{"id":73296,"date":"2023-09-22T11:11:45","date_gmt":"2023-09-22T09:11:45","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=73296"},"modified":"2024-02-23T09:19:31","modified_gmt":"2024-02-23T08:19:31","slug":"largo-superviviente-de-melanoma-con-metastasis-cerebrales","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/largo-superviviente-de-melanoma-con-metastasis-cerebrales\/","title":{"rendered":"Largo superviviente de melanoma con met\u00e1stasis cerebrales"},"content":{"rendered":"

Largo superviviente de melanoma con met\u00e1stasis cerebrales<\/strong><\/p>\n

Autora principal: Carmen Blanco Abad<\/p>\n

Vol. XVIII; n\u00ba 18; 967<\/p>\n

Long-term survival pacient with brain metastases of melanoma cancer<\/strong><\/p>\n

Fecha de recepci\u00f3n: 13\/08\/2023<\/p>\n

Fecha de aceptaci\u00f3n: 19\/09\/2023<\/p>\n

Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. N\u00famero 18 Segunda quincena de Septiembre de 2023 \u2013 P\u00e1gina inicial: Vol. XVIII; n\u00ba 18; 967<\/p>\n

Autores:<\/strong> Carmen Blanco Abad1, Cristina Gonz\u00e1lez Prado2, Laura S\u00e1nchez Luque3, Lorena Alba Hern\u00e1ndez4, C\u00e9sar Guti\u00e9rrez P\u00e9rez5.<\/p>\n

    \n
  1. Hospital de Alca\u00f1iz, Alca\u00f1iz y Hospital Miguel Servet, Espa\u00f1a. Servicio de oncolog\u00eda m\u00e9dica.<\/li>\n
  2. Hospital Universitario de Burgos. Espa\u00f1a. Servicio de cirug\u00eda general y del aparato digestivo.<\/li>\n
  3. Hospital Universitario de Burgos. Espa\u00f1a. Servicio de farmacia.<\/li>\n
  4. Hospital Miguel Zaragoza. Servicio de gastroenterolog\u00eda y aparato digestivo.<\/li>\n
  5. Hospital Universitario de Burgos. Espa\u00f1a. Servicio de oncolog\u00eda m\u00e9dica.<\/li>\n<\/ol>\n

    Resumen:<\/strong> Este caso muestra la importancia del manejo de la enfermedad oligometast\u00e1sica, especialmente a nivel intracraneal en los pacientes con melanoma metast\u00e1sico. Nos cuenta la historia del desarrollo de los distintos f\u00e1rmacos en los pacientes con melanoma y como la incorporaci\u00f3n temprana de los f\u00e1rmacos en el arsenal terap\u00e9utico para tratar a los pacientes ayuda en su manejo. Tambi\u00e9n es una prueba de como los inhibidores BRAF\/MEK tienen respuestas a nivel intracraneal; y aunque sean de menor duraci\u00f3n, con un manejo concomitante con terapias dirigidas se puede prolongar su efecto.<\/p>\n

    Palabras clave: largo supervivente, melanoma, met\u00e1stasis cerebrales, inmunoterapia, terapia dirigida.<\/p>\n

    Abstract:<\/strong> this case shows us the importance of the management of oligometastatic disease; especially the intracranial metastases in patients with metastatic melanoma. It also allows us to know the history of the pharmacologic development in the treatment of melanoma metastatic disease. The early incorporation of the oncological treatments in the management of oncologic patients allows us to improve survival. It is also a proof of the intracranial responses of BRAF\/MEK inhibitors. The concomitant use with local treatments prolongs the time to progression and the prognosis of cancer patients.<\/p>\n

    Keywords: long-term survival, melanoma, brain metastases, immunotherapy, BRAF-MEK inhibitors.<\/p>\n

