{"id":73823,"date":"2023-12-21T10:55:24","date_gmt":"2023-12-21T09:55:24","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=73823"},"modified":"2024-02-22T10:13:46","modified_gmt":"2024-02-22T09:13:46","slug":"intoxicacion-por-inhalacion-de-humo","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/intoxicacion-por-inhalacion-de-humo\/","title":{"rendered":"Intoxicaci\u00f3n por inhalaci\u00f3n de humo"},"content":{"rendered":"<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Intoxicaci\u00f3n por inhalaci\u00f3n de humo <\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Autor principal: Eduardo Tom\u00e1s Ortega Mata<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Vol. XVIII; n\u00ba 24; 1116<!--more--><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Smoke Inhalation Poisoning<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Fecha de recepci\u00f3n: 13\/11\/2023<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Fecha de aceptaci\u00f3n: 19\/12\/2023<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. N\u00famero 24 Segunda quincena de Diciembre de 2023 \u2013 P\u00e1gina inicial: Vol. XVIII; n\u00ba 24; 1116<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Autores:<\/strong> Eduardo Tom\u00e1s Ortega Mata<sup>1<\/sup>, Celia Rodr\u00edguez Cuesta<sup>2<\/sup>, Elena P\u00e9rez Galende<sup>2<\/sup>, Roc\u00edo del Pilar P\u00e9rez Orozco<sup>2<\/sup>, Sara Giner Ruiz<sup>3<\/sup>, Mar\u00eda Calder\u00f3 Torra<sup>2<\/sup>, Javier S\u00e1nchez Ib\u00e1\u00f1ez<sup>1<\/sup><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Centro de Trabajo actual: <sup>1<\/sup>Centro de Salud Delicias Sur, Zaragoza. Espa\u00f1a. <sup>2<\/sup>Hospital Cl\u00ednico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, Espa\u00f1a. <sup>3<\/sup>Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. Espa\u00f1a.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Resumen:<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La intoxicaci\u00f3n por humo es la principal causa de morbimortalidad en los incendios, y son el humo y las quemaduras de la v\u00eda a\u00e9rea las causantes del 80% de las muertes, y no las quemaduras corporales ni los politraumatismos<sup>1<\/sup>. La intoxicaci\u00f3n por mon\u00f3xido de carbono se estima que ocurre en 50.000 personas anualmente en estados unidos, presentando una mortalidad entre un 1-3%<sup>2<\/sup>. La intoxicaci\u00f3n de manera intencionada constituye dos tercios de las muertes. La inhalaci\u00f3n por humo de incendio es la principal causa de intoxicaci\u00f3n por cianuro en los pa\u00edses desarrollados y causa varios miles de muertes al a\u00f1o<sup>3<\/sup>. Las intoxicaciones no intencionadas ocurren m\u00e1s frecuentemente en los meses de invierno y en zonas con climas m\u00e1s fr\u00edos, y normalmente, son producidas por estufas u hornos con alg\u00fan defecto<sup>2<\/sup>.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Palabras clave: humo, mon\u00f3xido de carbono, CO, intoxicaci\u00f3n, inhalaci\u00f3n<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Abstract:<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Smoke poisoning is the main cause of morbidity and mortality in fires, and smoke and airway burns are responsible for 80% of deaths, and not body burns or multiple trauma. Carbon monoxide poisoning is estimated to occur in 50,000 people annually in the United States, with a mortality rate between 1-3%. Intentional poisoning accounts for two-thirds of deaths. Inhalation from fire smoke is the leading cause of cyanide poisoning in developed countries, causing several thousand deaths each year. Unintentional poisonings occur more frequently in the winter months and in areas with colder climates, and are normally caused by stoves or ovens with some defect.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Keywords: smoke, carbon monoxide, CO, poisoning, inhalation<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los autores de este manuscrito declaran que:<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Todos ellos han participado en su elaboraci\u00f3n y no tienen conflictos de intereses<br \/>\nLa investigaci\u00f3n se ha realizado siguiendo las Pautas \u00e9ticas internacionales para la investigaci\u00f3n relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias M\u00e9dicas (CIOMS) en colaboraci\u00f3n con la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS).