamente estrictos con la sem\u00e1ntica. (22)<\/p>\n

        En realidad, la aparici\u00f3n de la variante alfa estaba ya predicha por la Inteligencia Artificial y ya estaba apareciendo en septiembre del 2020, y los fr\u00edos datos nos dicen ahora que era de 43% tal 82% m\u00e1s transmisible que la variante ancestral de Wuhan. Un estudio de cohortes realizado en Reino Unido dio como resultado que los pacientes infectados con alfa ten\u00edan m\u00e1s mortalidad (HR= 1.61, 95% CI 1.42-1.82). Otros estudios dan un riesgo de muerte con una ratio 1.67, 95% CI 1.34-2.09) .<\/p>\n

        Fig. 19. Resumen de las principales mutaciones, tomado de\u00a0 Changrob et al, 2021.\u00a0 (21)<\/p>\n

        \u00a0Beta (B.1.351): se aisl\u00f3 en Sud\u00e1frica entre Octubre\/ Diciembre del 2020, llamada beta o GH501Y.V2 o B.1.351 que incluye nueve mutaciones (L18F, D80A, D215G, R246I, K417N, E484K, N501Y, D614G, and A701V) en la spike protein, y de ellas, tres est\u00e1n en el RBD. (K417N, E484K, and N501Y).<\/p>\n

        En \u00e9sta variante se report\u00f3 una bajada de la efectividad de los anticuerpos neutralizantes, fue el inicio de un lento declive en las esperanzas de que el plasma de enfermos convalecientes o los anticuerpos monoclonales fuesen la pieza clave para el tratamiento. En realidad, solamente los muy pudientes, los muy ricos se pueden permitir el enorme precio que tienen estos productos.<\/p>\n

        Gamma (P.1) o variante brasile\u00f1a, que aparece en enero del 2021; P.1 variante o GTR\/501Y.V3.<\/p>\n

        \u00a0B.1.1.28 diez mutaciones en la espiga (L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, H655Y, T1027I V1176, K417T, E484K, and N501Y). Tres mutaciones (L18F, K417N, E484K) est\u00e1n localizadas en el RBD, como la B.1.351<\/p>\n

        Delta (B.1.617.2): detectada en la India en diciembre del 2020, al principio era una VOC, pero r\u00e1pidamente la OMS la clasific\u00f3 como la cuarta variante delta en mayo del 2021.<\/p>\n

        The B.1.617.2 o delta tiene diez mutaciones (T19R, (G142D*), 156del, 157del, R158G, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N) en la spike protein.<\/p>\n

        Omicron (B.1.1.529): aislada en Sud\u00e1frica en noviembre del 2021, pero su verdadera eclosi\u00f3n de casos apareci\u00f3 en enero del 2021. En esa \u00e9poca en Espa\u00f1a Omicron afect\u00f3 a m\u00e1s de 5 mil9nes de personas, aunque con una cl\u00ednica menos agresiva, pero no por eso rebaj\u00f3 el alto impacto econ\u00f3mico y la desintegraci\u00f3n del sistema sanitario . Del estudio por Crio Em se desprende que hay 53 mutaciones. (27)<\/p>\n

        \u00a0\u00d3micron\u00a0 demuestra que es claramente inmunoevasiva por sus 53 mutaciones, 15 de ellas en\u00a0 el RBD y\u00a0\u00a0 mayor\u00a0 transmisibilidad.(24<\/p>\n

        Fig. 20. Mutaciones en la Prote\u00edna S entre variantes delta y \u00f3micron, (Masaud et al 2021).<\/p>\n

        Otros estudios (28) describen \u201csolo\u201d 30 mutaciones en vez de 53, pero si describen 15 mutaciones en el RBD. El 24 de noviembre de, 2021, a B.1.1.529 se la bautiz\u00f3 como Omicron y pas\u00f3 en 48 horas de VUM (variant under monitoring) a VOC (variante of concern) y esas 15 mutaciones en el RBD le confieren\u00a0\u00a0 una alta transmisibilidad, patogenicidad (52) (53).<\/p>\n

        Fig. 21. Mutaciones m\u00e1s relevantes de variantes delta y \u00f3micron.Tomado de He, X at al 2022.<\/p>\n

        Las tres mutaciones m\u00e1s relevantes son, T478K, Q493K, y Q498R, y la mutaci\u00f3n E484A en lugar de E484K\u00a0 ( He\u00a0 et al) y seg\u00fan otros autores habr\u00eda que\u00a0 a\u00f1adirles\u00a0 las\u00a0 Q493R, N501Y, S371L, S373P, S375F and T478K y cntran en los amino\u00e1cidos\u00a0 468-473 las carcater\u00f1isticas de mejor fitness del virus. Kumar S, Thambiraja TS, Karuppanan K, Subramaniam G. Omicron and Delta variant of SARS-CoV-2: A comparative computational study of spike protein. J Med Virol. 2022 Apr;94(4):1641-1649. doi: 10.1002\/jmv.27526. Epub 2021 Dec 27. PMID: 34914115.<\/p>\n

        Filogen\u00e9ticamente \u00d3micron parece ser de un clad diferente y esto da esperanzas a que podr\u00eda haber moderado su\u00a0\u00a0\u00a0 virulencia, pero eso es un tema de debate y a\u00fan estar por ver que \u00f6micron tenga m\u00e1s dificultades en replicarse par\u00e9nquima de v\u00edas respiratorias bajas pero se desarrolle mejor en v\u00edas respiratorios latas, ocasionando \u201csolamente\u201d cl\u00ednica moderada.<\/p>\n

