{"id":73888,"date":"2024-01-03T10:12:44","date_gmt":"2024-01-03T09:12:44","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=73888"},"modified":"2024-02-13T10:20:55","modified_gmt":"2024-02-13T09:20:55","slug":"influencia-de-la-genetica-y-la-epigenetica-en-el-desarrollo-de-la-enfermedad-de-alzheimer","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/influencia-de-la-genetica-y-la-epigenetica-en-el-desarrollo-de-la-enfermedad-de-alzheimer\/","title":{"rendered":"Influencia de la gen\u00e9tica y la epigen\u00e9tica en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer"},"content":{"rendered":"

Influencia de la gen\u00e9tica y la epigen\u00e9tica en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer<\/strong><\/p>\n

Autora principal: Naomi Muschler Baker<\/p>\n

Vol. XIX; n\u00ba 1; 2<\/p>\n

Influence of genetics and epigenetics on the development of Alzheimer’s disease – a review<\/strong><\/p>\n

Fecha de recepci\u00f3n: 23\/11\/2023<\/p>\n

Fecha de aceptaci\u00f3n: 28\/12\/2023<\/p>\n

Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. N\u00famero 1 Primera quincena de Enero de 2024 \u2013 P\u00e1gina inicial: Vol. XIX; n\u00ba 1; 2<\/p>\n

Autores:<\/strong><\/p>\n

Naomi Muschler Baker\u00b9, Natalia Ord\u00f3\u00f1ez Conejo\u00b2, Ximena Fumero Mora\u00b3<\/p>\n

1, 2 y 3 M\u00e9dicos generales egresados de la Universidad de Ciencias M\u00e9dicas, UCIMED, San Jos\u00e9, Costa Rica<\/p>\n

Direcci\u00f3n ORCID: https:\/\/orcid.org\/0009-0000-9564-2628<\/a><\/p>\n

Resumen:<\/strong><\/p>\n

La enfermedad de Alzheimer representa la causa principal de demencia a nivel mundial. Se caracteriza por ser neurodegenerativa, de inicio insidioso, con un patr\u00f3n cr\u00f3nico y progresivo, que empeora con el pasar de los a\u00f1os. La prevalencia de la enfermedad se espera que siga en aumento significativo en las pr\u00f3ximas d\u00e9cadas. Varios estudios han mostrado la asociaci\u00f3n existente entre las mutaciones gen\u00e9ticas, los procesos epigen\u00e9ticos y el desarrollo de esta enfermedad. Se ha identificado claramente que la presencia del alelo \u03b54 de la apolipoprote\u00edna E y mutaciones en algunos genes como la prote\u00edna precursora amiloide y la presenilina 1 y 2 desempe\u00f1an un papel reconocido en la patog\u00e9nesis. Sin embargo, sobre todo en los casos de aparici\u00f3n espor\u00e1dica y tard\u00eda, la gen\u00e9tica por s\u00ed sola no alcanza a explicar la fisiopatolog\u00eda compleja de esta enfermedad. Por consiguiente, estudios realizados en los \u00faltimos a\u00f1os se han enfocado en identificar otros factores involucrados y en el estudio exhaustivo de procesos epigen\u00e9ticos. Mecanismos como la metilaci\u00f3n del ADN, acetilaci\u00f3n y desacetilaci\u00f3n de histonas y el rol del ARN no codificante parecen ser de gran relevancia.<\/p>\n

Palabras Clave: <\/strong>Alzheimer, epigen\u00e9tica, g\u00e9netica, metilaci\u00f3n del ADN, prote\u00edna tau<\/p>\n

