{"id":73762,"date":"2023-12-13T11:17:41","date_gmt":"2023-12-13T10:17:41","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=73762"},"modified":"2024-02-22T10:25:09","modified_gmt":"2024-02-22T09:25:09","slug":"miastenia-gravis-como-un-efecto-adverso-de-los-inhibidores-del-punto-de-control-immune-un-reporte-de-caso","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/miastenia-gravis-como-un-efecto-adverso-de-los-inhibidores-del-punto-de-control-immune-un-reporte-de-caso\/","title":{"rendered":"Miastenia gravis como un efecto adverso de los inhibidores del punto de control immune: Un reporte de caso"},"content":{"rendered":"

Miastenia gravis como un efecto adverso de los inhibidores del punto de control immune: Un reporte de caso<\/strong><\/p>\n

Autora principal: Vanessa S\u00e1nchez Rivera<\/p>\n

Vol. XVIII; n\u00ba 23; 1099<\/p>\n

Myasthenia Gravis as an Adverse Effect of Immune Checkpoint Inhibitors: A Case Report<\/strong><\/p>\n

Fecha de recepci\u00f3n: 12\/11\/2023<\/p>\n

Fecha de aceptaci\u00f3n: 07\/12\/2023<\/p>\n

Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. N\u00famero 23 Primera quincena de Diciembre de 2023 \u2013 P\u00e1gina inicial: Vol. XVIII; n\u00ba 23; 1099<\/p>\n

Autores:<\/strong><\/p>\n

Vanessa S\u00e1nchez Rivera, Licenciatura en Medicina y Cirug\u00eda General, Universidad de Costa Rica, ORCID: https:\/\/orcid.org\/0000-0001-5725-4528<\/a><\/p>\n

Isa\u00edas Jos\u00e9 N\u00fa\u00f1ez P\u00e9rez, Licenciatura en Medicina y Cirug\u00eda General, Universidad de Costa Rica, ORCID: https:\/\/orcid.org\/0009-0004-0157-6711<\/a><\/p>\n

Natalia Jim\u00e9nez Brenes, Licenciatura en Farmacia, Licenciatura en Medicina y Cirug\u00eda, Posgrado de Oncolog\u00eda M\u00e9dica, M\u00e1ster en tumores musculoesquel\u00e9ticos<\/p>\n

Jorge Eduardo Sancho Fern\u00e1ndez, Licenciatura en Medicina y Cirug\u00eda, Universidad de Costa Rica. ORCID: https:\/\/orcid.org\/0009-0003-7310-5946<\/a><\/p>\n

Resumen <\/strong><\/p>\n

Los inhibidores de puntos de control inmunol\u00f3gico (ICI) son agentes terap\u00e9uticos valiosos que permiten un tratamiento oncol\u00f3gico dirigido al interferir con los mecanismos de evasi\u00f3n clave utilizados por las c\u00e9lulas cancerosas. Sin embargo, esta terapia, al inducir una desinhibici\u00f3n de la respuesta inmune mediada por c\u00e9lulas T, puede potencialmente desencadenar una cascada de toxicidad inmune con una amplia gama de manifestaciones que afectan m\u00faltiples sistemas. La miastenia gravis (MG) como efecto adverso de los inhibidores de puntos de control inmunol\u00f3gico tiene una incidencia reportada de aproximadamente el 0,24%. A pesar de su baja incidencia, cuando ocurre como un efecto adverso inmunomediado conlleva una alta tasa de mortalidad, enfatizando la importancia del reconocimiento temprano de sus manifestaciones. Presentamos el caso de un masculino de 68 a\u00f1os que desarroll\u00f3 s\u00edndrome miast\u00e9nico de novo como efecto adverso secundario al tratamiento anti-PD-L1, concretamente atezolizumab.<\/p>\n

PALABRAS CLAVE<\/strong><\/p>\n

Inhibidor del punto de control, PD-1, PD-L1, CTLA-4, atezolizumab, miastenia gravis.<\/p>\n