        \u00a0Fig. 22. Filogenia del SARS CoV2., ( Kandeel et al 2022).(30)<\/p>\n

        Creemos\u00a0 que nunca se puede PREDECIR las mutaciones de\u00a0 las subvariantes de \u00f6micron, pro que el camino a seguir es seguir secuenciando y estudiando sus diferentes mutaciones,\u00a0 usando una variedad de herramientas como UPGMA y los m\u00e9todos\u00a0 ultram\u00e9tricos , el UN (\u00a0 neighbor joining)\u00a0 (NJ), usando la library de nucleosidos \u00a0M\u00e9todo Juker Kantor, que reduce mucho las mol\u00e9culas\u00a0 candidatas al estudio\u00a0 que es de escasamente 2000\u00a0 ol\u00f1eculas) mucho m\u00f1as asequible de supercompoutacion de screening de millones de mol\u00e9culas. El molelo\u00a0 Kimura 80 nos indica que Omicron es un clade diferente de alfa. Los autores saud\u00edes\u00a0\u00a0 hacen una atrevida hip\u00f3tesis bas\u00e1ndose en que el genoma de \u00f3micron tiene entre 53 y 63 gaps EXPLICARLO, y sugieren que ha estado\u00a0\u00a0 circulando durante bastante tiempo, pero como su cl\u00ednica era m\u00e1s suave, no fue detectada antes. Muchas hip\u00f3tesis, pocas certezas.<\/p>\n

        Lo decimos porque eso de que Omicron es de un clade diferente no lo comparten otros autores (26)\u00a0 postulan que\u00a0 que tiene dos sub clades derivadas del clase 20B. sugieren que la enfermedad, supuestamente una zoonosis, luego puede comportarse como una zoonosis\/\u00a0 antropozoonosis y\u00a0 tener efecto \u201cping pong\u201d pasando\u00a0 de felinos a los a humanos y viceversa, y\u00a0 nos presentan un trabajo en el que estudian las mutaciones de la espiga entre humanos y ratones humanizados . Lo dicho: hay muchas teor\u00edas ,<\/p>\n

        Fig. 23.\u00a0 Imagen comparativa de la prote\u00edna espicular humana y de rat\u00f3n humanizado. REFERENCIA \u00bf?<\/p>\n

        Encontrar f\u00e1rmacos de organismos marinos que, al menos hipot\u00e9ticamente, inhiben la uni\u00f3n del virus al RBD.Esta l\u00ednea de investigaci\u00f3n parece\u00a0\u00a0 m\u00e1s esperanzadora, habida cuenta de lo caro que son algunos antivirales como el remdesivir, que los americanos de Gilead intentan imponer en las Gu\u00edas farmacoterap\u00e9uticas del resto del mundo, pese a que es inactivo por v\u00eda oral y s\u00f3lo ha demostrado una ligera disminuci\u00f3n de os d\u00edas de hospitalizaci\u00f3n.<\/p>\n

        Fig. 24 Docking de la prote\u00edna S . (Tomado de Kumar et al, 2022). (29)<\/p>\n

        Estas mutaciones est\u00e1n en el RBD (receptor binding domain) muy Cerca de la PCF (prote\u00edna de corte de furina) y lo forman 12 pares de bases que codifican 4 amino\u00e1cidos muy b\u00e1sicos (muy<\/p>\n

        Fig. 25. Detalle de los 4 amino\u00e1cidos polib\u00e1sicos en las inmediaciones de la zona PCF.Lin yeng, et al 2020).<\/p>\n

        Es peligrosos el uso de la sem\u00e1ntica porque se presta a la manipulaci\u00f3n informativa. Por ejemplo ( uno d elos cientos que se podr\u00edan poner), unos autores colombianos encuentran parecidas mutaciones pero luego las interpretan de una forma completamente diferente, asegurando que esas mutaciones producen\u00a0 indefectiblemente m\u00e1s virulencia, transmisi\u00f3n e infectividad. La mutaci\u00f3n\u00a0 S19P en la\u00a0 ACE2 disminuye la binding affinity\u00a0 en la variante Beta , al igual que la mutaci\u00f3n R115Qen e Beta y Delta; la mutaci\u00f3n\u00a0 K26R baja la afinidad en la variante Alfa.Y\u00a0 las mutaciones\u00a0 K26R, M332L y\u00a0 K341R\u00a0 aumentan en todas las variantes la afinidad\u00a0 de la espiga por el receptor ACR\/2 h. y para liarlo a\u00fan m\u00e1s, dicen que las mutaciones\u00a0 S19P, R115Q, M332L, and K341R en el receptor ACE\/2 h disminuyen la afinidad de \u00f6micron\u2026<\/p>\n

        En realidad todo esto son conjeturas y la relaci\u00f3n estructura acci\u00f3n a\u00fan debe ser cuidadosamente estudiada y ya nos hemos referido a como se intercambian los conceptos \u201cinfectividad\u201d, \u201ccontagiosidad\u201d, \u201ctransmisibilidad\u201d e infecciosidad, que no son\u00a0 exactamente sin\u00f3nimos.<\/p>\n

        A amanera de ejemplo: el virus \u00e9bola es altamente virulento con una gran mortalidad de entre 50\/70\/80 %, pero no es especialmente transmisible si lo comparamos con el\u00a0 virus del sarampi\u00f3n es extraordinariamente\u00a0 transmisible ( R naught de 15-18), pero no excesivamente mort\u00edfero.<\/p>\n

        \u00a0 Las variantes delta y \u00f3micron son ciertamente m\u00e1s infectivas y m\u00e1s transmisibles. Usamos, con cuidado el uso de estos adjetivos, porque en realidad asociar aumento de infectividad con aumento de la transmisibilidad no es del todo sin\u00f3nimo. Se usa mucho el concepto \u201cfitness\u201d del virus. Y es de l\u00f3gica si hay m\u00e1s casos se producir\u00eda un aumento de la letalidad, pero eso no est\u00e1 del todo demostrado. Cogido con pinzas y no hay acuerdo generalizado entre vir\u00f3logos a ese respecto. No es exacto, pero s\u00ed que es l\u00f3gico que, a mayor n\u00famero de casos, la mortalidad aumenta en t\u00e9rminos globales al haber m\u00e1s muestra. Imaginamos que a mayor n\u00famero de enfermos y mayor n\u00famero de virus que anda replic\u00e1ndose en transmisi\u00f3n comunitaria, mayor es la posibilidad de que aparezcan nuevas variantes. Esto es discutible porque el caso de Manaus es bastante especial ya que\u00a0 la primera ola de marzo del 2020 hab\u00eda llegado, al parecer, a que ya hubiese un elevado n\u00famero de personas que al haber supuestamente pasado la enfermedad, hasta el 75 %, pues se supon\u00eda que iba a existir el tan nombrado \u201cefecto reba\u00f1o\u201d (a nosotros -obs\u00e9rvese el perfecto uso del plural mayest\u00e1tico-, repetimos, a nosotros el t\u00e9rmino nos disgusta, y nos convence m\u00e1s \u201cefecto de grupo\u201d. YO LO QUITARIA.<\/p>\n

