{"id":72604,"date":"2023-07-25T08:59:00","date_gmt":"2023-07-25T06:59:00","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=72604"},"modified":"2024-02-23T10:42:11","modified_gmt":"2024-02-23T09:42:11","slug":"avances-en-la-comprension-de-la-cardiomiopatia-amiloide-por-transtiretina-manifestaciones-clinicas-diagnostico-y-tratamientos","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/avances-en-la-comprension-de-la-cardiomiopatia-amiloide-por-transtiretina-manifestaciones-clinicas-diagnostico-y-tratamientos\/","title":{"rendered":"Avances en la comprensi\u00f3n de la Cardiomiopat\u00eda Amiloide por Transtiretina: Manifestaciones Cl\u00ednicas, Diagn\u00f3stico y Tratamientos"},"content":{"rendered":"

Avances en la comprensi\u00f3n de la Cardiomiopat\u00eda Amiloide por Transtiretina: Manifestaciones Cl\u00ednicas, Diagn\u00f3stico y Tratamientos<\/strong><\/p>\n

Autor principal: Dr. Alberto Rojas Pel\u00e1ez<\/p>\n

Vol. XVIII; n\u00ba 14; 759<\/p>\n

Advances in Understanding Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy: Clinical Manifestations, Diagnosis, and Treatments<\/strong><\/p>\n

Fecha de recepci\u00f3n: 18\/06\/2023<\/p>\n

Fecha de aceptaci\u00f3n: 20\/07\/2023<\/p>\n

Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. N\u00famero 14 Segunda quincena de Julio de 2023 \u2013 P\u00e1gina inicial: Vol. XVIII; n\u00ba 14; 759<\/p>\n

Autores:<\/strong><\/p>\n

Dr. Alberto Rojas Pel\u00e1ez1<\/sup>, Dr. Luis Segura L\u00f3pez2<\/sup>, Dra. Carolina Obando Angulo3<\/sup><\/p>\n

1 <\/sup>M\u00e9dico General, investigador independiente, San Jos\u00e9, Costa Rica.<\/p>\n

ORCID ID: https:\/\/orcid.org\/0009-0008-2955-1259<\/a><\/p>\n

2 <\/sup>M\u00e9dico General, investigador independiente, San Jos\u00e9, Costa Rica.<\/p>\n

ORCID ID: https:\/\/orcid.org\/0009-0003-7187-1698<\/a><\/p>\n

3 <\/sup>M\u00e9dico General, investigador independiente, San Jos\u00e9, Costa Rica.<\/p>\n

ORCID ID: https:\/\/orcid.org\/0009-0007-3836-2209<\/a><\/p>\n

Resumen<\/strong><\/p>\n

La cardiomiopat\u00eda amiloide por transtiretina se considera cada vez m\u00e1s como una causa importante de falla cardiaca y su mortalidad asociada en la poblaci\u00f3n general, por lo que su sospecha diagn\u00f3stica es algo que los m\u00e9dicos deben de tener m\u00e1s presente cada d\u00eda. Gracias al avance de nuevas pruebas diagn\u00f3sticas no invasivas y tratamientos dirigidos han logrado aumentar las tasas de supervivencia y calidad de vida de estos pacientes, as\u00ed como nuevos descubrimientos sobre el manejo de sus comorbilidades asociadas. Esta patolog\u00eda se subdivide en dos tipos, la ATTR-h la cual se asocia a herencia familiar, y la ATTR-wt mejor conocida como natural o salvaje. Su relaci\u00f3n con el s\u00edndrome de t\u00fanel carpiano, el cual puede presentarse varios a\u00f1os previo a que el paciente desarrolle falla card\u00edaca debe considerarse como una bandera roja ante un paciente que presente hipertrofia ventricular izquierda asintom\u00e1tica. La ecocardiograf\u00eda y la resonancia magn\u00e9tica cardiaca son herramientas \u00fatiles para la sospecha diagn\u00f3stica y monitoreo de respuesta de tratamiento en estos pacientes. Las terapias deben dirigirse tanto a reducir la progresi\u00f3n de la enfermedad as\u00ed como a tratar las comorbilidades asociadas dando gran importancia a la falla cardiaca. Por lo cual un diagn\u00f3stico temprano es ideal para la supervivencia y calidad de vida del paciente.<\/p>\n

Palabras clave: <\/strong>Cardiomiopat\u00eda amiloide transtiretina, amiloidosis cardiaca, amiloidosis transtiretina, amiloidosis, falla cardiaca<\/p>\n

Abstract<\/strong><\/p>\n

Transthyretin amyloid cardiomyopathy is increasingly being recognized as a significant cause of heart failure and associated mortality in the general population, highlighting the importance of its diagnostic suspicion for physicians on a daily basis. Advances in new non-invasive diagnostic tests and targeted treatments have led to increased survival rates and improved quality of life for these patients, as well as new discoveries in managing their associated comorbidities. This pathology is subdivided into two types: ATTR-h, which is associated with familial inheritance, and ATTR-wt, also known as wild-type. Its relationship with carpal tunnel syndrome, which may occur several years before the patient develops heart failure, should be considered a red flag in patients with asymptomatic left ventricular hypertrophy. Echocardiography and cardiac magnetic resonance imaging are useful tools for diagnostic suspicion and treatment response monitoring in these patients. Therapies should be aimed at both reducing disease progression and treating associated comorbidities, with significant emphasis on heart failure. Therefore, early diagnosis is ideal for patient survival and quality of life.<\/p>\n

Keywords: <\/strong>Transthyretin amyloid cardiomyopathy, cardiac amyloidosis, transthyretin amyloidosis, amyloidosis, heart failure<\/p>\n