Abstract<\/strong><\/p>\n

Immune checkpoint inhibitors (ICI) are valuable therapeutic agents that enable targeted oncological treatment by interfering with key evasion mechanisms used by cancer cells. However, this therapy, by inducing a T-cell-mediated immune response disinhibition, can potentially trigger a cascade of immune toxicity with a wide range of manifestations affecting multiple systems. Myasthenia gravis (MG) as an adverse effect of immune checkpoint inhibitors has a reported incidence of approximately 0.24%. Despite its low incidence, when it occurs as an immune-mediated adverse effect, it carries a high mortality rate, emphasizing the importance of the early recognition of its manifestations. We present a case of a 68-year-old male who developed de novo myasthenic syndrome as a secondary adverse effect of anti-PD-L1 therapy, specifically Atezolizumab.<\/p>\n

KEYWORDS<\/strong><\/p>\n

Immune checkpoint inhibitors, PD-1, PD-L1, CTLA-4, atezolizumab, myasthenia gravis.<\/p>\n

Declaraci\u00f3n de buenas pr\u00e1cticas<\/strong><\/p>\n

Los autores de este manuscrito declaran que:<\/p>\n

Todos ellos han participado en su elaboraci\u00f3n y no tienen conflictos de intereses.<\/p>\n

La investigaci\u00f3n se ha realizado siguiendo las Pautas \u00e9ticas internacionales para la investigaci\u00f3n relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias M\u00e9dicas (CIOMS) en colaboraci\u00f3n con la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS).<\/p>\n

El manuscrito es original y no contiene plagio.<\/p>\n

El manuscrito no ha sido publicado en ning\u00fan medio y no est\u00e1 en proceso de revisi\u00f3n en otra revista.<\/p>\n

Han obtenido los permisos necesarios para las im\u00e1genes y gr\u00e1ficos utilizados.<\/p>\n

Han preservado las identidades de los pacientes.<\/p>\n

Introducci\u00f3n<\/strong><\/p>\n

Como parte de las estrategias terap\u00e9uticas que han permitido mejorar la atenci\u00f3n de los pacientes con c\u00e1ncer, actualmente se cuenta con tratamientos capaces de modular la acci\u00f3n del sistema inmune como lo son los f\u00e1rmacos inhibidores del punto de control inmune (ICI), que consiste en el uso de anticuerpo monoclonales dirigidos contra prote\u00ednas reguladoras en c\u00e9lulas del sistema inmune, sobre todo linfocitos T, que en condiciones normales velan por la auto-tolerancia, previniendo as\u00ed la autoinmunidad.1<\/sup><\/p>\n

Las c\u00e9lulas cancerosas emplean se\u00f1ales inhibidoras sobre las c\u00e9lulas T como mecanismo para evadir la detecci\u00f3n y eliminaci\u00f3n por parte del sistema inmunol\u00f3gico. Los ICI funcionan suprimiendo las se\u00f1ales de inactivaci\u00f3n de las c\u00e9lulas T.1,2<\/sup> Una vez que se elimina la se\u00f1al inhibidora, se desencadena una respuesta inmune mejorada, lo que conduce a la eliminaci\u00f3n de c\u00e9lulas anormales3<\/sup>,sin embargo, esta respuesta inmune intensificada tambi\u00e9n puede desencadenar una cascada impredecible de toxicidad autoinmune conocida como eventos adversos relacionados con el sistema inmunol\u00f3gico (IrAE,).1<\/sup><\/p>\n

Los IrAE suelen ocurrir entre 3 y 6 meses despu\u00e9s del inicio del tratamiento y com\u00fanmente afectan sistemas con alto recambio celular, como lo son la piel, el sistema endocrino, gastrointestinal, renal y pulmonar, sin embargo, tambi\u00e9n se ha observado, aunque con mucha menos frecuencia, afectaci\u00f3n neurol\u00f3gica3,4,5<\/sup>, como se describe en el caso que se presenta a continuaci\u00f3n.<\/p>\n