<br \/>\nEl manuscrito es original y no contiene plagio.<br \/>\nEl manuscrito no ha sido publicado en ning\u00fan medio y no est\u00e1 en proceso de revisi\u00f3n en otra revista.<br \/>\nHan obtenido los permisos necesarios para las im\u00e1genes y gr\u00e1ficos utilizados.<br \/>\nHan preservado las identidades de los pacientes.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><u>Caso Cl\u00ednico:<\/u><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Mujer de 78 a\u00f1os sin alergias medicamentosas conocidas, con antecedentes personales de hipertensi\u00f3n arterial y diabetes mellitus tipo 2 para lo que toma losartan y metformina respectivamente. \u00daltimo ingreso hace dos a\u00f1os por insuficiencia card\u00edaca congestiva. Vive sola en su domicilio, pero con ayuda de sus hijas. Independiente para todas las actividades b\u00e1sicas de la vida diaria.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Es tra\u00edda a urgencias por soporte vital avanzado de bomberos porque en su casa se hab\u00eda iniciado un incendio. La paciente refiere haberse despertado con el olor a quemado y llam\u00f3 a emergencias. Desde su llamada hasta la evacuaci\u00f3n pas\u00f3 m\u00e1s de una hora. El fuego comenz\u00f3 en el cableado el\u00e9ctrico del sal\u00f3n del domicilio.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Interrogamos a la paciente sobre sintomatolog\u00eda y refiere encontrarse mareada, con temblores, tos sin expectoraci\u00f3n, cefalea, n\u00e1useas, pero sin v\u00f3mitos y leve confusi\u00f3n. No dolor tor\u00e1cico ni disnea. No presenta otra cl\u00ednica asociada.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Exploraci\u00f3n f\u00edsica: paciente consciente y confusa, afebril, regular estado general. Abundante holl\u00edn en la cara, sobre todo, en la regi\u00f3n oronasal.<\/p>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li>Presi\u00f3n Arterial: 122\/63 mmHg, Frecuencia Card\u00edaca: 105 latidos por minuto, Saturaci\u00f3n O2: 91%, Temperatura: 36.2\u00baC, Frecuencia respiratoria: 23 rpm<\/li>\n<li>Auscultaci\u00f3n Card\u00edaca: r\u00edtmica sin soplos ni extratonos<\/li>\n<li>Auscultaci\u00f3n Pulmonar: roncus dispersos<\/li>\n<li>Abdomen: blando, depresible, no doloroso a la palpaci\u00f3n superficial ni profunda, no masas ni organomegalias palpables. No signos de irritaci\u00f3n peritoneal. No hernias. Peristaltismo conservado de timbre normal sin soplos abdominales. Pu\u00f1opercusi\u00f3n renal bilateral negativa<\/li>\n<li>Extremidades Inferiores: no edemas ni signos de trombosis venosa profunda<\/li>\n<li>No quemaduras importantes en el cuerpo. En la v\u00eda a\u00e9rea superior no se objetivan quemaduras ni edema, pero s\u00ed presenta restos de holl\u00edn en la regi\u00f3n oronasal.<\/li>\n<\/ul>\n<p style=\"text-align: justify;\">Realizamos radiograf\u00eda de t\u00f3rax que no muestra alteraciones agudas, electrocardiograma con ritmo sinusal, bloqueo de rama derecha (ya conocido), sin alteraciones agudas de la repolarizaci\u00f3n, se coge v\u00eda venosa en ambos brazos y se extrae anal\u00edtica. A destacar en la misma, leucocitosis con 15.000, hemoglobina de 10.5 g\/dL, pH 7, lactato 8, carboxihemoglobina 16 y pO2 64. Resto de an\u00e1lisis no presenta alteraciones rese\u00f1ables.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La hiperlactacidemia que presenta la paciente nos habla tambi\u00e9n de una posible coinfecci\u00f3n con cianuro, ya que en la inhalaci\u00f3n prolongada es probable la intoxicaci\u00f3n por mon\u00f3xido de carbono y por cianuro. La presencia de hollines se debe tener en cuenta porque puede empeorar el cuadro respiratorio mediante la irritaci\u00f3n de la v\u00eda a\u00e9rea y ha de considerarse la posible intoxicaci\u00f3n por gases irritantes, sobre todo, por la combusti\u00f3n de materiales sint\u00e9ticos, que tambi\u00e9n podr\u00edan causar lesiones en la v\u00eda a\u00e9rea, sobre todo superior.