Declaraci\u00f3n de buenas pr\u00e1cticas cl\u00ednicas<\/strong><\/p>\n

Los autores de este manuscrito declaran que:<\/p>\n

Todos los autores han participado en la elaboraci\u00f3n de este trabajo y declaran no tener conflictos de intereses.<\/p>\n

La investigaci\u00f3n se ha llevado a cabo siguiendo las pautas \u00e9ticas internacionales para la investigaci\u00f3n relacionada con la salud en seres humanos, establecidas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias M\u00e9dicas (CIOMS) en colaboraci\u00f3n con la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS).<\/p>\n

El manuscrito es original y no contiene ninguna forma de plagio.<\/p>\n

Este trabajo no ha sido publicado previamente ni se encuentra en proceso de revisi\u00f3n en ninguna otra revista.<\/p>\n

Se han obtenido los permisos necesarios para utilizar las im\u00e1genes y gr\u00e1ficos empleados.<\/p>\n

Se ha preservado la confidencialidad y privacidad de los pacientes incluidos en el estudio.<\/p>\n

Metodolog\u00eda<\/strong><\/p>\n

En la seleccio\u0301n de arti\u0301culos para este trabajo de revisio\u0301n bibliogra\u0301fica se utilizaron los siguientes criterios de inclusio\u0301n: arti\u0301culos en los idiomas ingle\u0301s y espan\u0303ol, con fechas de publicacio\u0301n entre los an\u0303os 2018 y 2023. Bases de datos como PubMed, Uptodate, Scielo y Google Scholar. Adema\u0301s para la bu\u0301squeda de informacio\u0301n tambie\u0301n se utilizo\u0301 de referencia el libro Braunwald\u2019s Heart Desease, 12a<\/sup> Ed. Para la bu\u0301squeda de arti\u0301culos relacionados se utilizaron los criterios de bu\u0301squeda \u201camiloidosis cardiaca,\u201d \u201ccardiomiopat\u00eda amiloide transtiretina\u201d y \u201camiloidosis transtiretina.\u201d<\/p>\n

Introducci\u00f3n<\/strong><\/p>\n

La amiloidosis, como concepto, es el dep\u00f3sito en el tejido extracelular de fibrillas compuestas por fragmentos de prote\u00ednas, que en su normalidad no poseen la habilidad se depositarse, sin embargo, un cambio en su estructura, favorece su fragmentaci\u00f3n y con ello la facilidad de acumularse en \u00f3rganos y tejidos.1<\/sup><\/p>\n

La amiloidosis card\u00edaca (AC) es un trastorno causado por el dep\u00f3sito de fibrillas de amiloide en el espacio extracelular del coraz\u00f3n, y aunque es una enfermedad sist\u00e9mica, los signos y s\u00edntomas de origen cardiol\u00f3gico pueden ser las primeras manifestaciones.1,2<\/sup> Solo algunos subtipos de amiloidosis generar afectaci\u00f3n card\u00edaca y entre ellos se encuentra la amiloidosis por transtiretina.1<\/sup><\/p>\n

La ATTR, es una enfermedad caracterizada por el dep\u00f3sito de prote\u00edna transtiretina en los \u00f3rganos. Esta, puede ocurrir por la falla de los mecanismos homeost\u00e1ticos, que da origen a amiloidosis tipo natural o \u201cwild type\u201d(ATTRwt) o por mutaciones gen\u00e9ticas, como ocurre en la amiloidosis familiar o hereditaria (ATTRh).3<\/sup><\/p>\n

La amiloidosis ATTRwt se manifiesta, principalmente, como una miocardiopat\u00eda [amiloidosis card\u00edaca por transtiretina (ATTR-CA)], mientras que ATTRh se asocia t\u00edpicamente con polineuropat\u00eda y con miocardiopat\u00eda.3<\/sup><\/p>\n

Cl\u00e1sicamente, la ATTR-CA es lentamente progresiva y cl\u00ednicamente bien tolerada, lo que dificulta su diagn\u00f3stico temprano, sin embargo, el reconocimiento de ATTR-CA ha aumentado exponencialmente en los \u00faltimos a\u00f1os, esto gracias al gran avance de pruebas no invasivas como la gammagraf\u00eda, pruebas hematol\u00f3gicas, ecocardiograma y resonancia magn\u00e9tica card\u00edaca (RMC), que facilitan su diagn\u00f3stico.3,4<\/sup><\/p>\n

El surgimiento de diferentes tratamientos y gu\u00edas orientadas en el manejo de los pacientes con AC ha incrementado el inter\u00e9s por este padecimiento y por eso, en este art\u00edculo, revisaremos informaci\u00f3n relacionada con la epidemiolog\u00eda, las manifestaciones cl\u00ednicas, el diagn\u00f3stico y tratamiento de esta patolog\u00eda.3,4<\/sup><\/p>\n

Fisiopatolog\u00eda<\/strong><\/p>\n

La cardiomiopat\u00eda amiloide es causada por la acumulaci\u00f3n progresiva de amiloide insoluble en el miocardio, provocando rigidez en las c\u00e1maras cardiacas, alteraciones en la conducci\u00f3n, disfunci\u00f3n diast\u00f3lica inicial, falla cardiaca con fracci\u00f3n de eyecci\u00f3n conservada que puede progresar a falla cardiaca con fracci\u00f3n de eyecci\u00f3n reducida.5<\/sup><\/p>\n

La transtiretina (TTR) es una prote\u00edna natural producida en el h\u00edgado encargada de transportar la hormona tiroidea tiroxina (T4) y la vitamina A. En el caso de la amiloidosis ATTR-AC, se caracteriza por la inestabilidad del tetr\u00e1mero que compone la TTR. Esta inestabilidad provoca la descomposici\u00f3n de la mol\u00e9cula de prote\u00edna, dando lugar a la formaci\u00f3n de mon\u00f3meros mal plegados que se agrupan formando prote\u00ednas amiloides insolubles. Estas prote\u00ednas amiloides se acumulan en forma de dep\u00f3sitos en diferentes tejidos y \u00f3rganos, incluyendo el coraz\u00f3n.4<\/sup><\/p>\n