Actualmente existen varios ICI, seg\u00fan sus mol\u00e9culas objetivo, entre ellos se incluyen inhibidores de la prote\u00edna 4 asociada a linfocitos T citot\u00f3xicos (CTLA-4) (p. ej., ipilimumab, tremelimumab), inhibidores de la prote\u00edna 1 de muerte celular programada (PD-1) (p. ej., nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab) e inhibidores del ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1) (p. ej., atezolizumab, avelumab, durvalumab).2,4,6<\/sup> Adem\u00e1s, recientemente se ha a\u00f1adido al grupo el inhibidor dirigido al gen 3 de activaci\u00f3n de linfocitos (LAG-3: relatlimab).7<\/sup><\/p>\n

Se han notificado IrAE con una frecuencia del 60 al 90% para los inhibidores de CTLA-4 y del 20 al 70% para los inhibidores de PD-1\/PD-L1, siendo la mayor\u00eda eventos de grado 1 (leve) – 2 (moderado) seg\u00fan la escala del Instituto Nacional de C\u00e1ncer (NCI).1,3<\/sup><\/p>\n

Reporte de caso<\/strong><\/p>\n

Se trata de un paciente masculino de 68 a\u00f1os con antecedentes de diabetes mellitus tipo 2 bien controlada, dislipidemia e hipertensi\u00f3n arterial en tratamiento. En junio de 2020 se le diagnostica carcinoma hepatocelular trabecular multifocal irresecable secundario a esteatohepatitis no alcoh\u00f3lica (NASH) con clasificaci\u00f3n Child-Pugh A.<\/p>\n

En octubre de 2020, el paciente inicia manejo farmacol\u00f3gico con la combinaci\u00f3n de atezolizumab y bevacizumab, aprobada para el tratamiento sist\u00e9mico del carcinoma hepatocelular avanzado. Las evaluaciones peri\u00f3dicas durante el seguimiento de los primeros meses de tratamiento mostraron una mejora significativa en las pruebas de funci\u00f3n hep\u00e1tica y los niveles de alfafetoprote\u00edna (normalizaci\u00f3n, pasando de 300 ng\/ml a par\u00e1metros ubicados dentro del rango normal), junto con la observaci\u00f3n de una mejora cl\u00ednica y funcional sustancial, adem\u00e1s, acompa\u00f1ado de las im\u00e1genes de tomograf\u00eda computarizada (TC) que indican una respuesta parcial seg\u00fan criterios RECIST.<\/p>\n

Sin embargo, en abril de 2021, tras 6 meses de tratamiento, acude al servicio de urgencias del hospital con historia de debilidad generalizada progresiva de 4 d\u00edas de evoluci\u00f3n, siendo necesario incluso el uso de una silla de ruedas para su movilizaci\u00f3n a partir del cuadro agudo. Tambi\u00e9n present\u00f3 ptosis palpebral bilateral que empeoraba a lo largo del d\u00eda, debilidad en la flexi\u00f3n del cuello, dificultad para tragar, disnea, respiraci\u00f3n superficial y fatiga, con nivel del estado de conciencia conservado. Ante tales manifestaciones se decide hospitalizar.<\/p>\n

Durante su estancia en el centro m\u00e9dico el paciente experiment\u00f3 descompensaci\u00f3n respiratoria, requiriendo manejo agudo con intubaci\u00f3n endotraqueal y ventilaci\u00f3n mec\u00e1nica invasiva. Las im\u00e1genes por tomograf\u00eda computarizada del t\u00f3rax y el abdomen, junto con los niveles de AFP en ese momento evidenciaron un correcto control de la enfermedad (carcinoma hepatocelular).<\/p>\n

Debido a la presentaci\u00f3n cl\u00ednica sugestiva de s\u00edndrome miast\u00e9nico, se obtuvieron mediciones de Anticuerpos Anti-Receptor de Acetilcolina (ver imagen n\u00ba1) que ayudaron a confirmar el diagn\u00f3stico de s\u00edndrome miast\u00e9nico. El paciente ingres\u00f3 en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), donde se le administraron inmunoglobulina G (IgIV) intravenosa, neostigmina, corticoides, azatioprina y plasmaf\u00e9resis como parte de su manejo.<\/p>\n