Abstract: <\/strong><\/p>\n

Alzheimer’s disease represents the leading cause of dementia worldwide. This disease is known for being neurodegenerative, with an insidious onset, a chronic and progressive pattern that worsens over the years. The prevalence of the disease is expected to continue to increase dramatically over the next couple of decades. Several studies have demonstrated the association between genetics and epigenetics to the development of this disease.\u00a0 The presence of the \u03b54 allele of apolipoprotein E and mutations in genes, such as the amyloid precursor protein and presenilin 1 and 2, have been identified and implicated in the pathogenesis of Alzheimer\u2019s. However, genetics do not fully explain the complex pathophysiology that seems to be present especially in sporadic and late onset presentations of the disease. Therefore, studies conducted in recent years have focused on identifying other involved factors and on the extensive study of epigenetic processes. Mechanisms like DNA methylation, histone acetylation and deacetylation, and non-coding RNA, appear to be of great relevance for Alzheimer’s disease.<\/p>\n

Keywords: <\/strong>Alzheimer, epigenetics, genetics,\u00a0 DNA methylation, tau protein<\/p>\n

Introducci\u00f3n <\/strong><\/p>\n

La enfermedad de Alzheimer consiste en una patolog\u00eda neurodegenerativa que representa la causa mundial m\u00e1s prevalente de demencia en adultos mayores (1,2). Se caracteriza por una p\u00e9rdida progresiva de neuronas, sinapsis y declive concomitante de la conectividad cerebral (2,3,4). Suele presentarse como s\u00edntoma inicial la p\u00e9rdida de memoria a corto plazo y gradualmente asociarse a otras manifestaciones cl\u00ednicas t\u00edpicas como la reducci\u00f3n del sentido de direcci\u00f3n, disminuci\u00f3n de la capacidad de expresi\u00f3n y cambios progresivos de personalidad (5,6).<\/p>\n

La enfermedad puede presentarse con un patr\u00f3n hereditario o de manera espor\u00e1dica, dependiendo de la presencia de antecedentes familiares (4,7). La variante familiar suele manifestarse de manera temprana, adem\u00e1s de relacionarse con genes causales espec\u00edficos heredados en un patr\u00f3n autos\u00f3mico dominante, se han descrito mutaciones monog\u00e9nicas en la presenilina 1 (PSEN1)<\/em>, presenilina 2 (PSEN2)<\/em>\u00a0 y en la prote\u00edna precursora amiloide (APP) <\/em>(2,3,4). Por otra parte, la gen\u00e9tica de la enfermedad espor\u00e1dica, la cual representa m\u00e1s del 95% de los casos, sigue sin comprenderse claramente, es de alta complejidad e involucra m\u00faltiples variaciones en distintos genes, entre los cuales el mayor factor de riesgo es la presencia del alelo \u03b54 de la apolipoprote\u00edna E (APOE) <\/em>(1,7). Algunos factores que se han relacionado en su etiolog\u00eda son la susceptibilidad gen\u00e9tica, factores ambientales y biol\u00f3gicos (1,7,8). Creciente evidencia sugiere directa influencia de modificaciones epigen\u00e9ticas en su desarrollo a trav\u00e9s de diversos mecanismos como la neuroinflamaci\u00f3n, estr\u00e9s oxidativo y prote\u00edna amiloide (9,10). Recientemente se ha determinado que las modificaciones epigen\u00e9ticas parecen extenderse a varios mecanismos involucrados en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas en general, secundario a la identificaci\u00f3n de estas disfunciones se exploran nuevas dianas terap\u00e9uticas como la desacetilaci\u00f3n de histonas (5).<\/p>\n

El objetivo del presente trabajo es realizar una revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica enfocada en la influencia de la gen\u00e9tica y epigen\u00e9tica en la enfermedad de Alzheimer. De esta manera, se pretende comprender los componentes tanto gen\u00e9ticos como epigen\u00e9ticos, que se han relacionado con su desarrollo y evoluci\u00f3n. Se dar\u00e1 un enfoque especial a los mecanismos epigen\u00e9ticos, los cuales han cobrado mayor relevancia en estudios recientes. Se abordar\u00e1n los mecanismos principales como la metilaci\u00f3n de ADN, la acetilaci\u00f3n y desacetilaci\u00f3n de las histonas y el papel de ARN no codificante.<\/p>\n