La amiloidosis ATTR-AC resulta en una progresiva deposici\u00f3n mioc\u00e1rdica (infiltr\u00e1ndose entre los cardiomiocitos) y una miocardiopat\u00eda restrictiva y\/o una neuropat\u00eda perif\u00e9rica y auton\u00f3mica de fibras peque\u00f1as, dependiente de la longitud.6<\/sup><\/p>\n

Epidemiolog\u00eda <\/strong><\/p>\n

La AC es una forma rara de cardiopat\u00eda. Seg\u00fan Aimo et al, que recopilaron datos de 31 estudios, la amiloidosis cardiaca se desarrolla en menos de 5 pacientes cada 10000 personas.7<\/sup> De estos casos, cerca del 95% corresponden a amiloidosis cardiaca \u200b\u200bpor dep\u00f3sito de transtiretina o cadenas ligeras de inmunoglobulina.2<\/sup><\/p>\n

La AC es una causa de insuficiencia card\u00edaca de diagn\u00f3stico complejo que se produce sobre todo en la poblaci\u00f3n adulta mayor.8<\/sup> Los pacientes con amiloidosis card\u00edaca de cadenas ligeras (AL-AC), generalmente se presentan a la edad \u226540 a\u00f1os, mientras que los pacientes con ATTR-AC se presentan con mayor frecuencia a una edad mayor de los 60 a\u00f1os y, m\u00e1s com\u00fanmente, >70 a\u00f1os.2<\/sup><\/p>\n

Seg\u00fan lo recopilado por Aimo et al, en general, la prevalencia de AC en pacientes con falla card\u00edaca con fracci\u00f3n de eyecci\u00f3n preservada (IC FEP) fue 12%, de estos el 73 % eran hombres y ten\u00edan alrededor de 77 a\u00f1os.7,8<\/sup> A\u00f1adido a ello, como reporta Casta\u00f1ia et al, el subtipo natural ATTR-wt tiene una prevalencia de hasta 13% como causa de ICFEP en pacientes mayores de 60 a\u00f1os.8<\/sup><\/p>\n

Por otro lado, tambi\u00e9n recopilaron datos de otros estudios donde documentaron que la prevalencia promedio de AC en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracci\u00f3n de eyecci\u00f3n reducida e insuficiencia cardiaca con fracci\u00f3n de eyecci\u00f3n levemente reducida fue del 10%.7<\/sup><\/p>\n

Clasificaci\u00f3n de la amiloidosis cardiaca <\/strong><\/p>\n

Los dos tipos m\u00e1s comunes de amiloidosis que generan infiltraci\u00f3n a nivel cardiaco son la amiloidosis por transtiretina y la amiloidosis de cadena ligera, que reciben su nombre por la prote\u00edna precursora del dep\u00f3sito de amiloide.2<\/sup><\/p>\n

Actualmente solo existen dos subgrupos de ATTR-AC sist\u00e9mico: Amiloidosis por transtiretina hereditaria y la amiloidosis por transtiretina \u201cwild-type\u201d.8,9<\/sup><\/p>\n

La ATTRh es una enfermedad autos\u00f3mica dominante que se presenta frecuentemente en pacientes m\u00e1s j\u00f3venes que aquellos con ATTRwt.9<\/sup> Se han documentado m\u00e1s de 120 mutaciones de ATTR asociadas a la ATTRh y existe una correlaci\u00f3n genotipo-fenotipo que determina una predilecci\u00f3n por el compromiso card\u00edaco o neurol\u00f3gico, sin embargo, el o los \u00f3rganos que vayan a ser afectados depende del tipo de mutaci\u00f3n.1,2,8<\/sup><\/p>\n

La ATTR-wt o cl\u00e1sicamente conocida como amiloidosis senil, es posiblemente la forma m\u00e1s com\u00fan de AC dentro del grupo de amiloidosis por dep\u00f3sito de transtiretina.8<\/sup> Seg\u00fan lo recopilado por Porcari et al, se ha registrado como hallazgo incidental en el examen post mortem, dep\u00f3sitos de amiloide a nivel cardiaco en 25 a 40 % de adultos no seleccionados > 80 a\u00f1os y en 32 % de pacientes > 75 a\u00f1os con IC FEC.3<\/sup> Te\u00f3ricamente, la TTR se torna inestable seg\u00fan avanza la edad, sin embargo, el mecanismo por el cual la transtiretina natural causa dep\u00f3sitos no est\u00e1 claro.2,8<\/sup><\/p>\n

Manifestaciones Cl\u00ednicas\u00a0 <\/strong><\/p>\n

Las manifestaciones cl\u00ednicas son altamente inespec\u00edficas en la ATTR-AC, por lo que un diagn\u00f3stico temprano es dif\u00edcil en el paciente con esta patolog\u00eda.4<\/sup><\/p>\n

A nivel cardiaco, el dep\u00f3sito de amiloide crea un engrosamiento de la pared del ventr\u00edculo izquierdo, lo que da paso a una disminuci\u00f3n de su distensibilidad y por ende un aumento de presi\u00f3n y con ello una alteraci\u00f3n progresiva de la funci\u00f3n diast\u00f3lica.1<\/sup> Seg\u00fan Casta\u00f1ia et al, la forma cl\u00e1sica con la que se presenta la amiloidosis cardiaca suele ser con IC FEP.8<\/sup> Los pacientes desarrollan s\u00edntomas sugestivos de insuficiencia cardiaca, entre los cuales se encuentran la disnea de esfuerzo, el dolor tor\u00e1cico, la fatiga, y datos de congesti\u00f3n como edemas e ingurgitaci\u00f3n yugular.10<\/sup> En estos pacientes puede presentarse s\u00edncope en relaci\u00f3n con el ejercicio.8<\/sup> Los s\u00edntomas y signos de bajo gasto card\u00edaco como disminuci\u00f3n de la presi\u00f3n arterial y disminuci\u00f3n del llenado capilar, son caracter\u00edsticas de la enfermedad avanzada.2<\/sup><\/p>\n