    Caso cl\u00ednico:<\/strong><\/p>\n

    Mujer de 49 a\u00f1os con antecedente de psoriasis cut\u00e1nea leve sin brotes en los \u00faltimos 3 a\u00f1os y sin tratamiento habitual que acudi\u00f3 a urgencias en octubre de 2010 por dolor en la axila. En la exploraci\u00f3n se palp\u00f3 una adenopat\u00eda axilar izquierda y se deriv\u00f3 a consultas, donde se complet\u00f3 el estudio con ecograf\u00eda y posterior biopsia con aguja gruesa (BAG) de la adenopat\u00eda; lo que permiti\u00f3 el diagn\u00f3stico de un melanoma de primario no filiado con afectaci\u00f3n ganglionar axilar izquierda y ov\u00e1rica derecha. Dada la afectaci\u00f3n oligometast\u00e1sica y la poca eficacia de las opciones de tratamiento sist\u00e9mico en ese momento se decidi\u00f3 cirug\u00eda. Un a\u00f1o despu\u00e9s present\u00f3 una reca\u00edda en cadena mamaria interna, por lo que inici\u00f3 temozolomida y tras 1 a\u00f1o de enfermedad estable (EE) con mala tolerancia al tratamiento con temozolomida se resec\u00f3 la lesi\u00f3n e inici\u00f3 seguimiento.<\/p>\n

    En febrero de 2013 present\u00f3 reca\u00edda supraclavicular y craneal \u00fanica localizada a nivel frontal bilateral sobre la que se administr\u00f3 radioterapia holocraneal. Se estudi\u00f3 la presencia de<\/p>\n

    mutaciones en el gen BRAF sobre la pieza quir\u00fargica de 2010 y se detect\u00f3 una mutaci\u00f3n en BRAF en el ex\u00f3n V600E por lo que inici\u00f3 tratamiento dirigido con vemurafenib. Present\u00f3 toxicidad cut\u00e1nea grado 2 que se resolvi\u00f3 con la suspensi\u00f3n temporal del f\u00e1rmaco. Con dicho tratamiento alcanz\u00f3 respuesta parcial (RP) que mantuvo 13 meses.<\/p>\n

    En situaci\u00f3n de progresi\u00f3n en abril de 2014 recibi\u00f3 4 ciclos de 2\u00aa l\u00ednea de tratamiento con ipilimumab con progresi\u00f3n en sistema nervioso central como mejor respuesta. Dicha progresi\u00f3n tuvo repercusi\u00f3n cl\u00ednica en forma de parestesias en mucosa yugal izquierda secundarias a crisis focales que se resolvieron con antiepil\u00e9pticos.<\/p>\n

    En septiembre de 2014 se solicit\u00f3 tratamiento por uso compasivo con pembrolizumab. Recibi\u00f3 6 ciclos en 3\u00aa l\u00ednea y alcanz\u00f3 EE. En enero de 2015 present\u00f3 oligoprogresi\u00f3n frontal izquierda con aparici\u00f3n de cefalea por se realiz\u00f3 radiocirug\u00eda e inici\u00f3 seguimiento.<\/p>\n

    En agosto de 2015 ingres\u00f3 por cefalea y bradipsiquia por progresi\u00f3n craneal m\u00faltiple objetiv\u00e1ndose 7 lesiones craneales. Recibi\u00f3 tratamiento con dabrafenib-trametinib y a las 2 semanas se resolvi\u00f3 la cl\u00ednica neurol\u00f3gica con disminuci\u00f3n significativa de las lesiones (ver im\u00e1genes 1, 2 y 3; adjuntas al final del texto).<\/p>\n

    A los 8 meses de iniciar el tratamiento dirigido se objetiv\u00f3 una oligoprogresi\u00f3n frontal izquierda, sobre la lesi\u00f3n ya radiada previamente, manteniendo respuesta parcial mantenida de las restantes 6 lesiones por lo que se decidi\u00f3 en comit\u00e9 de tumores resecar la lesi\u00f3n y continuar el tratamiento dirigido. En junio de 2019 se produjo una nueva oligoprogresi\u00f3n a nivel de cerebelo derecho que se trat\u00f3 con radiocirug\u00eda estereot\u00e1xica 30Gys en 10 fracciones. Durante la suspensi\u00f3n del tratamiento dirigido la paciente volvi\u00f3 a presentar nuevamente las crisis parciales que remitieron con la subida de dosis de keppra a 1500mg\/12 horas de forma temporal hasta que se reintrodujo nuevamente el tratamiento con inhibidores BRAF\/MEK. En enero de 2020 present\u00f3 una nueva oligoprogresi\u00f3n a nivel cerebelosa derecha, que se reseca y a nivel de circunvoluci\u00f3n postcentral que se trata con radiocirug\u00eda.<\/p>\n