M\u00e9todo<\/strong><\/p>\n

En la siguiente revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica se realiz\u00f3 una ardua b\u00fasqueda de referencias actualizadas en ingl\u00e9s sobre epigen\u00e9tica y gen\u00e9tica en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Se usaron veintisiete art\u00edculos m\u00e9dicos, ninguno mayor a 5 a\u00f1os de antig\u00fcedad tras su publicaci\u00f3n (2019-2023). Estos art\u00edculos fueron recopilados de las bases de datos de Pubmed, Google acad\u00e9mico, Uptodate y Elsevier. Su b\u00fasqueda se bas\u00f3 en palabras clave como, \u201cepigen\u00e9tica\u201d, \u201cgen\u00e9tica\u201d, \u201cprote\u00edna tau\u201d,\u201d metilaci\u00f3n del ADN\u201d, y \u201cenfermedad de alzheimer\u201d para la realizaci\u00f3n de la revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica.<\/p>\n

Epidemiolog\u00eda<\/strong><\/p>\n

A nivel global, se estima que 47 millones de personas padecen de este tipo de demencia (11). Adicionalmente, se valora que para el a\u00f1o 2050, m\u00e1s de 150 millones de personas van a padecer de esta enfermedad alrededor del mundo (2,3). La prevalencia de la enfermedad se correlaciona estrechamente con el avance de la edad, aproximadamente 95% de los pacientes son adultos mayores, con una edad superior a los 65 a\u00f1os (7,11). La incidencia de esta enfermedad adem\u00e1s se duplica por cada d\u00e9cada cumplida por encima de los 60 a\u00f1os (12). Por otra parte, las mujeres tienen una mayor tendencia a desarrollar la enfermedad, especialmente despu\u00e9s de los 80 a\u00f1os (9,13).<\/p>\n

Patolog\u00eda <\/strong><\/p>\n

El estudio neuropatol\u00f3gico de la enfermedad de Alzheimer incluye tanto la evaluaci\u00f3n de los cambios neuropatol\u00f3gicos, como la correlaci\u00f3n de estos con datos cl\u00ednicos, neuropsicol\u00f3gicos y estudios de neuroimagen y otros datos de laboratorio (11). Sin embargo, los cambios neuropatol\u00f3gicos centrales en el desarrollo\u00a0 de la enfermedad se pueden resumir en tres puntos principales.<\/p>\n

El primero consiste en la formaci\u00f3n de placas amiloides, como consecuencia de dep\u00f3sitos extracelulares de p\u00e9ptidos beta amiloides (A\u00df) (3).\u00a0 Los p\u00e9ptidos tienen un rol importante en la funci\u00f3n neuronal y neurotoxicidad, su ac\u00famulo en placas densas en distintas regiones del cerebro generan una reacci\u00f3n de cuerpo extra\u00f1o, la cual desencadena una cadena inflamatoria y respuesta inmune que activa la microgl\u00eda y libera citocinas, este proceso eventualmente conlleva tanto a muerte celular, como a neurodegeneraci\u00f3n (3,14).<\/p>\n

En segundo lugar se encuentra la degeneraci\u00f3n neurofibrilar, representada por la presencia de ovillos neurofibrilares que est\u00e1n compuestos principalmente por filamentos anormales de la prote\u00edna tau hiperfosforilada (3,11,15). Las prote\u00ednas tau son prote\u00ednas neuronales microtubulares involucradas en mantener la estabilidad del citoesqueleto (11,15). A pesar de que la fosforilaci\u00f3n tiene un papel esencial en la modificaci\u00f3n de tau en condiciones fisiol\u00f3gicas normales, un aumento en esta modificaci\u00f3n conduce a p\u00e9rdida de su funci\u00f3n de mantenimiento estructural celular y tienden a enroscarse entre s\u00ed, formar filamentos y acumularse en el citoplasma, lo cual eventualmente lleva a p\u00e9rdida neuronal (3,14,15).<\/p>\n