        Muy pocas personas han ganado dos veces el premio Nobel. Una es Linus Pauling (en Qu\u00edmica y De la Paz). El otro es Frank Sanger. Creador del m\u00e9todo que lleva su nombre para secuenciar el DNA gano en 1957 por sus trabajos sobre la Insulina, luego en 1975 logro secuencia por primera vez, sin ayuda autom\u00e1tica, de forma totalmente manual en un trabajo de chinos del bacteri\u00f3fago \u03a6-X174, y posteriormente, antes de morir con 95 a\u00f1os en recibi\u00f3 otro Premio Nobel en 1980 por su contribuci\u00f3n al proyecto genoma Humano., compartido con Paul Berg y Walter Gilbert.<\/p>\n

        En 1992 la Fundaci\u00f3n Truste y el Medical Research Council fundaron la Fundaci\u00f3n Sanger en honor a este socialista afable y autentico defensor de la sanidad P\u00fablica y gratuita que ya falleci\u00f3. Un socialista honesto, rara avis.<\/p>\n

        Esta t\u00e9cnica de Sanger nos permite \u201cdespiezar\u201d el DNA amino\u00e1cido tras amino\u00e1cido. Ahora se hacen de forma secuencial y completamente automatizada y hay un organismo que se llama GISAID que se dedica al estudio filogen\u00e9tico de los genomas. Y se puede estudiar a tiempo real la pandemia, y consultar las m\u00faltiples secuenciaciones que se hacen todos los d\u00edas en cada rinc\u00f3n del planeta. Hay pa\u00edses como Dinamarca que secuencian el 100 por cien de lo aislado, lo que permite tener bien controlada la enfermedad. Otros pa\u00edses como EEUU o nosotros, secuenciamos mucho menos. En Espa\u00f1a uno de los organismos que realiza la secuenciaci\u00f3n es el FISABIO, en Valencia.<\/p>\n

        Hay un organismo que es el GISAID y la organizaci\u00f3n nextstrain, org, que de forma filantr\u00f3pica y altruista comparten la informaci\u00f3n sobre secuenciaci\u00f3n viral de esta pandemia.<\/p>\n

        Concretando el resumen de la pandemia hasta hoy (Enero 2023), esta son las mutaciones m\u00e1s relevantes (21) Chung HY, Jian MJ, Chang CK, Lin JC, Yeh KM, Chen CW, Hsieh SS, Hung KS, Tang SH, Perng CL, Chang FY, Wang CH, Shang HS. Emergency SARS-CoV-2 Variants of Concern: Novel Multiplex Real-Time RT-PCR Assay for Rapid Detection and Surveillance. Microbiol Spectr. 2022 Feb 23;10(1):e0251321. doi: 10.1128\/spectrum.02513-21. Epub 2022 Feb 23. PMID: 35196812; PMCID: PMC8865422.<\/p>\n

        Las 9 mutaciones principales son\u00a0 (\u0394HV 69\/70, K417T, K417N, L452R, E484K, E484Q, N501Y, P681H, and P681R) y cuatro para la variante\u00a0 Omicron (\u0394HV 69\/70, K417N, N501Y, P681H).<\/p>\n

        \u00a0Fig., 26 Principales mutaciones y su posible significado funcional. Tomado de Chung et al 2022<\/p>\n

        Hasta septiembre de 2021 hab\u00eda 97.000 genomas secuenciados. Ahora se han sobrepasado los m\u00e1s de mill\u00f3n y medio. Es una especie de \u201cretrasmisi\u00f3n en directo\u201d de la pandemia, como si fuera un \u201cCarrusel deportivo\u201d en el que sigues minuto a minuto los resultados de la Liga profesional de Futbol.<\/p>\n

        Y hay una \u201cvariante espa\u00f1ola\u201d del SARS CoV 2 (variante 20E1) que se descubri\u00f3 en junio del 2020. Justamente cuando el Sr S\u00e1nchez Castej\u00f3n dec\u00eda eso tan gracioso de que \u201chemos vencido al virus\u201d, ya ten\u00edamos otra variante funcionando, detectada en los trabajadores temporeros de Catalu\u00f1a, que luego se desplaz\u00f3 hasta Valencia, luego al resto de Europa.<\/p>\n

        Lo que no le han dicho a usted, querido lector, es que el SARS CoV2 no va a desaparecer tan misteriosamente como hizo su \u201cprimo\u201d el MERS, sino que ha venido para quedarse. Y que pasaran 2-3-4 a\u00f1os antes de que tengamos la pandemia reducida a un nicho ecol\u00f3gico o \u201cde temporada de invierno\u201d.<\/p>\n