Por otra parte,\u00a0 las cadenas amiloidog\u00e9nicas son t\u00f3xicas, producen la muerte de las c\u00e9lulas cardiacas que son sustituidas por tejido fibroso, lo que desencadena un proceso de remodelado card\u00edaco con dilataci\u00f3n de las cavidades que resulta en afectaci\u00f3n de la funci\u00f3n sist\u00f3lica.1,2,10<\/sup><\/p>\n

La AC tambi\u00e9n presenta una gran afinidad para afectar las aur\u00edculas.11<\/sup> La amiloidosis infiltra las c\u00e1maras card\u00edacas por igual, lo que puede dar origen a una alteraci\u00f3n electromec\u00e1nica a nivel auricular.1<\/sup> Se sabe que esta infiltraci\u00f3n, principalmente en la aur\u00edcula izquierda, genera cambios en la conducci\u00f3n nerviosa que pueden conllevar a la aparici\u00f3n de una fibrilaci\u00f3n auricular (FA). Un estudio retrospectivo de 262 pacientes con AC, defini\u00f3 que la prevalencia de FA fue del 15%, sin embargo, la prevalencia increment\u00f3 en wtATTR a un 40 %.11<\/sup> Adem\u00e1s de la FA, tambi\u00e9n se han descrito otras alteraciones electrofisiol\u00f3gicas como los bloqueos atrioventriculares y arritmias ventriculares complejas.10<\/sup><\/p>\n

La ATTR-AC est\u00e1 asociada a la presentaci\u00f3n de estenosis de la v\u00e1lvula a\u00f3rtica. La reducci\u00f3n progresiva del volumen sist\u00f3lico, conduce a una mayor frecuencia de estenosis de la v\u00e1lvula a\u00f3rtica en comparaci\u00f3n con la poblaci\u00f3n en general.3<\/sup> Seg\u00fan Casta\u00f1ia et al, ATTR-AC puede estar presente en hasta el 16% de los pacientes con estenosis a\u00f3rtica calcificada moderada a severa.8<\/sup><\/p>\n

Los pacientes con AC, presentan un riesgo elevado de padecer fen\u00f3menos tromboemb\u00f3licos incluso si estos presentan un ritmo card\u00edaco normal. Esto ocurre por la alteraci\u00f3n electromec\u00e1nica de la infiltraci\u00f3n amiloidea. Adem\u00e1s, el aumento de la presi\u00f3n de llenado del VI, genera una poscarga auricular izquierda elevada que resulta en un aumento del tama\u00f1o auricular y consecuente remodelaci\u00f3n de este, lo que predispone a que se produzca turbulencia y estasis intraauricular con un aumento de probabilidad de formaci\u00f3n de trombos. Sin embargo, como menciona Bukhari et al, algunos estudios han encontrado un mayor riesgo trombog\u00e9nico en pacientes con AL-AC en comparaci\u00f3n con ATTR-AC.11<\/sup><\/p>\n

Los dep\u00f3sitos de amiloide tambi\u00e9n pueden infiltrar las arterias coronarias, generando isquemia y posible necrosis de las c\u00e9lulas cardiacas, lo cual se puede manifestar cl\u00ednicamente como angina, infarto agudo de miocardio e inclusive muerte s\u00fabita.1,10<\/sup><\/p>\n

La ATTR-AC, especialmente el tipo ATTRwt, se asocia con trastornos osteoarticulares, que aumentan la sospecha de AC de este tipo en pacientes con un engrosamiento inexplicable del VI. El s\u00edndrome de t\u00fanel carpal (STC) se genera por dep\u00f3sitos de amiloide en los tejidos blandos, lo que desarrolla un s\u00edndrome de atrapamiento nervioso.3<\/sup> Seg\u00fan estudios recopilados por Aimo et al, la prevalencia de AC en aquellos pacientes varones con engrosamiento del VI y sometidos a cirug\u00eda bilateral por STC, fue de 33%.7<\/sup><\/p>\n

Los pacientes con ATTR-AC pueden presentar estenosis espinal lumbar. Se ha documentado tejido amiloide en 45 a 96% de los pacientes que se someten a cirug\u00eda de estenosis espinal. La rotura atraum\u00e1tica del tend\u00f3n del b\u00edceps y lesiones en el manguito rotador que requieren intervenci\u00f3n quir\u00fargica, se pueden encontrar en el 33 y el 38% de los pacientes con ATTR-AC, respectivamente.3<\/sup><\/p>\n

Diagn\u00f3stico <\/strong><\/p>\n

La cardiomiopat\u00eda amiloide transtiretina presenta una dificultad para su diagn\u00f3stico temprano, principalmente debido a la presencia de s\u00edntomas inespec\u00edficos y comorbilidades, que conducen a progresi\u00f3n de la enfermedad previa al diagn\u00f3stico. Un estudio descriptivo demostr\u00f3 que el 35% de los pacientes con ATTR-AC hab\u00edan sido previamente diagnosticado de manera incorrecta con otras patolog\u00edas cardiovasculares, entre ellas, cardiomiopat\u00eda hipertensiva, miocardiopat\u00eda hipertr\u00f3fica, enfermedad card\u00edaca isqu\u00e9mica, disfunci\u00f3n ventricular con fracci\u00f3n de eyecci\u00f3n preservada y estenosis a\u00f3rtica (8.8%), respectivamente.12,13<\/sup><\/p>\n

