{"id":72857,"date":"2023-08-10T09:27:19","date_gmt":"2023-08-10T07:27:19","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=72857"},"modified":"2024-02-23T10:16:12","modified_gmt":"2024-02-23T09:16:12","slug":"neutropenia-secundaria-a-nivolumab","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/neutropenia-secundaria-a-nivolumab\/","title":{"rendered":"Neutropenia secundaria a nivolumab"},"content":{"rendered":"

Neutropenia secundaria a nivolumab<\/strong><\/p>\n

Autora principal: Ana Mar\u00eda Com\u00edn Orce<\/p>\n

Vol. XVIII; n\u00ba 15; 836<\/p>\n

Neutropenia secondary to nivolumab<\/strong><\/p>\n

Fecha de recepci\u00f3n: 02\/07\/2023<\/p>\n

Fecha de aceptaci\u00f3n: 07\/08\/2023<\/p>\n

Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. N\u00famero 15 Primera quincena de Agosto de 2023 \u2013 P\u00e1gina inicial: Vol. XVIII; n\u00ba 15; 836<\/p>\n

Autores <\/strong><\/p>\n

Ana Mar\u00eda Com\u00edn Orce. M\u00e9dico Especialista Oncolog\u00eda M\u00e9dica. Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza. Espa\u00f1a<\/p>\n

Mar\u00eda Pilar Felices Lobera. M\u00e9dico Especialista Oncolog\u00eda M\u00e9dica. Hospital San Jorge de Huesca. Espa\u00f1a<\/p>\n

Alberto Lanuza Carnicer. M\u00e9dico Residente Oncolog\u00eda Radioter\u00e1pica. Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza. Espa\u00f1a<\/p>\n

F\u00e1tima Mocha Campillo. M\u00e9dico Residente Oncolog\u00eda M\u00e9dica. Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza. Espa\u00f1a<\/p>\n

Mar\u00eda Luna Monreal Cepero. M\u00e9dico Residente Oncolog\u00eda M\u00e9dica. Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza. Espa\u00f1a<\/p>\n

Pablo G\u00f3mez Mugarza; M\u00e9dico Residente Oncolog\u00eda M\u00e9dica. Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza. Espa\u00f1a<\/p>\n

Sara Giner Ruiz; M\u00e9dico Residente Medicina Familiar y Comunitaria. Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza. Espa\u00f1a<\/p>\n

Los autores de este manuscrito declaran que:<\/p>\n

Todos ellos han participado en su elaboraci\u00f3n y no tienen conflictos de intereses La investigaci\u00f3n se ha realizado siguiendo las Pautas \u00e9ticas internacionales para la investigaci\u00f3n relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias M\u00e9dicas (CIOMS) en colaboraci\u00f3n con la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS). El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ning\u00fan medio y no est\u00e1 en proceso de revisi\u00f3n en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las im\u00e1genes y gr\u00e1ficos utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes.<\/p>\n

RESUMEN<\/strong>:<\/p>\n

La neutropenia es un efecto adverso conocido y bien manejado de la quimioterapia cl\u00e1sica. La aparici\u00f3n de nuevos f\u00e1rmacos en el tratamiento de las enfermedades oncol\u00f3gicas como pueden ser los inmunomoduladores ha supuesto la aparici\u00f3n de nuevos efectos secundarios que debemos conocer, ya que su manejo cl\u00ednico es diferente debido a su mecanismo de producci\u00f3n. A menudo existe una brecha entre las toxicidades descritas en la literatura m\u00e9dica y las toxicidades encontradas durante la pr\u00e1ctica cl\u00ednica diaria, debido al mayor uso de estos f\u00e1rmacos.<\/p>\n

Se describe el caso de un paciente diagnosticado de carcinoma renal de c\u00e9lulas claras metast\u00e1sico, con una hepatitis y neutropenia inmunomediada por nivolumab que se resolvi\u00f3 de forma favorable tras su diagn\u00f3stico y tratamiento. La r\u00e1pida identificaci\u00f3n de este raro efecto adverso es vital debido a la potencial mortalidad del mismo por las posibles infecciones.<\/p>\n