        En la mayor\u00eda de los ciclos biol\u00f3gicos de los animales par\u00e1sitos ese es un axioma inmutable. Naturalmente nos referimos a par\u00e1sitos intracelulares, Rickettsias y Clamidias incluidas. En realidad, no sabemos exactamente como acabo tan repentinamente como hab\u00eda llegado la epidemia de MERS y de SARS CoV1. Puede ser que, al dar tanta cl\u00ednica, lo florido de los s\u00edntomas hiciera que se pudiesen detectar f\u00e1cilmente a los enfermos, facilitando su aislamiento y cortando de ra\u00edz el ciclo. La mortalidad del SARS CoV1 era de un 10 % y las del MERS de un 30 %. Pero daba cl\u00ednica muy florida. Por el contrario, el SARS CoV 2, incluso teniendo una mortalidad m\u00e1s baja, que podr\u00eda variar entre el 0,7 y el 12 %, seg\u00fan tramos de edad y patolog\u00eda previa, con una media del 4 %.<\/p>\n

        Para empezar: el m\u00e1ximo respeto a cualquiera que decida libremente ponerse o no la vacuna. Estoy por la LIBERTAD absoluta y me parece anticonstitucional obligar a nadie a vacunarse, ni a tener \u201cpasaportes COVID\u201d, ni a coartar la libertad de los ciudadanos. Pero las negacioncitas, honestamente creo que hay que \u201cconvencerles\u201d y respetar sus creencias. Es la base de la Democracia. Otra cosa es que si las condiciones empeoran quiz\u00e1s habr\u00eda que obligar a la vacunaci\u00f3n de servicios esenciales.<\/p>\n

        Conclusi\u00f3n 1: Este virus nos tiene que hacer ser humildes. Ha puesto de cabeza la econom\u00eda y la salud mundial.<\/p>\n

        No todos los pa\u00edses han manejado bien la gesti\u00f3n de la pandemia.\u00a0 en sus normas de confinamiento (Corea del Sur con una poblaci\u00f3n de 51 millones, similar a la de Espa\u00f1a ha tenido 33.000 muertes, muy lejos de las cifras penosas en Espa\u00f1a.\u00a0 Otro ejemplo es Taiw\u00e1n, que a pesar de ser naci\u00f3n soberana vecina de China, cerr\u00f3 inmediatamente sus fronteras y combati\u00f3 activamente la pandemia, no como en Espa\u00f1a, que teniendo el virus en\u00a0 febrero del 2020 a dos horas de vuelo desde Italia,\u00a0 los responsables se dedicaron a echar balones fuera y Lorenzo Mil\u00e1 a soltarnos un discursos sobre lo benigno que era esa\u201dgripe\u201d. El d\u00eda 26 de Febrero 2020 Fernando Sim\u00f3n Soria dijo \u201clas\u00a0 mascarillas no son necesarias\u201d. Y dos semanas despu\u00e9s eran obligatorias. Le falt\u00f3 la verg\u00fcenza torera de reconocer que no hab\u00eda mascarillas disponibles para toda la poblaci\u00f3n. Hubiera sido mucho m\u00e1s honesto: decir la verdad y al menos dar la oportunidad a que cada cual se buscase las mascarillas y adoptase las medidas de protecci\u00f3n adecuadas.<\/p>\n

        Conclusi\u00f3n 2 \u00bfHa terminado la pandemia? No, estamos lejos de eso con valores de 141 casos por 100.000 (en la poblaci\u00f3n de +60 a\u00f1os, lo cual es una cifra muy alejada de la cifra de 1 caso por cada \/100.000 que es cuando una enfermedad est\u00e1 controlada.\u00a0 El COVID 19 sigue siendo a d\u00eda de hoy una amenaza para la salud p\u00fablica mundial, aunque no se trate tanto medi\u00e1ticamente y nos hayamos revestido de un fatalismo conceptual y unos deseos de no aprender nada de lo vivido.<\/p>\n

        Conclusi\u00f3n 3: \u00bfhemos aprendido algo de \u00e9sta pandemia? Creemos que no. No tenemos imbricado en nuestro acervo cultural el cumplir las recomendaciones porque los primeros que incumplen las normas son las personas supuestamente encargados de protegernos.\u00a0 La gesti\u00f3n de la pandemia en Espa\u00f1a ha sido de traca. M\u00e1s de 120.000 muertos \u201c oficiales\u201d ( multipliquen por 1,3 para cifras reales).\u00a0 Desbordamiento del sistema sanitario en marzo, abril 2020, hundimiento de la econom\u00eda de la cual a\u00fan no nos hemos recuperado.<\/p>\n

        Conclusi\u00f3n 4: Las vacunas intranasales del CSIC que ser\u00edan tambi\u00e9n esterilizantes deben ser apoyadas por los Poderes P\u00fablicos. A d\u00eda de hoy siguen sin estar desarrolladas. Podr\u00edan ser una fuente de patentes y royalties. Pero siguen estancadas.<\/p>\n

        Conclusi\u00f3n 5: la Inversi\u00f3n en Ciencia y tecnolog\u00eda es una inversi\u00f3n que a largo plazo termina dando beneficios. Pero que no es rentable pol\u00edticamente para partidos que s\u00f3lo tienen una visi\u00f3n cortoplacista de\u00a0\u00a0 mantenerse 4\/8 a\u00f1os en el Poder.<\/p>\n

        Conclusi\u00f3n 6: Ante la pr\u00f3xima epidemia (\u00e9bola, Marburg, ortomixovirus, otro sarbecovirus) \u00bfHemos aprendido algo de esta pandemia?<\/p>\n

        Ver anexo<\/strong><\/a><\/p>\n

        REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS.<\/strong><\/p>\n

        (1)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 BIBLIhttps:\/\/www.isglobal.org\/healthisglobal\/-\/custom-blog-portlet\/sin-rigor-y-transparencia-no-hay-ciencia-sobre-surgisphere-y-sus-publicaciones-cientificas-en-revistas-de-alto-impacto\/93337\/0OGRAFIA<\/p>\n

        (2)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Li J, Lai S, Gao GF, Shi W. The emergence, genomic diversity and global spread of SARS-CoV-2. Nature. 2021 Dec;600(7889):408-418. doi: 10.1038\/s41586-021-04188-6. Epub 2021 Dec 8. PMID: 34880490.<\/p>\n