Dado lo anterior, en pacientes con presencia de hipertrofia ventricular izquierda se debe sospechar la posibilidad de ATTR-AC si presentan al menos una de las siguientes banderas rojas: masculino > 60 a\u00f1os, neuropat\u00eda progresiva, falla cardiaca a edad temprana, falla cardiaca con fracci\u00f3n de eyecci\u00f3n conservada y ausencia de hipertensi\u00f3n arterial sist\u00e9mica, s\u00edndrome de t\u00fanel carpiano bilateral, estenosis lumbar, cardiomiopat\u00eda hipertr\u00f3fica de reciente diagn\u00f3stico en pacientes mayores de 60 a\u00f1os, estenosis valvular a\u00f3rtica de bajo flujo, accidentes cerebrovasculares emb\u00f3licos a repetici\u00f3n, implantaci\u00f3n de marcapasos por bloqueo auriculoventricular avanzado o bradicardia sintom\u00e1tica, signos de falla cardiaca de c\u00e1maras derechas, derrame pleural intratable, datos de neuropat\u00eda perif\u00e9rica, hipotensi\u00f3n ortost\u00e1tica, patr\u00f3n electrocardiogr\u00e1fico con voltaje disminuido en el QRS o pseudo IAM, bloqueo auriculoventricular de cualquier grado, fibrilaci\u00f3n auricular, hipertrofia de ventr\u00edculo derecho en ecocardiograf\u00eda, hipertrofia bilateral con tama\u00f1o conservado de cavidades cardiacas, hipertrofia de septo interauricular o de v\u00e1lvulas cardiacas en ecocardiograf\u00eda, derrame peric\u00e1rdico, patr\u00f3n de llenado restrictivo, intolerancia a tratamientos est\u00e1ndares para falla cardiaca, hipotensi\u00f3n sintom\u00e1tica o resoluci\u00f3n de hipertensi\u00f3n arterial sist\u00e9mica previamente diagnosticada.2,12,13<\/sup><\/p>\n

El \u201cgold standard\u201d para el diagn\u00f3stico de amiloidosis cardiaca ha sido la tinci\u00f3n de rojo congo demostrando birrefringencia verde manzana bajo luz polarizada, documentando la presencia de dep\u00f3sitos de amiloide en el tejido. Dichas biopsias se pueden tomar del miocardio, pan\u00edculo adiposo abdominal, m\u00e9dula \u00f3sea y ri\u00f1\u00f3n. Sin embargo, en el caso de ATTR-AC, por su predominio de infiltraci\u00f3n mioc\u00e1rdica, existe muy baja probabilidad de confirmar el diagn\u00f3stico en biopsias de otros tejidos.14<\/sup> Adicionalmente, se ha limitado el uso de este m\u00e9todo por diversas limitaciones como el riesgo asociado del procedimiento, la necesidad de pat\u00f3logos experimentados en visualizar los parches amiloides en el tejido mioc\u00e1rdico y la incapacidad de monitorear el grado de evoluci\u00f3n de la patolog\u00eda.3<\/sup> Gracias a los recientes estudios introducidos por Gillmore et al.<\/em>15<\/sup> se ha abierto la posibilidad diagn\u00f3stica no invasiva por medio de la t\u00e9cnica de gammagraf\u00eda \u00f3sea cardiaca.3,5,15<\/sup><\/p>\n

Biomarcadores Cardiacos<\/strong><\/p>\n

Los biomarcadores presentes en la sangre reflejan los cambios patol\u00f3gicos que ocurren en la amiloidosis y est\u00e1n asociados tanto con la cascada amiloidog\u00e9nica como con la presencia y extensi\u00f3n del da\u00f1o en los \u00f3rganos afectados. Los niveles elevados de p\u00e9ptidos natriur\u00e9ticos y troponina en suero son comunes, ya que el dep\u00f3sito de amiloide en el coraz\u00f3n provoca da\u00f1o en los miocitos card\u00edacos.8<\/sup><\/p>\n

La evaluaci\u00f3n de los biomarcadores es especialmente valiosa en pacientes con riesgo elevado de desarrollar amiloidosis debido a la presencia de gammapat\u00eda monoclonal de significado incierto (MGUS, por sus siglas en ingl\u00e9s) o mutaciones en el gen TTR. Al interpretar los niveles de p\u00e9ptidos natriur\u00e9ticos y troponina, los m\u00e9dicos deben tener en cuenta la presencia de funci\u00f3n renal deteriorada y fibrilaci\u00f3n auricular, ya que estas condiciones pueden afectar los niveles circulantes de estos biomarcadores.5,8<\/sup><\/p>\n

Electrocardiograf\u00eda<\/strong><\/p>\n

Estos pacientes suelen desarrollar voltajes bajos del QRS o pseudo-infartos a\u00fan en ausencia de estenosis coronaria.12<\/sup> Tradicionalmente voltajes bajos de QRS definidos por una amplitud del QRS <5 mm en las derivadas de las extremidades y <10 mm en las derivadas precordiales se han asociado fuertemente a amiloidosis cardiaca.3<\/sup> Por \u00faltimo el hallazgo sugestivo de hipertrofia ventricular izquierda con voltajes bajos de QRS o incluso hipertrofia ventricular izquierda confirmada por ecocardiograf\u00eda asociada a voltajes bajos en el QRS es altamente sugestivo de un posible cuadro de amiloidosis cardiaca.12<\/sup><\/p>\n