    Mantuvo dicho tratamiento hasta abril de 2022 donde ingresa por una crisis epil\u00e9ptica focal con afasia motora que se resolvi\u00f3 con nuevo ajuste de tratamiento antiepil\u00e9ptico. Durante el ingreso se realiza reevaluaci\u00f3n de la enfermedad con TAC TAP y RNM craneal donde se observa progresi\u00f3n en sistema nervioso central con carcinomatosis leptomen\u00edngea. Inici\u00f3 6\u00aa l\u00ednea de tratamiento con nivolumab e ipilimumab y fue dada de alta. A las 3 semanas acudi\u00f3 nuevamente a urgencias por crisis epil\u00e9ptica generalizada con posterior estatus epil\u00e9ptico y posterior fallecimiento.<\/p>\n

    Discusi\u00f3n:<\/strong><\/p>\n

    El pron\u00f3stico del melanoma metast\u00e1sico previo a la introducci\u00f3n de la inmunoterapia y los inhibidores tirosina kinasa (ITK) era de 8-18 meses. Uno de los principales hitos en la historia de la enfermedad fue descubrir que un 40-60% tienen mutaciones en BRAF lo que produce una activaci\u00f3n constitutiva de la v\u00eda de las MAPK (prote\u00edna quinasa activadora de mit\u00f3geno). Un 90% de ellas se deben a una sustituci\u00f3n de \u00e1cido glut\u00e1mico por valina en el codon 600 (V600E). En el a\u00f1o 2011 se public\u00f3 un ensayo fase III donde el tratamiento en 1\u00aa l\u00ednea con vemurafenib en pacientes con mutaciones BRAF V600E increment\u00f3 la supervivencia global (SG) comparado con dacarbazina [1]. En base a dicho estudio nuestra paciente recibi\u00f3 vemurafenib presentando una supervivencia libre de progresi\u00f3n (SLP) de 13 meses, superior a la del estudio.<\/p>\n

    A la progresi\u00f3n recibi\u00f3 ipilimumab bas\u00e1ndose en la publicaci\u00f3n del a\u00f1o 2010 de un estudio donde ipilimumab incrementa la SG de pacientes tras terapia est\u00e1ndar en comparaci\u00f3n con la vacuna pept\u00eddica glicoprote\u00edna 100 [2]. El estudio fase II Keynote-002 demostr\u00f3 la eficacia de pembrolizumab en comparaci\u00f3n con quimioterapia en pacientes en progresi\u00f3n a ipilimumab [3]. Sin embargo, en el caso de nuestra paciente la respuesta a la inmunoterapia fue escasa. En el momento actual el tratamiento est\u00e1ndar de inmunoterapia es ipilimumab-nivolumab. Dicho tratamiento ha demostrado incrementar la supervivencia de su brazo comparador, ipilimumab.<\/p>\n

    Los estudios combi-d y combi-v demostraron que la combinaci\u00f3n de inhibidores de BRAF y MEK incrementa la SG y SLP comparado con los inhibidores de BRAF en monoterapia [4]. El desarrollo de resistencias que reactivan la v\u00eda de las MAPK es m\u00e1s precoz cuando se usan los inhibidores de BRAF en monoterapia. En lo que hay m\u00e1s controversia en el momento actual es en la secuencia a utilizar en la enfermedad BRAF mutada. Hay distintos estudios en marcha para contestar dicha pregunta. No obstante, en general en las gu\u00edas de pr\u00e1ctica cl\u00ednica recomiendan si no hay deterioro cl\u00ednico, contraindicaciones al uso de inmunoterapia o uso de corticoides a dosis altas, iniciar el tratamiento con inmunoterapia [5].<\/p>\n

    Tras presentar una oligoprogresi\u00f3n a los 8 meses de tratamiento con ITK se realiz\u00f3 un tratamiento local que nos permiti\u00f3 controlar la enfermedad oligoprogresiva y as\u00ed mantener el tratamiento sist\u00e9mico. Nuestra paciente es un claro ejemplo de que el manejo de la enfermedad oligoprogresiva nos permite prolongar el tiempo de uso del f\u00e1rmaco y prolongar la supervivencia de nuestros pacientes [5].<\/p>\n