        (3)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 \u00a0 Dise\u00f1o\u00a0 de medicamentos anti COVID19 in silicio (Mpro) de\u00a0 medicamentos anti COVID-19, Pandemia, SARS-CoV-2Autor principal: Juan Carlos L\u00f3pez Corbal\u00e1nVol. XVI; n\u00ba 8; 452Fecha de recepci\u00f3n: 03\/02\/2021Fecha de aceptaci\u00f3n: 19\/04\/2021<\/p>\n

        (4)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Barre A, Klonjkowski B, Benoist H, Roug\u00e9 P. How Do Point Mutations Enhancing the Basic Character of the RBDs of SARS-CoV-2 Variants Affect Their Transmissibility and Infectivity Capacities? Viruses. 2022 Apr 10;14(4):783. doi: 10.3390\/v14040783. PMID: 35458513; PMCID: PMC9031512.<\/p>\n

        (5)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Donald J. Benton, Antoni G. Wrobel, \u2026, Steven J. Gamblin, \u00abReceptor binding and priming of the spike protein of SARS-CoV-2 for membrane fusion,\u00bb Nature (17 Sep 2020), doi: https:\/\/doi.org\/10.1038\/s41586-020-2772-0,<\/p>\n

        (6)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Unusual Features of the SARS-CoV-2 Genome Suggesting Sophisticated Laboratory Modification Rather Than Natural Evolution and Delineation of Its Probable Synthetic Route<\/p>\n

        Yan, Li-Meng; Kang, Shu; Hu, Shanchangsept 2020.<\/p>\n

        (7)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Renhong Yan, Yuanyuan Zhang, \u2026, Qiang Zhou, \u00abStructural basis for the recognition of the SARS-CoV-2 by full-length human ACE2,\u00bb Science 367: 1444-1448 ( 27 Mar 2020), doi: https:\/\/doi.org\/10.1126\/science.abb2762.<\/p>\n

        (8)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Xiaoli Xiong, Kun Qu, \u2026, John A. G. Briggs, \u00abA thermostable, closed SARS-CoV-2 spike protein trimer,\u00bb Nature Structural & Molecular Biology (31 Jul 2020), doi: https:\/\/doi.org\/10.1038\/s41594-020-0478-5, bioRxiv preprint 152835 (17 Jun 2020), doi: https:\/\/doi.org\/10.1101\/2020.06.15.152835.<\/p>\n

        (9)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Jian Shang, Gang Ye, \u2026, Fang Li, \u00abStructural basis of receptor recognition by SARS-CoV-2,\u00bb Nature (30 Mar 2020), doi: https:\/\/doi.org\/10.1038\/s41586-020-2179-y;<\/p>\n

        (10)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Javier A. Jaimes, Nicole M. Andr\u00e9, \u2026, Gary R. Whittaker, \u00abStructural modeling of 2019-novel coronavirus (nCoV) spike protein reveals a proteolytically-sensitive activation loop as a distinguishing feature compared to SARS-CoV and related SARS-like coronaviruses,\u00bb bioRxiv preprint 942185 (18 Feb 2020), doi: https:\/\/doi.org\/10.1101\/2020.02.10.942185;<\/p>\n

        (11)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 L\u00f3pez Corbal\u00e1n,J.C. Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XVI. N\u00famero 6 \u2013\u00a0 Segunda quincena de Marzo de 2021 \u2013 P\u00e1gina inicial: Vol. XVI; n\u00ba 6; 235<\/p>\n

        (12)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Wrobel, Donald J. Benton, \u2026, Steven J. Gamblin, \u00abSARS-CoV-2 and bat RaTG13 spike glycoprotein structures inform on virus evolution and furin-cleavage effects,\u00bb Nature Structural & Molecular Biology 27: 763-767 (09 Jul 2020), doi: https:\/\/doi.org\/10.1038\/s41594-020-0468-7.)<\/p>\n

        (13)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Rodriguez JA, Gonzalez J, Arboleda-Bustos CE, Mendoza N, Martinez C, Pinzon A. Computational modeling of the effect of five mutations on the structure of the ACE2 receptor and their correlation with infectivity and virulence of some emerged variants of SARS-CoV-2 suggests mechanisms of binding affinity dysregulation. Chem Biol Interact. 2022 Dec 1;368:110244. doi: 10.1016\/j.cbi.2022.110244. Epub 2022 Nov 3. PMID: 36336003; PMCID: PMC9630301.<\/p>\n

        (14)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Daniel Wrapp, Nianshuang Wang, Jason S. McLellan, \u00abCryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation,\u00bb Science 367: 1260-1263 (13 Mar 2020), (AOP 19 Feb 2020), doi: https:\/\/doi.org\/10.1126\/science.abb2507, bioRxiv preprint 944462 (15 Feb 2020)doi: https:\/\/www.biorxiv.org\/content\/10.1101\/2020.02.11.944462v1.<\/p>\n

        (15)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Linlin Zhang, Daizong Lin, \u2026, Rolf Hilgenfeld, \u00abX-ray Structure of Main Protease of the Novel Coronavirus SARS-CoV-2 Enables Design of \u03b1-Ketoamide Inhibitors,\u00bb bioRxiv preprint 952879 (20 Feb 2020), doi: https:\/\/doi.org\/10.1101\/2020.02.17.952879.<\/p>\n

        (16)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Alexandra C. Walls, Young-Jun Park,David Veesler, \u00abStructure, function and antigenicity of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein,\u00bb bioRxiv preprint 956581 (20 Feb 2020), doi: https:\/\/doi.org\/10.1101\/2020.02.19.956581<\/p>\n

        (17)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Hangping Yao, Yutong Song, \u2026, Sai Li, \u00abMolecular architecture of the SARS-CoV-2 virus,\u00bb Cell (14 Sep 2020), doi: https:\/\/doi.org\/10.1016\/j.cell.2020.09.018, bioRxiv preprint 192104 (09 Jul 2020), doi: https:\/\/doi.org\/10.1101\/2020.07.08.192104<\/p>\n