Ecocardiograf\u00eda<\/strong><\/p>\n

La ecocardiograf\u00eda es de los primeros estudios no invasivos que van a orientar el diagn\u00f3stico hacia una amiloidosis cardiaca. La reducci\u00f3n en la deformaci\u00f3n longitudinal global (una medida de la funci\u00f3n sist\u00f3lica) es uno de los primeros marcadores de la amiloidosis card\u00edaca y se presenta con un patr\u00f3n caracter\u00edstico de respeto apical relativo de la deformaci\u00f3n longitudinal (es decir, la relaci\u00f3n entre la deformaci\u00f3n longitudinal apical y el promedio de la deformaci\u00f3n longitudinal media y basal >1.0). Este patr\u00f3n de alteraci\u00f3n de la deformaci\u00f3n longitudinal tiene una alta sensibilidad (93%) y especificidad (82%) para la amiloidosis card\u00edaca, y ha demostrado ser \u00fatil en la diferenciaci\u00f3n de la amiloidosis card\u00edaca de otras patolog\u00edas hipertr\u00f3ficas.2<\/sup> Adicionalmente una caracter\u00edstica de dep\u00f3sito de amiloide que se puede observar es el hallazgo de hipertrofia conc\u00e9ntrica del ventr\u00edculo izquierdo o biventricular (>1.2 cm) en ausencia de enfermedad valvular a\u00f3rtica o hipertensi\u00f3n arterial sist\u00e9mica. Dicho hallazgo realmente representa una pseudohipertrofia la cual verdaderamente es causada por la infiltraci\u00f3n de amiloide progresiva en el miocardio a diferencia de una verdadera hipertrofia de los cardiomiocitos.3<\/sup><\/p>\n

Adicionalmente se puede documentar un tama\u00f1o reducido de la cavidad del VI con deterioro de la funci\u00f3n sist\u00f3lica, agrandamiento de las aur\u00edculas y signos de aumento de las presiones de llenado debido a una restricci\u00f3n en la funci\u00f3n diast\u00f3lica. Conforme avanza la enfermedad, la fracci\u00f3n de eyecci\u00f3n del ventr\u00edculo izquierdo (FEVI) disminuye, provocando una transici\u00f3n de una FEVI preservada a una FEVI reducida en etapas avanzadas. Otros indicios incluyen hipertrofia del ventr\u00edculo derecho, derrame peric\u00e1rdico, engrosamiento del septo auricular o de las v\u00e1lvulas card\u00edacas y la presencia de trombos intracardiacos, los cuales no son patognom\u00f3nicos de la ATTR-AC.12<\/sup><\/p>\n

Resonancia Magn\u00e9tica Nuclear Card\u00edaca<\/strong><\/p>\n

Este m\u00e9todo ofrece informaci\u00f3n precisa estructural y funcional del coraz\u00f3n. Tiende a ser muy \u00fatil para diferenciar la patolog\u00eda de origen amiloide a las patolog\u00edas no amiloides, utilizando medio de contraste con base en gadolinio.8<\/sup> El \u201cQuery Amyloid Late Enhancement\u201d (QALE) score, ha sido dise\u00f1ado para poder diferenciar la cardiomiopat\u00eda de causa ATTR-AC de la amiloidosis de cadenas livianas (AL-CA), con una sensibilidad del 82% y una especificidad del 76%. El cual se basa en medir la extensi\u00f3n de la carga amiloide en ambos ventr\u00edculos identificada por la t\u00e9cnica de realce tard\u00edo con gadolinio (LGE). Sin embargo, cabe mencionar que el valor de QALE es inconsistente dado que un estudio reciente fall\u00f3 en comprobar su efectividad. Adicionalmente el uso de gadolinio se encuentra contraindicado en los pacientes con patolog\u00eda renal de fondo, imposibilitando este estudio en dicha poblaci\u00f3n.12,14<\/sup><\/p>\n

La tecnolog\u00eda de mapeo con T1 puede sobrepasar ciertas de las limitaciones presentadas en la t\u00e9cnica con gadolinio.2,12<\/sup> Esta t\u00e9cnica permite medir de forma cuantitativa el tiempo de relajaci\u00f3n mioc\u00e1rdica T1. En d\u00f3nde una elevaci\u00f3n nativa en el T1 es un marcador de diagn\u00f3stico temprano para amiloidosis cardiaca. Sin embargo, esta t\u00e9cnica presenta sus limitaciones dado que es una medici\u00f3n tanto del intersticio como de los miocitos cardiacos y no es capaz de distinguir entre amiloidosis, fibrosis, edema o hipertrofia mioc\u00e1rdica. Por lo que, si bien en procesos avanzados existe una elevaci\u00f3n marcada de T1, en estad\u00edos tempranos sigue siendo dif\u00edcil el diagn\u00f3stico y est\u00e1 limitado por los rangos normales dispuestos por cada centro espec\u00edficamente.2<\/sup><\/p>\n

Gammagraf\u00eda \u00d3sea Card\u00edaca<\/strong><\/p>\n

El estudio de gammagraf\u00eda \u00f3sea cardiaca con el uso de marcadores de tecnecio tipo 99mTc-pirofosfato (99mTc-PYP), 99mTc-hidroximetileno difosfonato (99mTc-HMDP) y 99mTc-DPD, ha revolucionado el diagn\u00f3stico no invasivo de ATTR-AC. Si bien el mecanismo responsable de la captaci\u00f3n mioc\u00e1rdica se desconoce, se cree que puede deberse a microcalcificaciones cardiacas, las cuales son m\u00e1s abundantes en ATTR-AC que en el resto de las cardiomiopat\u00edas de origen amiloide, permitiendo diferenciarla del resto.2,3<\/sup><\/p>\n