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Se ingresa a la paciente en la unidad de cuidados intensivos para monitorizaci\u00f3n continua, realizaci\u00f3n de gasometr\u00edas venosas seriadas. Se mantuvo control de la v\u00eda a\u00e9rea con ox\u00edgeno al 100% e inhaladores (salbutamol y bromuro de ipratropio), pero no precis\u00f3 de intubaci\u00f3n. y radiograf\u00eda a las 24 horas. A su vez, se realizaron lavados de la piel e irrigaci\u00f3n oft\u00e1lmica para retirar restos de holl\u00edn, se administr\u00f3 bicarbonato para la correcci\u00f3n de acidosis y antidoterapia con hidroxicobalamina 5 gramos.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><u>Discusi\u00f3n:<\/u><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El mon\u00f3xido de carbono es un gas incoloro, inodoro y no irritante, producido por la combusti\u00f3n de un hidrocarburo. El mon\u00f3xido de carbono se une a la hemoglobina de forma m\u00e1s eficiente que el ox\u00edgeno, formando carboxihemoglobina y produciendo una menor uni\u00f3n y transporte de ox\u00edgeno<sup>4<\/sup>. La intoxicaci\u00f3n se produce por la mezcla de gases t\u00f3xicos y part\u00edculas carbon\u00e1ceas suspendidas en el aire caliente. El mon\u00f3xido de carbono y el cianuro son los causantes de la hipoxia tisular, que puede conducir al fallecimiento del paciente<sup>3<\/sup>.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Se han realizado importantes avances en los conocimientos fisiopatol\u00f3gicos de la intoxicaci\u00f3n por humo. Depende del tipo de material quemado, la temperatura alcanzada, la cantidad de ox\u00edgeno en el aire, la duraci\u00f3n de la exposici\u00f3n\u2026 Lo primero que se observa es la disminuci\u00f3n de la fracci\u00f3n inspiratoria de ox\u00edgeno que puede llegar a pasar de un 21% en ambientes normales, a un 10%<sup>5<\/sup>. Por otro lado, la inhalaci\u00f3n de gases como en mon\u00f3xido de carbono o el cianuro provoca una toxicidad sist\u00e9mica que puede agravarse por otros gases irritantes como los \u00f3xidos de nitr\u00f3geno, amon\u00edaco, sulfuro de hidr\u00f3geno\u2026 a esto, se le a\u00f1aden las lesiones t\u00e9rmicas de la v\u00eda a\u00e9rea y finalmente las lesiones pulmonares. Todas estas lesiones pueden ser agravadas por la disminuci\u00f3n del nivel de consciencia que provoca un mayor riesgo de da\u00f1o respiratorio por p\u00e9rdida de los reflejos de protecci\u00f3n<sup>6<\/sup>. Este conjunto de factores puede provocar una insuficiencia respiratoria multifactorial que conduzca a la muerte del paciente<sup>7<\/sup>.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Las concentraciones de carboxihemoglobina en los pacientes fallecidos por inhalaci\u00f3n de humo pueden ir desde el 30-80%, aunque no es un buen indicador del pron\u00f3stico o la gravedad del cuadro<sup>8<\/sup>. En pacientes cr\u00edticos, v\u00edctimas de incendios en espacios cerrados ha de considerarse la intoxicaci\u00f3n por cianuro, sobre todo cuando presenten una acidosis metab\u00f3lica grave con un lactato mayor de 10 mmol\/L, carboxihemoglobina mayor al 15% y holl\u00edn en las fosas nasales<sup>9<\/sup>.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Las principales manifestaciones cl\u00ednicas de la intoxicaci\u00f3n por humo de incendio son las alteraciones neurol\u00f3gicas (confusi\u00f3n, convulsiones, coma\u2026), alteraciones cardiovasculares (angina de pecho, infarto, arritmias, hipotensi\u00f3n o incluso parada card\u00edaca), alteraciones respiratorias (obstrucci\u00f3n de v\u00eda a\u00e9rea superior o inferior y parada respiratoria), alteraciones metab\u00f3licas como la acidosis metab\u00f3lica<sup>10<\/sup>.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En las primeras 36 horas puede haber cl\u00ednica de irritaci\u00f3n, rinorrea, tos y odinofagia, dolor en cara anterior del cuello, estridor lar\u00edngeo, disfagia, esputo carbon\u00e1ceo, disnea, taquicardia, hipotensi\u00f3n, s\u00edndrome coronario agudo, acidosis, debilidad muscular, laringoespasmo, broncoespasmo, confusi\u00f3n, disminuci\u00f3n del nivel de consciencia, coma, hipoxemia e incluso parada cardiorrespiratoria. Posterior a estas horas puede aparecer edema agudo de pulm\u00f3n, neumon\u00edas de etiolog\u00eda bacteriana\u2026 e incluso semanas despu\u00e9s de la inhalaci\u00f3n puede aparecer da\u00f1o postan\u00f3xico cerebral, bronquiectasias, atelectasias, neumon\u00eda, estenosis subgl\u00f3tica\u2026<sup>11<\/sup><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Hasta en un 30% de los pacientes que sufren una intoxicaci\u00f3n por mon\u00f3xido de carbono, se han encontrado da\u00f1os card\u00edacos isqu\u00e9micos, por lo que siempre hay que descartar un s\u00edndrome coronario agudo<sup>12<\/sup>.