        (18)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Yuanyuan Ma et al, 2015.\u00a0 (18) Lijie Wu, Neil Shaw, +6, and Zihe Rao raozh@mail.tsinghua.edu.cnAuthors Info & AffiliationsEdited by Gaya K. Amarasinghe, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO, and accepted by the Editorial Board June 17, 2015 (received for review May 4, 2015) July 9, 2015112 (30) 9436-9441https:\/\/doi.org\/10.1073\/pnas.1508686112<\/p>\n

        (19)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Fischer W\u2026, D.C. Montefiori (Sheffield COVID-19 Genomics Group), \u00abTracking changes in SARS-CoV-2 Spike: evidence that D614G increases infectivity of the COVID-19 virus,\u00bb Cell (02 Jul 2020), doi: https:\/\/doi.org\/10.1016\/j.cell.2020.06.043.<\/p>\n

        (20)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 GISAID https:\/\/gisaid.org\/hcov19-variants\/<\/p>\n

        (21)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Changrob S, Fu Y, Guthmiller JJ, Halfmann PJ, Li L, Stamper CT, Dugan HL, Accola M, Rehrauer W, Zheng NY, Huang M, Wang J, Erickson SA, Utset HA, Graves HM, Amanat F, Sather DN, Krammer F, Kawaoka Y, Wilson PC. Cross-Neutralization of Emerging SARS-CoV-2 Variants of Concern by Antibodies Targeting Distinct Epitopes on Spike. mBio. 2021 Dec 21;12(6):e0297521. doi: 10.1128\/mBio.02975-21. Epub 2021 Nov 16. PMID: 34781736; PMCID: PMC8593667.<\/p>\n

        (22)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Aleem A, Akbar Samad AB, Slenker AK. Emerging Variants of SARS-CoV-2 And Novel Therapeutics Against Coronavirus (COVID-19). 2022 Oct 10. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan\u2013. PMID: 34033342.<\/p>\n

        (23)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 \u00a0 Barre A , Klonjkowski B, Benoist H, Roug\u00e9 P. How Do Point Mutations Enhancing the Basic Character of the RBDs of SARS-CoV-2 Variants Affect Their Transmissibility and Infectivity Capacities? Viruses. 2022 Apr 10;14(4):783. doi: 10.3390\/v14040783. PMID: 35458513; PMCID: PMC9031512.<\/p>\n

        (24)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 \u00a0 Rashid PMA, Salih GF. Molecular and computational analysis of spike protein of newly emerged omicron variant in comparison to the delta variant of SARS-CoV-2 in Iraq. Mol Biol Rep. 2022 Aug;49(8):7437-7445. doi: 10.1007\/s11033-022-07545-4. Epub 2022 Jun 13. PMID: 35698014; PMCID: PMC9191401.<\/p>\n

        (25)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 \u00a0 He X, Hong W, Pan X, Lu G, Wei X. SARS-CoV-2 Omicron variant: Characteristics and prevention. MedComm (2020). 2021 Dec 16;2(4):838-845. doi: 10.1002\/mco2.110. PMID: 34957469; PMCID: PMC8693031<\/p>\n

        (26)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Wang L, Cheng G. Sequence analysis of the emerging SARS-CoV-2 variant Omicron in South Africa. J Med Virol. 2022 Apr;94(4):1728-1733. doi: 10.1002\/jmv.27516. Epub 2021 Dec 27. PMID: 34897752<\/p>\n

        (27)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Bharathi M, Sivamaruthi BS, Kesika P, Thangaleela S, Chaiyasut C. In Silico Screening of Bioactive Compounds of Representative Seaweeds to Inhibit SARS-CoV-2 ACE2-Bound Omicron B.1.1.529 Spike Protein Trimer. Mar Drugs. 2022 Feb 17;20(2):148. doi: 10.3390\/md20020148. PMID: 35200677; PMCID: PMC8877529<\/p>\n

        (28)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Characterizations of SARS-CoV-2 mutational profile, spike protein stability and viral transmission,\u00bb bioRxiv, 04 May 2020, doi: https:\/\/doi.org\/10.1101\/2020.05.03.066266, y a B. Korber,\u00a0 W. M. Fischer, \u2026, D. C.\u00a0 Montefiori, \u00abSpike mutation pipeline reveals the emergence of a more transmissible form of SARS-CoV-2,\u00bb bioRxiv, 05 May 2020, doi: https:\/\/doi.org\/10.1101\/2020.04.29.069054.<\/p>\n

        (29)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 \u00a0 Kumar S, Thambiraja TS, Karuppanan K, Subramaniam G. Omicron and Delta variant of SARS-CoV-2: A comparative computational study of spike protein. J Med Virol. 2022 Apr;94(4):1641-1649. doi: 10.1002\/jmv.27526. Epub 2021 Dec 27. PMID: 3491411<\/p>\n

        (30)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Kandeel M, Mohamed MEM, Abd El-Lateef HM, Venugopala KN, El-Beltagi HS. Omicron variant genome evolution and phylogenetics. J Med Virol. 2022 Apr;94(4):1627-1632. doi: 10.1002\/jmv.27515. Epub 2021 Dec 15. PMID: 34888894; PMCID: PMC9015349.Tomado de Ren SY, Wang WB, Gao RD, Zhou AM. Omicron variant (B.1.1.529) of SARS-CoV-2: Mutation, infectivity, transmission, and vaccine resistance. World J Clin Cases. 2022 Jan 7;10(1):1-11. doi: 10.12998\/wjcc.v10.i1.1. PMID: 35071500; PMCID: PMC8727245.<\/p>\n

        (31)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Sigrist CJA et al. \u00abA potential role for integrins in host cell entry by Sars-cov-2\u00bb. Antiviral Research, marzo 2020<\/p>\n

        (32)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 https:\/\/www.biorxiv.org\/content\/10.1101\/2020.11.23.394148v2<\/p>\n