La presencia y el grado de retenci\u00f3n card\u00edaca del marcador se puede evaluar tanto de forma cuantitativa como cualitativa. El puntaje de Perugini es el m\u00e1s utilizado de forma cualitativa, en donde se clasifica la captaci\u00f3n mioc\u00e1rdica en relaci\u00f3n con la captaci\u00f3n \u00f3sea en im\u00e1genes planas: grado 0 = sin captaci\u00f3n card\u00edaca; grado 1 = captaci\u00f3n card\u00edaca leve, menor que la captaci\u00f3n \u00f3sea; grado 2 = captaci\u00f3n card\u00edaca moderada acompa\u00f1ada de disminuci\u00f3n de la captaci\u00f3n \u00f3sea; grado 3 = captaci\u00f3n card\u00edaca intensa con captaci\u00f3n \u00f3sea leve\/ausente.3<\/sup><\/p>\n

Biopsia de tejido mioc\u00e1rdico <\/strong><\/p>\n

Como se mencion\u00f3 previamente la biopsia de tejido mioc\u00e1rdico ha sido el \u201cgold standard\u201d para el diagn\u00f3stico de ATTR-AC. Sin embargo, dados los avances de m\u00e9todos diagn\u00f3sticos no invasivos, no es un requisito para el diagn\u00f3stico de todos los casos de ATTR-AC.3<\/sup><\/p>\n

La tinci\u00f3n de rojo Congo o Scarlet 4bs directo, se une a los dep\u00f3sitos de fibrillas de amiloide produciendo la caracter\u00edstica birrefringencia verde manzana bajo luz polarizada. Dicha birrefringencia se debe observar en los mismos dep\u00f3sitos amiloides te\u00f1idos con el rojo Congo. Adem\u00e1s, la microscop\u00eda electr\u00f3nica muestra fibrillas de amiloide orientadas de forma aleatoria y no ramificadas, las cuales tienen un di\u00e1metro aproximado de 7.5 \u2013 10 nm. Posteriormente se puede realizar la subclasificaci\u00f3n de las fibrillas de amiloide por medio de procesos de inmunohistoqu\u00edmica, microdisecci\u00f3n l\u00e1ser y espectrometr\u00eda de masas. Dado que el tratamiento para los distintos tipos de amiloidosis cardiaca es diferente, en casos d\u00f3nde se presente duda diagn\u00f3stica es indispensable la realizaci\u00f3n de biopsia de tejido mioc\u00e1rdico.12<\/sup><\/p>\n

Tratamiento<\/strong><\/p>\n

El tratamiento de la amiloidosis cardiaca est\u00e1 compuesto por dos pilares concomitantes: el tratamiento de comorbilidades asociadas y el tratamiento modificador de la enfermedad como tal.16<\/sup><\/p>\n

Falla Cardiaca<\/strong><\/p>\n

Estos pacientes responden mucho mejor a los tratamientos para falla cardiaca que el resto de pacientes con amiloidosis cardiaca de otras causas, sin embargo existen menos opciones de tratamientos modificadores de la enfermedad.2<\/sup> Dada la fisiopatolog\u00eda implicada en la falla cardiaca de estos pacientes, el tratamiento est\u00e1 indicado con el uso de diur\u00e9ticos de ASA como primera l\u00ednea y en caso de edemas severos est\u00e1 indicada la hospitalizaci\u00f3n para terapia diur\u00e9tica intravenosa. Siempre controlando los niveles de presi\u00f3n arterial y la funci\u00f3n renal de estos pacientes.2,12<\/sup> La combinaci\u00f3n de diur\u00e9ticos con antagonistas de la aldosterona (espironolactona) por lo general son bien tolerados por estos pacientes. No se ha logrado comprobar beneficio alguno en el tratamiento con betabloqueantes para el manejo de la falla cardiaca secundaria a amiloidosis cardiaca, e incluso se ha comprobado mala tolerancia al tratamiento con los mismos en pacientes con falla cardiaca dependiente de la frecuencia cardiaca.2,12<\/sup> El uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs) o antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA II), ha demostrado buena tolerancia en los pacientes con ATTR-AC, sin embargo no se ha comprobado su eficacia o seguridad en dicha patolog\u00eda.2<\/sup> Los f\u00e1rmacos bloqueadores de canales de calcio tampoco han demostrado eficacia en el manejo de la falla cardiaca en estos pacientes, y deben de ser evitados por sus efectos adversos sobre estos pacientes.2,12<\/sup><\/p>\n

Fibrilaci\u00f3n Atrial<\/strong><\/p>\n

La fibrilaci\u00f3n atrial es una complicaci\u00f3n muy com\u00fan en estos pacientes, sin embargo las terapias habituales con betabloqueantes y bloqueantes de canales de calcio est\u00e1n contraindicadas en estos pacientes. Se recomienda el uso con amiodarona para restablecer el control del ritmo de manera segura y bien tolerada por los pacientes. La ablaci\u00f3n cardiaca del foco de la FA ha demostrado poca efectividad por alto grado de recurrencia, por lo cual no se recomienda como tratamiento.2.12<\/sup><\/p>\n

Terapia anticoagulante<\/strong><\/p>\n

Estos pacientes presentan un riesgo elevado de desarrollar trombos intracardiacos, sin embargo este riesgo como tal no es indicaci\u00f3n para anticoagulaci\u00f3n permanente. S\u00ed est\u00e1 indicada la terapia con anticoagulaci\u00f3n en pacientes con amiloidosis cardiaca que desarrollen una FA. La anticoagulaci\u00f3n est\u00e1 indicada con Warfarina, inhibidores directos de la trombina o inhibidores del factor Xa. Si bien estos pacientes presentan un mayor riesgo de sangrado por su patolog\u00eda de fondo, no existen estudios controlados sobre el riesgo de sangrado al utilizar estas terapias, sin embargo, no se ha documentado sangrado excesivo ni complicaciones mayores por su uso.2<\/sup><\/p>\n