Durante su estancia en la UCI, experiment\u00f3 convulsiones de novo. La tomograf\u00eda computarizada y la resonancia magn\u00e9tica (MRI) del sistema nervioso central (SNC) descartaron met\u00e1stasis cerebrales. La resonancia magn\u00e9tica mostr\u00f3 edema sim\u00e9trico de sustancia blanca en las regiones parietooccipital y cerebelosa, compatible con s\u00edndrome de encefalopat\u00eda posterior reversible (PRES) (ver imagen n\u00ba2). El an\u00e1lisis del l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo revel\u00f3 l\u00edquido acelular con niveles normales de glucosa y niveles elevados de prote\u00ednas, con cultivo y anticuerpos de encefalitis autoinmune negativos.<\/p>\n

Finalmente el paciente logra ser extubado y paulatinamente se recuper\u00f3 del s\u00edndrome miast\u00e9nico y s\u00edntomas de PRES, continuando el tratamiento neurol\u00f3gico de forma ambulatoria.<\/p>\n

Debido a la asociaci\u00f3n entre el s\u00edndrome miast\u00e9nico y el uso de ICI cabe resaltar que se suspendi\u00f3 atezolizumab y se inici\u00f3 tratamiento posterior con bevacizumab en monoterapia, sin embargo, tras 7 meses de su utilizaci\u00f3n en monoterapia, el paciente muestra evidencia de una progresi\u00f3n de la enfermedad por falta de efectividad del mismo y finalmente fallece debido a la evoluci\u00f3n de hepatocarcinoma, previo a la adquisici\u00f3n de la alternativa farmacol\u00f3gica (sorafenib).<\/p>\n

Discusi\u00f3n<\/strong><\/p>\n

Los eventos adversos neurol\u00f3gicos relacionados con el sistema inmunol\u00f3gico (N-irAE) tienen una incidencia de alrededor del 1-6%.3,4,8<\/sup> Los N-irAE se pueden dividir en dos grandes grupos principales: los que afectan el sistema nervioso central (SNC) y los que afectan el sistema nervioso perif\u00e9rico (SNP), siendo este \u00faltimo grupo el que se manifiesta m\u00e1s com\u00fanmente en comparaci\u00f3n con la afecci\u00f3n del sistema nervioso central.9<\/sup><\/p>\n

Dentro del conjunto de afecciones que involucran al \u00a0SNC se han descrito algunas como hipofisitis, meningitis as\u00e9ptica, encefalitis o mielitis no infecciosa, encefalopat\u00eda difusa, enfermedades reumatol\u00f3gicas del SNC y s\u00edndrome de encefalopat\u00eda posterior reversible (PRES). El grupo cuya afecci\u00f3n se causa en el SNP incluye descripciones de miositis, miastenia gravis (MG), s\u00edndrome de Guillain-Barr\u00e9 (GBS) y otras polineuropat\u00edas.3,8 \u00a0<\/sup><\/p>\n

Entre los casos de MG inducida por f\u00e1rmacos, el tratamiento con ICI parece ser la causa m\u00e1s com\u00fan, con una incidencia reportada en peque\u00f1os estudios de aproximadamente el 0,24%.10<\/sup> En particular, el uso de Nivolumab (anti-PD-1) se ha asociado con una incidencia de MG inducida por ICI de hasta el 0,12%.11<\/sup> El s\u00edndrome miast\u00e9nico ocurre t\u00edpicamente dentro de los primeros 3 meses despu\u00e9s del inicio del tratamiento, ya sea de novo (asociado al medicamento ICI) o como exacerbaci\u00f3n de una enfermedad preexistente y debido a esto puede ser recomendable realizar una medici\u00f3n inicial de anticuerpos y CK (creatinin kinasa) para guiar la terapia.1,6,9<\/sup> No obstante, seg\u00fan los datos disponibles, la mayor\u00eda de los casos (85%) presentan s\u00edndrome de novo inducido por ICI, mientras que un n\u00famero menor se manifiesta como exacerbaciones, predominantemente asociado con el uso de anti-PD-1.12<\/sup><\/p>\n