        (33)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 https:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/pmc\/articles\/PMC6682551\/<\/p>\n

        (34)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Jun Lan, Jiwan Ge, \u2026, Xinquan Wang, \u00abCrystal structure of the 2019-nCoV spike receptor-binding domain bound with the ACE2 receptor,\u00bb bioRxiv preprint 956235 (20 Feb 2020), doi: https:\/\/doi.org\/10.1101\/2020.02.19.956235;<\/p>\n

        (35)<\/p>\n

        (36)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Zhou P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W, Si HR, Zhu Y, Li B, Huang CL, Chen HD, Chen J, Luo Y, Guo H, Jiang RD, Liu MQ, Chen Y, Shen XR, Wang X, Zheng XS, Zhao K, Chen QJ, Deng F, Liu LL, Yan B, Zhan FX, Wang YY, Xiao GF, Shi ZL. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020 Mar;579(7798):270-273. doi: 10.1038\/s41586-020-2012-7. Epub 2020 Feb 3. Erratum in: Nature. 2020 Dec;588(7836):E6. PMID: 32015507; PMCID: PMC7095418.<\/p>\n

        (37)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Hachmann NP, Miller J, Collier AY, Ventura JD, Yu J, Rowe M, Bondzie EA, Powers O, Surve N, Hall K, Barouch DH. Neutralization Escape by SARS-CoV-2 Omicron Subvariants BA.2.12.1, BA.4, and BA.5. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):86-88. doi: 10.1056\/NEJMc2206576. Epub 2022 Jun 22. PMID: 35731894; PMCID: PMC9258748.<\/p>\n

        (38)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Qu P, Faraone J, Evans JP, Zou X, Zheng YM, Carlin C, Bednash JS, Lozanski G, Mallampalli RK, Saif LJ, Oltz EM, Mohler PJ, Gumina RJ, Liu SL. Neutralization of the SARS-CoV-2 Omicron BA.4\/5 and BA.2.12.1 Subvariants. N Engl J Med. 2022 Jun 30;386(26):2526-2528. doi: 10.1056\/NEJMc2206725. Epub 2022 Jun 15. PMID: 35704428; PMCID: PMC9258774.<\/p>\n

        (39)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Wang Q, Guo Y, Iketani S, Nair MS, Li Z, Mohri H, Wang M, Yu J, Bowen AD, Chang JY, Shah JG, Nguyen N, Chen Z, Meyers K, Yin MT, Sobieszczyk ME, Sheng Z, Huang Y, Liu L, Ho DD. Antibody evasion by SARS-CoV-2 Omicron subvariants BA.2.12.1, BA.4 and BA.5. Nature. 2022 Aug;608(7923):603-608. doi: 10.1038\/s41586-022-05053-w. Epub 2022 Jul 5. PMID: 35790190; PMCID: PMC9385487.<\/p>\n

        (40)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Cao Y, Yisimayi A, Jian F, Song W, Xiao T, Wang L, Du S, Wang J, Li Q, Chen X, Yu Y, Wang P, Zhang Z, Liu P, An R, Hao X, Wang Y, Wang J, Feng R, Sun H, Zhao L, Zhang W, Zhao D, Zheng J, Yu L, Li C, Zhang N, Wang R, Niu X, Yang S, Song X, Chai Y, Hu Y, Shi Y, Zheng L, Li Z, Gu Q, Shao F, Huang W, Jin R, Shen Z, Wang Y, Wang X, Xiao J, Xie XS. BA.2.12.1, BA.4 and BA.5 escape antibodies elicited by Omicron infection. Nature. 2022 Aug;608(7923):593-602. doi: 10.1038\/s41586-022-04980-y. Epub 2022 Jun 17. PMID: 35714668; PMCID: PMC9385493.<\/p>\n

        (41)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Arora P, Kempf A, Nehlmeier I, Schulz SR, Cossmann A, Stankov MV, J\u00e4ck HM, Behrens GMN, P\u00f6hlmann S, Hoffmann M. Augmented neutralisation resistance of emerging omicron subvariants BA.2.12.1, BA.4, and BA.5. Lancet Infect Dis. 2022 Aug;22(8):1117-1118. doi: 10.1016\/S1473-3099(22)00422-4. Epub 2022 Jun 28. PMID: 35777385; PMCID: PMC9239574.<\/p>\n

        (42)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Wilhelm A, Widera M, Grikscheit K, Toptan T, Schenk B, Pallas C, Metzler M, Kohmer N, Hoehl S, Marschalek R, Herrmann E, Helfritz FA, Wolf T, Goetsch U, Ciesek S. Limited neutralisation of the SARS-CoV-2 Omicron subvariants BA.1 and BA.2 by convalescent and vaccine serum and monoclonal antibodies. EBioMedicine. 2022 Aug;82:104158. doi: 10.1016\/j.ebiom.2022.104158. Epub 2022 Jul 11. PMID: 35834885; PMCID: PMC9271884.<\/p>\n

        (43)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 da Silva ES, Kohnen M, Gilson G, Staub T, Arendt V, Hilger C, Servais JY, Charpentier E, Domingues O, Snoeck CJ, Ollert M, Seguin-Devaux C, Perez-Bercoff D. Pre-Omicron Vaccine Breakthrough Infection Induces Superior Cross-Neutralization against SARS-CoV-2 Omicron BA.1 Compared to Infection Alone. Int J Mol Sci. 2022 Jul 12;23(14):7675. doi: 10.3390\/ijms23147675. PMID: 35887023; PMCID: PMC9320437.<\/p>\n

        (44)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Muik A, Lui BG, Bacher M, Wallisch AK, Toker A, Finlayson A, Kr\u00fcger K, Ozhelvaci O, Grikscheit K, Hoehl S, Ciesek S, T\u00fcreci \u00d6, Sahin U. Omicron BA.2 breakthrough infection enhances cross-neutralization of BA.2.12.1 and BA.4\/BA.5. Sci Immunol. 2022 Nov 25;7(77):eade2283. doi: 10.1126\/sciimmunol.ade2283. Epub 2022 Nov 18. PMID: 36125366; PMCID: PMC9529054.<\/p>\n