Palabras clave<\/strong>: neutropenia, efectos adversos, nivolumab, inmunoterapia<\/p>\n

ABSTRACT<\/strong><\/p>\n

Neutropenia is a known and well-managed adverse effect of classical chemotherapy. The appearance of new drugs in the treatment of oncological diseases, such as immunomodulators, has led to the appearance of new side effects that we must be aware of, since their clinical management is different due to their production mechanism. There is often a gap between the toxicities described in the medical literature and the toxicities encountered during daily clinical practice, due to the increased use of these drugs.<\/p>\n

We describe the case of a patient diagnosed with metastatic clear cell renal cell carcinoma, with hepatitis and immune-mediated neutropenia due to nivolumab that resolved favorably after diagnosis and treatment. The rapid identification of this rare adverse effect is vital due to its potential mortality due to possible infections.<\/p>\n

Keywords:<\/strong> neutropenia, adverse effects, nivolumab, immunotherapy<\/p>\n

INTRODUCCI\u00d3N<\/strong><\/p>\n

La neutropenia es un efecto adverso conocido y bien manejado de la quimioterapia cl\u00e1sica. La aparici\u00f3n de nuevos f\u00e1rmacos en el tratamiento de las enfermedades oncol\u00f3gicas como pueden ser los inhibidores del punto de control inmunitario (ICI) ha supuesto la aparici\u00f3n de nuevos efectos secundarios que debemos conocer, ya que su manejo cl\u00ednico es diferente, debido a su mecanismo de producci\u00f3n. A menudo existe una brecha entre las toxicidades descritas en la literatura m\u00e9dica y las toxicidades encontradas durante la pr\u00e1ctica cl\u00ednica diaria, debido al mayor uso de estos f\u00e1rmacos.<\/p>\n

El advertir que una circunstancia no es habitual y poner los medios necesarios para su diagn\u00f3stico, as\u00ed como comunicar los hallazgos para que otros compa\u00f1eros lo tengan presente en su pr\u00e1ctica cl\u00ednica habitual.<\/p>\n

DESCRIPCI\u00d3N DEL CASO<\/strong><\/p>\n

Hombre de 56 a\u00f1os, sin alergias conocidas. Antecedentes personales de dislipemia, anemia ferrop\u00e9nica secundaria a gastritis cr\u00f3nica. No fumador. Sin exposici\u00f3n laboral a t\u00f3xicos.<\/p>\n

Resumen de Historia Oncol\u00f3gica: <\/strong>El paciente acude a Urgencias por tos y sensaci\u00f3n de falta de aire tras presentar infecci\u00f3n Covid. en diciembre 2022, aunque refiere que previamente ya presentaba tos y p\u00e9rdida de peso no cuantificada.<\/p>\n

En cl\u00ednica privada se realiza Radiograf\u00eda de t\u00f3rax con aparici\u00f3n de lesi\u00f3n por lo que se solicita Tomograf\u00eda computerizada (TC) toraco-abdominal en la que se visualizan adenopat\u00edas paratraqueales superiores e inferiores derechas y subcarinales (la mayor de 25 mm y aspecto necr\u00f3tico). Atelectasias laminares subsegmentarias en segmentos basales de LII con formaciones pseudonodulares perif\u00e9ricas sugestivas de linfangitis carcinomatosa en dicha localizaci\u00f3n. Ganglio intrapulmonar en cisura menor. H\u00edgado normal, suprarrenales sin alteraciones. Esplenomegalia homog\u00e9nea de 133 mm. Ri\u00f1\u00f3n derecho normal. Masa s\u00f3lida heterog\u00e9nea con zonas necr\u00f3ticas centrales de 128 x 161 x 174 mm, dependiente de 1\/3 superior de ri\u00f1\u00f3n izquierdo con extensi\u00f3n a la v\u00eda urinaria (invasi\u00f3n de pelvis) e invasi\u00f3n de la fascia de Gerota. M\u00faltiples adenopat\u00edas patol\u00f3gicas pericel\u00edacas, interaortocavas y paraa\u00f3ticas-lumboa\u00f3rticas izquierdas (las mayores de aspecto necr\u00f3tico de hasta 28 mm de di\u00e1metro). Varicocele izdo. L\u00edquido libre en pelvis. Todo ello sugestivo de tumor renal T4N2M1.<\/p>\n