Tratamientos modificadores de la enfermedad<\/strong><\/p>\n

Trasplante Hep\u00e1tico<\/em><\/p>\n

El trasplante hep\u00e1tico est\u00e1 indicado para pacientes con diagn\u00f3stico temprano de ATTRv de fenotipo mixto y enfermedad cardiaca leve con estad\u00edo temprano de enfermedad neurol\u00f3gica.16<\/sup> Se ha documentado un beneficio evidente en los pacientes que presentan la variante Val30met y Val50met, con elevados n\u00fameros de supervivencia y expectativa de vida por encima de los 20 a\u00f1os post trasplante.16,17<\/sup> Es importante documentar que si bien el trasplante puede ayudar a frenar el progreso de la enfermedad, siempre existe la posibilidad de que progrese, dada la posibilidad de dep\u00f3sitos de TTR de tipo salvaje as\u00ed como agregados amiloides mutados preexistentes.16<\/sup> Si el paciente presenta falla cardiaca avanzada, el trasplante hep\u00e1tico est\u00e1 contraindicado y se encuentra indicado el trasplante hepato-cardiaco o solamente cardiaco.2<\/sup><\/p>\n

Tifamidis<\/em><\/p>\n

Estos medicamentos pertenecen al grupo de medicamentos conocidos como estabilizadores del TTR. Es un medicamento oral derivado del benzoxazol, estabilizando el tetr\u00e1mero de transtiretina y tal forma reduciendo la formaci\u00f3n de complejo amiloide tipo TTR.2,18<\/sup> Las dosis y formulaciones de tafamidis aprobadas por la Administraci\u00f3n de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) para la cardiomiopat\u00eda amiloide son una dosis diaria de 80 mg de tafamidis meglumina (Vyndaqel) o alternativamente, una dosis diaria de 61 mg de tafamidis (Vyndamax).2<\/sup><\/p>\n

Diflunisal<\/em><\/p>\n

Pertenece a la familia de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), y cuenta con propiedades de estabilizaci\u00f3n de la TTR. Un estudio aleatorizado, controlado con placebo y a doble ciego en pacientes con ATTRv, a quienese se les indic\u00f3 difluisal a una dosis de 250 mg dos veces al d\u00eda, document\u00f3 una disminuci\u00f3n en la progresi\u00f3n de la nuropat\u00eda y una mejora en la calidad de vida. Sin embargo, el estudio no demostr\u00f3 diferencias estad\u00edsticamente significativas en los par\u00e1metros card\u00edacos. Asociando los efectos adversos asociados al uso prolongado de AINEs, impide su uso en pacientes con insuficiencia cardiaca.16<\/sup><\/p>\n

Acromidis<\/em><\/p>\n

Acromidis es un estabilizador de la TTR altamente selectivo y de mol\u00e9cula peque\u00f1a. Estudios en fase I y II lograron demostrar un buen perfil de toxicidad y estabilizaci\u00f3n de las distintas mutaciones de TTR as\u00ed como las de aparici\u00f3n de tipo salvaje. La fase III del estudio se est\u00e1 llevando actualmente con el fin de evaluar la eficacia y seguridad del medicamento en comparaci\u00f3n con placebo en pacientes con ATTR-AC sintom\u00e1tica (Identificador en ClinicalTrials.gov: NCT03860935).16,19<\/sup><\/p>\n

Futuras rutas farmacol\u00f3gicas<\/em><\/p>\n

Actualmente m\u00faltiples f\u00e1rmacos se encuentran en etapas avanzadas de desarrollo con el fin de evolucionar la forma en la que tratamos a estos pacientes. Medicamentos de segunda generaci\u00f3n tales como Vutirisan (NCT04153149 y NCT03759379), ION-682884 (NCT04136171) y Acoramidis (NCT03860935) se encuentran en fase III de ensayo cl\u00ednico. PRX004 (NCT03336580) busca lograr eliminar los dep\u00f3sitos de amiloide existentes, el cual present\u00f3 grandes esperanzas posterior a su fase 1, sin embargo el estudio abierto debi\u00f3 ser concluido de forma prematura en 2020 debido a la pandemia por Covid-19.8<\/sup><\/p>\n

Conclusi\u00f3n <\/strong><\/p>\n

La cardiomiopat\u00eda amiloide por transtiretina plantea desaf\u00edos en su diagn\u00f3stico y manejo. Esta enfermedad est\u00e1 en constante evoluci\u00f3n, con el desarrollo de nuevas t\u00e9cnicas de diagn\u00f3stico y tratamiento. Gracias a los avances, se ha logrado diagnosticar la enfermedad en etapas m\u00e1s tempranas, lo que mejora la calidad de vida y la supervivencia de los pacientes. Es importante adoptar un enfoque sistem\u00e1tico que considere la historia cl\u00ednica, antecedentes, signos y s\u00edntomas, as\u00ed como la b\u00fasqueda de se\u00f1ales de alarma, para favorecer un diagn\u00f3stico temprano. Los avances en m\u00e9todos diagn\u00f3sticos no invasivos, como la ecocardiograf\u00eda, la resonancia magn\u00e9tica cardiaca y la gammagraf\u00eda card\u00edaca, han revolucionado el diagn\u00f3stico al reducir la necesidad de biopsias de miocardio. Por \u00faltimo, se ha logrado un mejor entendimiento sobre el tratamiento de esta enfermedad y sus comorbilidades asociadas, adem\u00e1s de contar con m\u00faltiples tratamientos nuevos en las \u00faltimas etapas de investigaci\u00f3n que pronto estar\u00e1n disponibles en el mercado.<\/p>\n

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