Y por \u00faltimo, la disfunci\u00f3n sin\u00e1ptica, la cual se presenta secundaria a varios mecanismos los cuales incluyen defectos en el transporte axonal, da\u00f1o mitocondrial, estr\u00e9s oxidativo, y otros procesos que pueden contribuir, como la acumulaci\u00f3n de A\u03b2 y tau en los sitios sin\u00e1pticos (3,14). Estos procesos eventualmente conducen a p\u00e9rdidas de espinas dendr\u00edticas, terminales presin\u00e1pticas y distrofia axonal (3,14). Adem\u00e1s de la disfunci\u00f3n sin\u00e1ptica, tambi\u00e9n el desequilibrio de neurotransmisores contribuye a la p\u00e9rdida de memoria y al deterioro cognitivo (14). Estructuralmente se caracteriza la enfermedad de Alzheimer por interrupci\u00f3n sin\u00e1ptica y p\u00e9rdida neuronal en la neocorteza e hipocampo, adem\u00e1s de atrofia cerebral (16).<\/p>\n

Patog\u00e9nesis<\/strong><\/p>\n

A pesar de que la patolog\u00eda y los s\u00edntomas que caracterizan la enfermedad de Alzheimer son bien conocidos, los mecanismos que conducen a la enfermedad no lo son (5). No obstante, todas las formas de enfermedad de Alzheimer parecen tener en com\u00fan la sobreproducci\u00f3n y\/o la disminuci\u00f3n de la eliminaci\u00f3n de los p\u00e9ptidos beta amiloides (11). Se han formulado m\u00faltiples hip\u00f3tesis, como la cascada amiloide, la colin\u00e9rgica, la inflamatoria, la taupat\u00eda, la activaci\u00f3n neuroinmune, la cascada mitocondrial y la teor\u00eda de infecciones bacterianas (2,3,17).\u00a0 Sin embargo, hasta el d\u00eda de hoy ninguna de estas hip\u00f3tesis por s\u00ed sola ha podido explicar toda la patolog\u00eda y s\u00edntomas caracter\u00edsticos de la enfermedad de Alzheimer, o en su defecto ha podido utilizarse para crear tratamientos cl\u00ednicos con efectos terap\u00e9uticos significativos contra la progresi\u00f3n de la enfermedad (6, 16).<\/p>\n

Evidencia emergente sugiere que la epigen\u00e9tica puede influir directamente en la patog\u00e9nesis de la enfermedad de Alzheimer mediante diversos mecanismos, incluyendo la neuroinflamaci\u00f3n, el estr\u00e9s oxidativo y las prote\u00ednas amiloides (10). Han cobrado importancia las modificaciones epigen\u00e9ticas al demostrar ser fundamentales en el proceso de expresi\u00f3n g\u00e9nica, al controlar la transcripci\u00f3n de genes relacionados con la diferenciaci\u00f3n celular, el aprendizaje y la memoria, y han demostrado ser un importante regulador del desarrollo y el envejecimiento (5,6).<\/p>\n

Gen\u00e9tica<\/strong>\u00a0<\/strong><\/p>\n

Adicional a la edad, la cual sigue siendo el factor de riesgo principal, la gen\u00e9tica tambi\u00e9n representa un factor importante tanto en la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano como tard\u00edo (12). A pesar de que se tiende a relacionar la enfermedad de inicio temprano inmediatamente con un componente familiar, \u00fanicamente una fracci\u00f3n de pacientes con Alzheimer temprano presentan una de las tres mutaciones gen\u00e9ticas puntuales que se heredan de forma autos\u00f3mico dominante, y ellas a su vez de manera colectiva, se presentan en menos de un 1% de todos los casos de enfermedad de Alzheimer (8,18). Estas mutaciones infrecuentes en la presenilina 1 (PSEN1)<\/em>, presenilina 2 (PSEN2)<\/em>\u00a0 y en la prote\u00edna precursora amiloide (APP) <\/em>crean divisi\u00f3n o agregaci\u00f3n aberrante de la prote\u00edna precursora amiloide y su descubrimiento ha permitido nuevas hip\u00f3tesis y estudios para comprender la fisiopatolog\u00eda implicada en los casos espor\u00e1dicos (18,19,20).<\/p>\n