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Para el diagn\u00f3stico y la estratificaci\u00f3n del riesgo es importante conocer el lugar donde se ha ocasionado el fuego, si era un espacio abierto o cerrado, el tiempo de exposici\u00f3n, historia de inconsciencia, esputo carbon\u00e1ceo, tos, dolor de garganta, cambios en la tonalidad de la voz\u2026 Debemos realizar una meticulosa exploraci\u00f3n f\u00edsica con atenci\u00f3n especial a la cara. Debemos inspeccionar bien si hay quemaduras en orificios nasales, oculares, far\u00edngeos, labios, cuello, holl\u00edn en fosas nasales o cavidad oral\u2026<sup>13<\/sup><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En cuanto a las pruebas complementarias a solicitar en estos casos son an\u00e1lisis generales, cooximetr\u00eda incluyendo la carboxihemoglobina y la metahemoglobina. La determinaci\u00f3n de carboxihemoglobina puede ser tanto en sangre venosa como arterial. Tambi\u00e9n debemos realizar una gasometr\u00eda arterial para objetivar la saturaci\u00f3n de ox\u00edgeno, aunque puede no ser fiable en el contexto de una concentraci\u00f3n sangu\u00ednea elevada de mon\u00f3xido de carbono, ya que sobreestima, al igual que en la pulsioximetr\u00eda<sup>14<\/sup>. Se debe determinar el lactato en sangre, ya que niveles por encima de 10 mmol\/L son sugestivos de intoxicaci\u00f3n por cianuro y nos permite la toma de decisiones a la hora de administrar la antidoterapia<sup>15<\/sup>. Hay que realizar un electrocardiograma, monitorizaci\u00f3n de presi\u00f3n arterial y pulsioximetr\u00eda. La radiograf\u00eda de t\u00f3rax se realiza de forma rutinaria, aunque es poco sensible para determinar un posible da\u00f1o pulmonar. En las primeras horas no suelen encontrarse hallazgos patol\u00f3gicos, pero s\u00ed que es necesario un control ya que los cambios empiezan a manifestarse a las 24 horas del da\u00f1o<sup>14<\/sup>. En pacientes con sospecha de lesi\u00f3n de la v\u00eda a\u00e9rea se puede realizar una broncoscopia.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Por \u00faltimo, nos queda el manejo terap\u00e9utico de estos pacientes. Hay que tener en cuenta la valoraci\u00f3n de la escena y es muy importante garantizar la seguridad de los rescatadores y la necesidad de colaboraci\u00f3n con los bomberos y otros intervinientes<sup>16<\/sup>.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Se valorar\u00e1 la v\u00eda a\u00e9rea del paciente y ha de aislarse cuando existe hiperemia en mucosas o estigmas de quemado, cuando hay aumento del tama\u00f1o de la glotis o puntuaci\u00f3n en la escala de Glasgow menor de 9<sup>17<\/sup>. La intubaci\u00f3n orotraqueal se valorar\u00e1 tambi\u00e9n en aquellos pacientes que presenten eritema facial, holl\u00edn en v\u00eda a\u00e9rea, quemaduras de vibrisas o que se encuentren confinados en lugares cerrados<sup>18<\/sup>. No hay que demorar la intubaci\u00f3n en estos casos que est\u00e9 indicado, ya que al dejar pasar el tiempo puede ser mucho m\u00e1s dif\u00edcil dado el edema orofar\u00edngeo o las retracciones y fibrosis producidas por las quemaduras de la v\u00eda a\u00e9rea. Se aconseja a su vez la aspiraci\u00f3n de secreciones bronquiales<sup>17<\/sup>.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Posteriormente al control de la v\u00eda a\u00e9rea se procede a la monitorizaci\u00f3n de constantes vitales como son la presi\u00f3n arterial, frecuencia card\u00edaca y respiratoria, electrocardiograma y pusicooximetr\u00eda<sup>19<\/sup>. Se administra de la forma m\u00e1s precoz posible, oxigenoterapia de alto flujo mediante mascarilla reservorio en todos los pacientes no intubados, durante alrededor de 6 horas posteriores a la exposici\u00f3n, ya que reduce la vida media del mon\u00f3xido de carbono de 5 horas a 60-70 minutos. Para optimizar la ventilaci\u00f3n, algunos autores hablan de terapia nebulizada con betaadren\u00e9rgicos y broncodilatadores, ya que el holl\u00edn y los gases irritantes pueden provocar vasoespasmo u obstrucci\u00f3n de v\u00eda a\u00e9rea peque\u00f1a<sup>19<\/sup>.