Las manifestaciones cl\u00ednicas incluyen debilidad y fatigabilidad ocular (evidenciada mediante ptosis, diplop\u00eda), debilidad bulbar (disfagia, disnea) y debilidad en los m\u00fasculos proximales\/m\u00fasculos del cuello. La MG inducida por ICI puede cursar con diversos grados de miopat\u00eda en un 37-51% de los casos y afectaci\u00f3n mioc\u00e1rdica en un 8-16% de los casos.1,5,6,10<\/sup><\/p>\n

Los enfoques diagn\u00f3sticos pueden incluir pruebas serol\u00f3gicas para el receptor de acetilcolina o anticuerpos anti-Musk, prueba de Tensilon o de compresas de hielo, electromiograf\u00eda con estimulaci\u00f3n nerviosa repetitiva, TC o RM, an\u00e1lisis del LCR y biopsia de muestra de nervio.4,9,12<\/sup> Es importante destacar que en algunos pacientes la presentaci\u00f3n del s\u00edndrome miast\u00e9nico por ICI puede ser seronegativa, con una tasa de positividad del 59%.6<\/sup><\/p>\n

El manejo implica la suspensi\u00f3n del ICI y el uso de f\u00e1rmacos como neostigmina, inmunosupresores, corticoides, rituximab, micofenolato, IgIV o plasmaf\u00e9resis en caso de deterioro cl\u00ednico, como fue manejado en el caso del paciente detallado en este reporte.1,4,5,13<\/sup><\/p>\n

Aunque la mayor\u00eda de los pacientes tienen una evoluci\u00f3n favorable, las tasas de mortalidad oscilan entre el 20% y el 30%, siendo la insuficiencia respiratoria la causa m\u00e1s frecuente. Por lo tanto, es crucial evaluar los posibles indicadores de insuficiencia respiratoria como: debilidad en la flexi\u00f3n de cuello, dificultad para el manejo de secreciones, alteraci\u00f3n del estado mental, dificultad con el habla, respiraciones d\u00e9biles o poco profundas y uso de m\u00fasculos accesorios de la respiraci\u00f3n.1,3,6<\/sup><\/p>\n

Conclusiones<\/strong><\/p>\n

Los ICI han permitido introducir, tanto a m\u00e9dicos como a pacientes, a una nueva era en el tratamiento de diversos tipos de c\u00e1ncer, con indicaciones terap\u00e9uticas cada vez m\u00e1s amplias. Estos novedosos medicamentos presentan nuevos perfiles toxicol\u00f3gicos y una descubierta vulnerabilidad del CNS y PNS ante estos medicamentos, lo cual vuelve su uso un manejo desafiante.<\/p>\n

La MG inducida por ICI, y las n-irAE en general, representan una complicaci\u00f3n poco frecuente, pero con m\u00faltiples afectaciones en la vida diaria y consecuencias posiblemente letales. Esta presenta una tasa de severidad elevada y co-presentaci\u00f3n con otras afecciones autoinmunes como la miositis e involucraci\u00f3n mioc\u00e1rdica, y un perfil serol\u00f3gico distinto, con la necesidad recurrir a pruebas cl\u00ednicas y EMG (electromiograf\u00eda) para poder definir su diagn\u00f3stico, adem\u00e1s, se plantea valorar la necesidad de implementar la determinaci\u00f3n inicial de niveles de anticuerpos anti-Musk y CK como una especie de gu\u00eda previa al tratamiento.<\/p>\n

El diagn\u00f3stico temprano, descontinuaci\u00f3n del agente desencadenante, reconocimiento temprano de empeoramiento respiratorio y el manejo sintom\u00e1tico con anticolinester\u00e1sicos, inmunosupresores y terapia respiratoria constituye las bases de su manejo.<\/p>\n

Ver anexo<\/strong><\/a><\/p>\n

Referencias<\/strong><\/p>\n

    \n
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