El 20.12.22 ingresa en Urolog\u00eda para la realizaci\u00f3n de biopsia renal percut\u00e1nea. Anatom\u00eda patol\u00f3gica: Hallazgos morfol\u00f3gicos e inmunohistoqu\u00edmicos compatibles con carcinoma renal de c\u00e9lulas claras GRADO 2 (WHO \/ International Society of Urologic Pathology (ISUP) Grading for Clear Cell and Papillary RCC)<\/p>\n

Con diagn\u00f3stico de Carcinoma renal de c\u00e9lulas claras estadio IV al debut de intermedio pron\u00f3stico, inicia tratamiento con Nivolumab-Ipilimumab el 12\/1\/23, del que hab\u00eda recibido 3 ciclos, \u00faltimo el 27\/2\/2023.<\/p>\n

En TC de reevaluaci\u00f3n en \u00faltima consulta se objetiva progresi\u00f3n ganglionar, linfang\u00edtica y a nivel peric\u00e1rdico.<\/p>\n

Historia actual<\/strong>: \u00a0El paciente es derivado a urgencias desde consultas de Oncolog\u00eda por transaminasitis G3. No presentaba cl\u00ednica asociada salvo astenia.<\/p>\n

Exploraci\u00f3n F\u00edsica<\/strong>: TA: 131\/81, FC: 129 p.m., T\u00aa: 36,30 \u00baC, Saturaci\u00f3n de O2: 99%
\nConsciente y orientado. Buen estado general. Resto de la exploraci\u00f3n sin alteraciones.<\/p>\n

Pruebas complementarias<\/strong><\/p>\n

– Bioqu\u00edmica general y hemograma: EAB. pH 7.34, pCO2 52.9, HCO3 28.9, Lactato 2.5 mmol\/L, iones con calcio, f\u00f3sforo y magnesio normales. PCR 14.67 mg\/dL, Creatinina 0.79 mg\/dL, Fosfatasa alcalina 529 U\/L, GGT: 790 U\/L, GOT: 1162 U\/L, GPT: 1037 U\/L, LDH: 877 U\/L. Leucocitos 4900\/\u03bcL, Neutr\u00f3filos 2900\/\u03bcL, Hemoglobina 11.3 g\/dL, Plaquetas 284000\/\u03bcL. Coagulaci\u00f3n: INR 1.31, actividad de protrombina 69%<\/p>\n

– Ecograf\u00eda de abdomen: Hepatoesplenomegalia, sin lesiones focales. No hay alteraciones en ves\u00edcula ni v\u00eda biliar. Masa renal izquierda y conglomerado adenop\u00e1tico retroperitoneal conocidos<\/p>\n

Con dicha anal\u00edtica, se establece la sospecha cl\u00ednica de hepatitis G4 inmunomediada, ya que no exist\u00edan lesiones morfol\u00f3gicas hep\u00e1ticas y el paciente ya ten\u00eda estudio previo de hepatitis B y C, negativo. Con este diagn\u00f3stico se inicia tratamiento con metilprednisolona a dosis de 2mg\/kg\/dia,<\/p>\n

Al 4\u00ba d\u00eda de ingreso, pese a un descenso lento, pero progresivo de enzimas hep\u00e1ticas (ver Figura 1) el paciente presentaba la siguiente anal\u00edtica:<\/p>\n

– Anal\u00edtica: TSH normal. PCR 6.79 mg\/dL, Glucosa 76 mg\/dL, urea 53 mg\/dL, creat 1.04 mg\/dL, Prote\u00ednas 5.6 g\/dL, Alb\u00famina 3.3 g\/dL. iones normales. Bilirrubina normal. FA 452 U\/L, GOT 1000 U\/L, GPT 1260 U\/L, LDH 536 U\/L. 1300\/\u03bcL leucos con 100\/\u03bcL neutros, Hb 10 g\/dL,
\npaquetas 285000\/\u03bcL.<\/p>\n