Por otra parte, la mayor\u00eda de casos de enfermedad de Alzheimer, corresponden a\u00a0\u00a0 presentaciones tard\u00edas o espor\u00e1dicas, las cuales no presentan una relaci\u00f3n gen\u00e9tica clara (1,8). Se han relacionado una variedad de factores gen\u00e9ticos que son m\u00e1s comunes, sin embargo menos penetrantes, que interact\u00faan con influencias ambientales y epigen\u00e9ticas (11,12). El gen para la apolipoprote\u00edna E (APOE<\/em>) y sus mutaciones representan el factor de riesgo gen\u00e9tico predisponente principal descrito para el desarrollo de la enfermedad tard\u00eda (1,8). La presencia del alelo \u03b54 de la APOE <\/em>\u00a0aumenta el riesgo, de dos a tres veces, de enfermedad de Alzheimer espor\u00e1dica (1,7,11).\u00a0 A parte del APOE<\/em>, se han identificado por medio de estudios de asociaci\u00f3n del genoma completo, m\u00e1s de 20 genes m\u00e1s que participan en el metabolismo de l\u00edpidos, inmunidad innata y endocitosis, que tambi\u00e9n modifican el riesgo de inicio tard\u00edo de la enfermedad (1). Sin embargo, la mayor\u00eda de las razones de probabilidades al\u00e9licas promedio de estas otras mutaciones, que incluyen\u00a0 ABCA7, BIN1, CD33, CLU, CR1, CD2AP, EPHA1, MS4A6A- MS4A4E, PICALM y SORL1,<\/em>\u00a0 son modestas y\u00a0 permanecen entre 1.1 y 1.2\u00a0 (2,11,19).<\/p>\n

Prote\u00edna precursora amiloide (APP, 21q21.3)<\/em><\/strong><\/p>\n

El primer gen identificado para la enfermedad de Alzheimer es el APP<\/em>, este se localiza en el cromosoma 21q y codifica el producto proteico precursor amiloide (17,18,21).\u00a0 Consiste en un gen de un total de 17 exones que codifica varias isoformas que resultan del splicing alternado de los exones 7 y 8, de los cuales tres son relevantes en esta enfermedad (isoformas 695,751, y 770) (17). La hip\u00f3tesis sobre el rol que desempe\u00f1a la APP<\/em> consiste en que las mutaciones en esta llevan a mayor generaci\u00f3n y agregaci\u00f3n del p\u00e9ptido beta amiloide, lo cual se relaciona con neurotoxicidad (6,7).<\/p>\n

Presenilina 1 (PSEN1, 14q24.2) <\/em>y Presenilina 2 (PSEN2, 1q42.13)<\/em><\/strong><\/p>\n

El espectro de las mutaciones en genes PSEN <\/em>incluye mutaciones de cambio de sentido, inserciones peque\u00f1as, deleciones y deleciones gen\u00f3micas, especialmente en las PSEN1 <\/em>(17). Desde su descubrimiento se han descrito m\u00e1s de 150 mutaciones patol\u00f3gicas en la presenilina 1 (PSEN1)<\/em> (18). La mayor\u00eda de las mutaciones en el PSEN1<\/em> son de cambio de sentido y generan la sustituci\u00f3n de un \u00fanico amino\u00e1cido, sin embargo tambi\u00e9n se han descrito peque\u00f1as deleciones e inserciones (3,18). Las mutaciones en el PSEN1<\/em> causan las presentaciones m\u00e1s severas de la enfermedad de Alzheimer. Estas se presentan con penetrancia completa y los s\u00edntomas pueden iniciar incluso desde los 25 a\u00f1os de edad (17).<\/p>\n