        (45)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Kurhade C, Zou J, Xia H, Liu M, Yang Q, Cutler M, Cooper D, Muik A, Sahin U, Jansen KU, Ren P, Xie X, Swanson KA, Shi PY. Neutralization of Omicron sublineages and Deltacron SARS-CoV-2 by three doses of BNT162b2 vaccine or BA.1 infection. Emerg Microbes Infect. 2022 Dec;11(1):1828-1832. doi: 10.1080\/22221751.2022.2099305. PMID: 35792746; PMCID: PMC9331225.<\/p>\n

        (46)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 da Silva ES, Kohnen M, Gilson G, Staub T, Arendt V, Hilger C, Servais JY, Charpentier E, Domingues O, Snoeck CJ, Ollert M, Seguin-Devaux C, Perez-Bercoff D. Pre-Omicron Vaccine Breakthrough Infection Induces Superior Cross-Neutralization against SARS-CoV-2 Omicron BA.1 Compared to Infection Alone. Int J Mol Sci. 2022 Jul 12;23(14):7675. doi: 10.3390\/ijms23147675. PMID: 35887023; PMCID: PMC9320437.<\/p>\n

        (47)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Linderman SL, Lai L, Bocangel Gamarra EL, Lau MS, Edupuganti S, Surie D, Tenforde MW, Chappell JD, Mohr NM, Gibbs KW, Steingrub JS, Exline MC, Shapiro NI, Frosch AE, Qadir N, Davis-Gardner ME, McElrath MJ, Lauring AS, Suthar MS, Patel MM, Self WH, Ahmed R. Neutralizing antibody responses in patients hospitalized with SARS-CoV-2 Delta or Omicron infection. J Clin Invest. 2022 Dec 1;132(23):e164303. doi: 10.1172\/JCI164303. PMID: 36256473; PMCID: PMC9711871.<\/p>\n

        (48)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Jeong HW, Kim SM, Jung MK, Noh JY, Yoo JS, Kim EH, Kim YI, Yu K, Jang SG, Gil J, Casel MA, Rare R, Choi JH, Kim HS, Kim JH, Um J, Kim C, Kim Y, Chin BS, Jung S, Choi JY, Song KH, Kim YD, Park JS, Song JY, Shin EC, Choi YK. Enhanced antibody responses in fully vaccinated individuals against pan-SARS-CoV-2 variants following Omicron breakthrough infection. Cell Rep Med. 2022 Oct 18;3(10):100764. doi: 10.1016\/j.xcrm.2022.100764. Epub 2022 Sep 19. PMID: 36182684; PMCID: PMC9482837.<\/p>\n

        (49)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Zhang J, Han ZB, Liang Y, Zhang XF, Jin YQ, Du LF, Shao S, Wang H, Hou JW, Xu K, Lei W, Lei ZH, Liu ZM, Zhang J, Hou YN, Liu N, Shen FJ, Wu JJ, Zheng X, Li XY, Li X, Huang WJ, Wu GZ, Su JG, Li QM. A mosaic-type trimeric RBD-based COVID-19 vaccine candidate induces potent neutralization against Omicron and other SARS-CoV-2 variants. Elife. 2022 Aug 25;11:e78633. doi: 10.7554\/eLife.78633. PMID: 36004719; PMCID: PMC9481243.<\/p>\n

        (50)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Shi J, Zheng J, Tai W, Verma AK, Zhang X, Geng Q, Wang G, Guan X, Malisheni MM, Odle AE, Zhang W, Li F, Perlman S, Du L. A Glycosylated RBD Protein Induces Enhanced Neutralizing Antibodies against Omicron and Other Variants with Improved Protection against SARS-CoV-2 Infection. J Virol. 2022 Sep 14;96(17):e0011822. doi: 10.1128\/jvi.00118-22. Epub 2022 Aug 16. PMID: 35972290; PMCID: PMC9472618.<\/p>\n

        (51)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 RBD, constructed by masking this epitope with a glycan probe, did not significantly affect RBD’s receptor-binding affinity or antibody-binding affinity, or its ability to induce antibody production. However, this vaccine enhanced the neutralizing activity of this RBD and its protective efficacy in immunized mice..<\/p>\n

        (52)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 \u00a0\u00a0\u00a0 Ayal B. Gussow, Noam Auslander, \u2026, Eugene V. Koonin, \u00abGenomic determinante of pathogenicity in SARS-CoV-2 and other human coronaviruses,\u00bb PNAS (10 Jun 2020), doi: https:\/\/doi.org\/10.1073\/pnas.2008176117, bioRxiv (08 Jun 2020), doi: oi: https:\/\/doi.org\/10.1101\/2020.04.05.026450. [\/PS]<\/p>\n

        (53)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Shah M, Woo HG. Omicron: A Heavily Mutated SARS-CoV-2 Variant Exhibits Stronger Binding to ACE2 and Potently Escapes Approved COVID-19 Therapeutic Antibodies. Front Immunol. 2022 Jan 24;12:830527. doi: 10.3389\/fimmu.2021.830527. PMID: 35140714; PMCID: PMC8819067.\u00a0 )\u00a0\u00a0\u00a0 (\u00a0 9\u00a0\u00a0 (\u00a0 )\u00a0\u00a0 y en post vacunados con una baja respuesta de anticuerpos, dicho de otras palabras: \u00f3micron es inmunoevasiva. (\u00a0\u00a0 ) Ren SY, Wang WB, Gao RD, Zhou AM. Omicron variant (B.1.1.529) of SARS-CoV-2: Mutation, infectivity, transmission, and vaccine resistance. World J Clin Cases. 2022 Jan 7;10(1):1-11. doi: 10.12998\/wjcc.v10.i1.1. PMID: 35071500; PMCID: PMC8727245.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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