Se repiti\u00f3 hemograma para confirmar neutropenia, ya que el paciente no hab\u00eda llevado ning\u00fan f\u00e1rmaco quimioter\u00e1pico, ni otros que pudieran causar agranulocitosis. Tras confirmaci\u00f3n anal\u00edtica se consult\u00f3 con servicio de hematolog\u00eda que realizaron un frotis sangu\u00edneo confirm\u00e1ndose leucopenia y neutropenia\/agranulocitosis (se observa un neutr\u00f3filo en 100 campos a 500 aumentos), sugiriendo valorar posible iatrogenia por nivolumab.<\/p>\n

Dado que el paciente presentaba buen estado general y se manten\u00eda afebril se complet\u00f3 estudio serol\u00f3gico con l\u00faes, VIH y CMV con resultado negativo, y se iniciaron factores estimulantes de colonias de granulocitos, as\u00ed como se mantuvieron las dosis altas de corticoides y antibi\u00f3tico profil\u00e1ctico, por recomendaci\u00f3n de hematolog\u00eda. \u00a0El paciente permaneci\u00f3 con agranulocitosis total con 0 neutrofilos durante 6 d\u00edas con posterior normalizaci\u00f3n, y m\u00e1s lenta recuperaci\u00f3n de la hepatitis inmunomediada.<\/p>\n

Tras recuperaci\u00f3n anal\u00edtica el paciente inicia de forma ambulatoria tratamiento con cabozantinib a dosis de 40 mg\/24h, que continua en la actualidad.<\/p>\n

DISCUSI\u00d3N<\/strong><\/p>\n

Los inhibidores del punto de control inmunitario se utilizan cada vez m\u00e1s para tratar numerosos tipos de c\u00e1ncer. Junto con un mejor reconocimiento de las toxicidades, esto ha llevado a una identificaci\u00f3n m\u00e1s frecuente de eventos adversos raros relacionados con el sistema inmunitario (irAE), para los cuales se necesitan estrategias de tratamiento espec\u00edficas.<\/p>\n

La neutropenia autoinmune relacionada con nivolumab se hab\u00eda documentado en escasas ocasiones. Los ensayos cl\u00ednicos y la pr\u00e1ctica cl\u00ednica habitual, han demostrado m\u00faltiples eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario que incluyen hepatitis, colitis, tiroiditis, exantema, neumonitis e hipofisitis. 2-8. Seg\u00fan los informes, solo 3 pacientes experimentaron neutropenia en los numerosos ensayos de nivolumab.3,5,6. Un paciente entre 135 pacientes desarroll\u00f3 neutropenia de bajo grado en el brazo de nivolumab de un ensayo fase 3 de c\u00e1ncer de pulm\u00f3n escamoso.5. Un solo paciente desarroll\u00f3 neutropenia entre los 600 pacientes tratados con nivolumab en un ensayo fase 3 de malanoma,3.<\/p>\n

Este paciente falleci\u00f3, pero no explican la causa. Se objetivo Neutropenia de alto grado en 1 de los 81 pacientes en una fase 1 m\u00e1s reciente que usa nivolumab en diversas neoplasias malignas hematol\u00f3gicas, incluido el linfoma difuso de c\u00e9lulas B grandes.6. Un ensayo de fase inicial con tama\u00f1o de muestra m\u00e1s peque\u00f1o espec\u00edfico para el uso de nivolumab en el linfoma de Hodgkin tambi\u00e9n notifico linfopenia pero no identific\u00f3 el desarrollo de neutropenia.2 Los ensayos restantes no informaron un solo caso de neutropenia.1,2,4,7,8.<\/p>\n