Menos de 20 mutaciones patol\u00f3gicas han sido descritas en el PSEN2 <\/em>y estas representan la variante menos com\u00fan de presentaci\u00f3n (3,17,18). Mutaciones de cambio de sentido en el gen PSEN2<\/em> pueden presentar penetrancia incompleta y los portadores suelen presentar s\u00edntomas a edades mayores que los que presentan mutaciones en el PSEN1 <\/em>(17,18). La mayor\u00eda de investigadores en la actualidad relacionan el rol patog\u00e9nico, de las PSEN1<\/em> y PSEN2 <\/em>\u00a0en la enfermedad de Alzheimer, a su capacidad de facilitar la producci\u00f3n de beta amiloide y sus formas m\u00e1s t\u00f3xicas (11).<\/p>\n

Apolipoproteina E (APOE)<\/em><\/strong><\/p>\n

La APOE <\/em>funciona como un transportador de l\u00edpidos en el sistema nervioso central (SNC) y posee tres alelos, \u03b52, \u03b53 y \u03b54, de los cuales la presencia del \u00faltimo aumenta el riesgo, de dos a tres veces, de enfermedad de Alzheimer espor\u00e1dica (1,7,11). En t\u00e9rminos generales las personas que heredan una \u00fanica copia\u00a0 de \u03b54 tienen tres veces m\u00e1s riesgo de desarrollar Alzheimer en comparaci\u00f3n con los que heredan dos copias\u00a0 de \u03b53, mientras que los que heredan dos copias de \u03b54 tienen un riesgo de ocho a doce veces mayor (11,22). La fuerza de esta asociaci\u00f3n varia dependiendo de factores como raza, sexo y riesgo cardiovascular (11). Al menos uno de los mecanismos patol\u00f3gicos mediante el cual la APOE-\u03b54 aumenta el riesgo es por interferencia en la degradaci\u00f3n y agregaci\u00f3n de la beta amiloide cerebral (11,23). Un metan\u00e1lisis que comprendi\u00f3 20 art\u00edculos que describen la prevalencia de presentaci\u00f3n de APOE \u03b54 en la poblaci\u00f3n de pacientes con Alzheimer, encontr\u00f3 la presencia de un solo alelo en el 56% de los casos y la presencia de dos alelos en el 11% de ellos (22).<\/p>\n

Recientemente un estudio determin\u00f3 que las personas con el gen APOE \u03b54 tienen un riesgo menor de desarrollar demencia si tuvieron m\u00e1s a\u00f1os de escolarizaci\u00f3n temprana, trabajos mentalmente desafiantes en la edad media y adem\u00e1s, si participaron en actividades recreativas y\/o tienen redes sociales fuertes en etapas avanzadas de vida (22,24). Adicionalmente cabe mencionar que el alelo APOE \u03b52 representa el el factor gen\u00e9tico protector m\u00e1s fuerte (23).<\/p>\n

Epigen\u00e9tica<\/strong>\u00a0<\/strong><\/p>\n

El concepto de la epigen\u00e9tica fue introducido por Conrad Waddington a principios de 1940 (1,25,26). Form\u00f3 la palabra \u00a8epigen\u00e9tica\u00a8 derivandose de \u00a8epig\u00e9nesis\u00a8, que significa, \u00a8formaci\u00f3n de un organismo complejo a partir de una sola unidad\u00a8, y gen\u00e9tica (1,26). Los procesos epigen\u00e9ticos se caracterizan por tratarse de cambios en la expresi\u00f3n\u00a0 gen\u00e9tica que no se pueden explicar por cambios en la secuencia de ADN (2,25). Existe un amplio conjunto de mecanismos epigen\u00e9ticos estudiados que desempe\u00f1an un papel importante en la enfermedad de Alzheimer (1). Tres de esos mecanismos son considerados de mayor relevancia, los cuales son, la metilaci\u00f3n del ADN, acetilaci\u00f3n y desacetilaci\u00f3n de histonas y el rol del ncARN (1,6,7,8).<\/p>\n