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Se canalizar\u00e1n dos v\u00edas perif\u00e9ricas para perfusi\u00f3n de fluidoterapia. Hay que tener en cuenta que la inestabilidad hemodin\u00e1mica se produce en mayor medida en la intoxicaci\u00f3n por cianuro. Como primer escal\u00f3n se comienza con suero fisiol\u00f3gico y en caso de inestabilidad que no responde a estas medidas se comenzar\u00e1 con drogas vasopresoras (preferentemente la dopamina).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En paciente con acidosis l\u00e1ctica con lactato mayor de 7 mmol\/L, en los que sospechamos intoxicaci\u00f3n por cianuro, se administrar\u00e1 hidroxicobalamina a dosis 70 mg\/kg, tanto en ni\u00f1os como en adultos. Se puede administrar tambi\u00e9n en aquellas situaciones en las que haya disminuci\u00f3n del nivel de consciencia, inestabilidad hemodin\u00e1mica, signos de inhalaci\u00f3n, acidosis metab\u00f3lica con brecha ani\u00f3nica aumentada o parada cardiorrespiratoria (en estos a doble dosis)<sup>20<\/sup>.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">No se aconseja el empleo profil\u00e1ctico de corticoides o antibioterapia intravenosa emp\u00edrica<sup>19<\/sup>. En los pacientes que presenten sintomatolog\u00eda neurol\u00f3gica han de tenerse en consideraci\u00f3n otros t\u00f3xicos asociados como drogas, alcohol o traumatismos craneoencef\u00e1licos.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Se realizar\u00e1 en todos los pacientes lavado de piel e irrigaci\u00f3n oft\u00e1lmica para retirar los restos de holl\u00edn y, con ello, evitar sus efectos irritativos y t\u00e9rmicos<sup>21<\/sup>.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La mayor\u00eda de los pacientes no presentan secuelas posteriores en cuanto a su capacidad funcional pulmonar. Hay estudios que demuestran que no hay cambios en las espirometr\u00edas de estos pacientes a los 4 a\u00f1os tras la exposici\u00f3n o intoxicaci\u00f3n<sup>22<\/sup>. Hay algunas secuelas a la larga, en periodos de tiempo muy posteriores a la agresi\u00f3n, y que incluyen la estenosis traqueal, bronquiectasias, fibrosis intersticial y bronquiolitis obliterante, aunque \u00fanicamente objetivadas en pacientes que presentaron una bronquitis qu\u00edmica muy extensa o neumon\u00eda nosocomial durante el ingreso<sup>23<\/sup>.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><u>Bibliograf\u00eda:<\/u><\/p>\n<ol>\n<li style=\"text-align: justify;\">Shin M, Bronstein AC, Glidden E, et al. Morbidity and Mortality of Unintentional Carbon Monoxide Poisoning: United States 2005 to 2018. Ann Emerg Med 2023; 81:309.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Hampson NB. Carbon monoxide poisoning mortality in the United States from 2015-2021. Clin Toxicol (Phila) 2023; 61:483.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Hendry-Hofer TB, Ng PC, Witeof AE, et al. A Review on Ingested Cyanide: Risks, Clinical Presentation, Diagnostics, and Treatment Challenges. 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Clinical Policy: Critical Issues in the Evaluation and Management of Adult Patients Presenting to the Emergency Department With Acute Carbon Monoxide Poisoning. Ann Emerg Med 2017; 69:98.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Parker-Cote JL, Rizer J, Vakkalanka JP, et al. Challenges in the diagnosis of acute cyanide poisoning. Clin Toxicol (Phila) 2018; 56:609.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Rose JJ, Wang L, Xu Q, et al. Carbon Monoxide Poisoning: Pathogenesis, Management, and Future Directions of Therapy. Am J Respir Crit Care Med 2017; 195:596.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Culnan DM, Sherman WC, Chung KK, Wolf SE. Critical care in the severely burned: Organ support and management of complications. In: Total Burn Care, 5, Herndon DN (Ed), Elsevier, 2018. p.328.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Roderique JD, Josef CS, Feldman MJ, Spiess BD. 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