En un an\u00e1lisis retrospectivo multic\u00e9ntrico internacional con una de las cohortes m\u00e1s grandes de pacientes con neutropenia de grado 4 que fueron tratados con inhibidores de PD-1 solos o en combinaci\u00f3n con ipilimumab, se muestra que la incidencia de neutropenia de grado 4 en pacientes tratados con ICI fue muy baja (menos del 0,15 %), pero cuando ocurri\u00f3, fue cl\u00ednicamente grave y potencialmente mortal. La mayor\u00eda de los pacientes con irAE Neutropenia de grado 4 presentaron s\u00edntomas cl\u00ednicos, con mayor frecuencia fiebre e inflamaci\u00f3n de la boca y la garganta. La mitad de los pacientes recibieron metamizol antes del inicio de la neutropenia, y esto puede haber contribuido o ser causal. La terapia con G-CSF fue suficiente para lograr la recuperaci\u00f3n de neutr\u00f3filos en el 50 % de los pacientes; sin embargo, un paciente (10%) falleci\u00f3 a pesar del tratamiento con G-CSF, 8.<\/p>\n

En un caso cl\u00ednico publicado, se encontraron c\u00e9lulas T activadas prominentes en el suero y la m\u00e9dula \u00f3sea del paciente junto con evidencia de defectos de maduraci\u00f3n en los precursores de neutr\u00f3filos. No se detectaron anticuerpos antineutr\u00f3filos a pesar de t\u00e9cnicas de prueba fiables, 9. Se especula que los irAE est\u00e1n mediados por c\u00e9lulas T autorreactivas y procesos mediados por anticuerpos. De manera similar a otros irAE, la generaci\u00f3n de c\u00e9lulas T y B autorreactivas y una disminuci\u00f3n en el fenotipo regulador de T podr\u00edan ser los mecanismos para las toxicidades hematol\u00f3gicas,8.<\/p>\n

En otro caso cl\u00ednico publicado de neutropenia en paciente con Linfoma mediastinico de C\u00e9lulas B tratado con nivolumab, muestra que rituximab e inmunoglobulinas intravenosas (IVIG) trat\u00f3 con \u00e9xito la enfermedad autoinmune de alto grado de este paciente con neutropenia y podr\u00eda usarse de forma segura y eficaz en otros pacientes afectados por neutropenia autoinmune inducida por nivolumab sin comprometer la eficacia del f\u00e1rmaco, 10.<\/p>\n

En nuestro caso, como el paciente evolucion\u00f3 favorablemente, no se realizaron otras pruebas diagn\u00f3sticas, ni biopsia de la m\u00e9dula \u00f3sea.<\/p>\n

CONCLUSIONES<\/strong><\/p>\n

La neutropenia es un irAE hematol\u00f3gico raro que puede tener una alta tasa de mortalidad debido a su riesgo de desarrollar una sepsis. Por lo tanto, el reconocimiento r\u00e1pido y el tratamiento oportuno de este irAE potencialmente mortal son fundamentales. El realizar un buen diagn\u00f3stico diferencial en aquellas situaciones no habituales, permite llevar a un diagn\u00f3stico correcto y administrar los tratamientos adecuados.<\/p>\n

Conocer la neutropenia inmunorrelacionada permite, si los f\u00e1rmacos estimulantes de colonias no funcionan, usar f\u00e1rmacos inmunosupresores para el tratamiento de la misma en contra del manejo cl\u00e1sico de esta toxicidad por agente t\u00f3xicos, como la quimioterapia.<\/p>\n

Recordar que no solo el nivolumab puede producir neutropenia inmunorrelacionada, sino que cualquier Anticuerpos contra la muerte celular programada (anti-PD-1) puede producirla.<\/p>\n

Ver anexo<\/strong><\/a><\/p>\n

BIBLIOGRAFIA<\/strong><\/p>\n

    \n
  1. Ansell SM, Lesokhin AM, Borrello I, et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin\u2019s lymphoma. N Engl J Med. 2015;372(4): 311-319.<\/li>\n
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  10. Zachary Wright and Alexander Brown. High-grade neutropenia in a patient successfully treated with nivolumab for refractory primary mediastinal B-cell lymphoma. Blood advances, 25 july 2017,Volume 1, Number 17.<\/li>\n<\/ol>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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