    La enfermedad BRAF mutada es una enfermedad adictiva de los inhibidores tirosina quinasa (TK). Reflejo de ello son la reactivaci\u00f3n de las crisis focales que la paciente sufri\u00f3 cuando se suspendieron los inhibidores TK para administrar la radioterapia. Al igual que la pronta respuesta cl\u00ednica que la paciente tuvo cuando iniciamos el tratamiento con dabrafenib y trametinib.<\/p>\n

    En cuanto al manejo de la enfermedad intracraneal ha habido muchos avances en los \u00faltimos tiempos. La radioterapia holocraneal se aconseja reservarla a pacientes con alta carga tumoral intracraneal y con mucha sintomatolog\u00eda, dado que al prolongar el pron\u00f3stico de nuestros pacientes encontramos con mayor frecuencia complicaciones a largo plazo como el deterioro cognitivo. La radioterapia holocraneal debe intentar restringirse dadas las secuelas que produce a largo y la disponibilidad del tratamiento con cirug\u00eda y con radiocirug\u00eda [5]. Por otro lado, es de vital importancia el manejo de la enfermedad oligometast\u00e1sica o sintom\u00e1tica con tratamientos dirigidos como la radioterapia o la radiocirug\u00eda. En cuanto a la eficacia intracraneal de los tratamientos sist\u00e9micos hay controversia sobre cuales son m\u00e1s eficaces. La eficacia de ipilimumab y nivolumab a nivel intracraneal en la enfermedad sintom\u00e1tica es m\u00e1s bajo, siendo del 22% en una cohorte de pacientes. Sin embargo, en el ensayo fase II COMBI-MB en el brazo D (pacientes sintom\u00e1ticos) se objetivaron un 59% de respuestas a nivel intracraneal. Recordar, no obstante, que no hay un ensayo comparativo de ambos tratamientos que nos permita comparar la eficacia intracraneal de ambos tratamientos.<\/p>\n

    El retratamiento con inhibidores tirosina quinasa es otra opci\u00f3n en el arsenal terap\u00e9utico del melanoma BRAF mutado. Existe un fase II donde pacientes que hab\u00edan recibido tratamiento previo con inhibidores BRAF o MEK, o ambos recib\u00edan retratamiento y se objetiv\u00f3 una tasa de respuestas del 32% y control de enfermedad del 72%, aunque la duraci\u00f3n de la respuesta fue claramente menor que la que se obtiene con el tratamiento en primera l\u00ednea; fue de 4.9 meses [6].<\/p>\n

    En conclusi\u00f3n, se trata del caso de una paciente con melanoma metast\u00e1sico BRAF V600E mutado que presenta una supervivencia de 12 a\u00f1os, 9 de ellos con enfermedad en sistema nervioso central. Este caso nos muestra la importancia de los tratamientos locales en la enfermedad oligoprogresiva, la importancia de un manejo adecuado en el seno de un comit\u00e9 multidisciplinar de la enfermedad intracraneal y que la incorporaci\u00f3n de forma temprana de los avances cient\u00edficos impacta en la supervivencia de los pacientes.<\/p>\n

    Ver anexo<\/strong><\/a><\/p>\n

    Referencias:<\/strong><\/p>\n

      \n
    1. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, Haanen JB, Ascierto P, Larkin J, et Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E Mutation. N Eng J Med. 2011;364:2507-16.<\/li>\n
    2. Hodi FS, O\u2019Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, et Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. N Eng J Med. 2010;363:711-23.<\/li>\n<\/ol>\n
        \n
      1. Ribas A, Puzanov I, Dummer R, Schadendorf D, Harmid O, Robert C, et al. Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma (KEYNOTE-002): a randomised, controlled, phase 2 Lancet Oncol. 2015;16: 908\u201318.<\/li>\n
      2. Robert C, Karazsewska B, Schachter J, Rutkowski P, Mackiewicz A, Stroiakovski D, et al. Improved Overall Survival in Melanoma with Combined Dabrafenib and Trametinib. N Engl J Med. 2015;372:30-9.<\/li>\n
      3. Michielin O, Van Akkooi ACJ, Ascierto PA, Dummer R, Keilholz Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 30: 1884\u2013 1901, 2019.<\/li>\n
      4. Schreuer M, Jansen Y, Planken S, Chevolet I, Seremet T, Kruse V, Neyns Lancet Oncol 2017; 18: 464\u201372.<\/li>\n<\/ol>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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