Metilaci\u00f3n de ADN<\/strong><\/p>\n

La metilaci\u00f3n del ADN es uno de los mecanismos epigen\u00e9ticos m\u00e1s estudiados (1). Este mecanismo se encarga de agregar un \u00fanico grupo metilo en la citosina, espec\u00edficamente en su quinto anillo (1,2,25). Esto sucede por la reacci\u00f3n catalizada por la enzima metiltransferasa de ADN (DNMT), quien agrega el grupo metilo donado por la S- adenosil metionina (SAM), el cual se le agrega a la posici\u00f3n 5\u00b4- citosina, el cual a su vez se encuentra contigua a las bases nucle\u00f3tidos de guanina para establecer la marca de 5\u00b4- metilcitosina (5mC) (1,25). La 5mC puede afectar la uni\u00f3n de los factores de transcripci\u00f3n a sitios de reconocimiento en promotores o adem\u00e1s, atraer prote\u00ednas supresoras de transcripci\u00f3n que se unen a las islas CpGs metiladas, lo que provoca cambios en la estructura de la cromatina y la inhibici\u00f3n de la transcripci\u00f3n (6).<\/p>\n

La mayor\u00eda de la metilaci\u00f3n del ADN ocurre en las citocinas, sin embargo puede darse en adeninas tambi\u00e9n, usualmente forman tramos de ADN enriquecidos en un patr\u00f3n\u00a0 de citosina- fosfato- guanina, llamados a su vez, islas CpG (1). Existe tambi\u00e9n una metilaci\u00f3n que puede ocurrir en sitios no CpG, los cuales se presentan cuando la citosina est\u00e1 seguida por una timina o adenosina, la cual es menos prevalente que cuando sucede en el sitio de las islas CpG (25). La metilaci\u00f3n del ADN juega un papel importante durante la embriog\u00e9nesis y en edades posteriores de la vida act\u00faa como un mediador importante de est\u00edmulos ambientales, ayudando a las c\u00e9lulas a adaptarse a diversas condiciones (1,6). Se ha demostrado que puede cambiar en respuesta a eventos que dependen de experiencia, como lo es la actividad neuronal (25).<\/p>\n

Metilaci\u00f3n del ADN en la enfermedad de Alzheimer<\/strong><\/p>\n

Estudios han demostrado alteraciones de la metilaci\u00f3n del ADN en asociaci\u00f3n con la enfermedad de Alzheimer (6). Evidencia sugiere que al presentar una hipometilaci\u00f3n del ADN la expresi\u00f3n de varios genes aumenta, como por ejemplo en el gen APP <\/em>(7). Este gen se encarga de la regulaci\u00f3n de las placas \u03b2-amiloides, usualmente se encuentra silenciado por la metilaci\u00f3n del ADN (7). Conforme aumenta la edad, este gen se desmetila, produciendo un aumento de su expresi\u00f3n y aumentando el n\u00famero de placas \u03b2 amiloides a nivel cerebral (7).<\/p>\n

Varios estudios han mostrado una disminuci\u00f3n en la expresi\u00f3n del DNMT en m\u00faltiples regiones cerebrales, como en el hipocampo, corteza entorrinal, temporal y frontal, que presentan cambios en la metilaci\u00f3n del ADN en pacientes con Alzheimer (27). Se encontr\u00f3 hipometilaci\u00f3n del ADN en la corteza entorrinal, la cual adem\u00e1s presentaba niveles bajos de 5mC (27). La corteza entorrinal se encuentra a nivel cerebral contigua al hipocampo, se encarga de la transmisi\u00f3n de informaci\u00f3n entre \u00e1reas cerebrales (27). La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por presentar atrofia cerebral, eso incluye el \u00e1rea del hipocampo, dado su papel en el \u00e1rea de la memoria, no es inusual observar cambios en la metilaci\u00f3n del ADN, como la hipometilaci\u00f3n en esta zona (27).<\/p>\n

Acetilaci\u00f3n y desacetilaci\u00f3n de histonas <\/strong><\/p>\n

La acetilaci\u00f3n de histonas es el tipo de modificaci\u00f3n postraduccional m\u00e1s investigado hasta el momento (25). Las histonas (H1, H2A, H2B, H3, H4) junto con el ADN, forman nucleosomas, que son fundamentales para la cromatina (1,2). Al modificar estas histonas, se afecta la estructura de la cromatina, lo cual lleva a cambios en la transcripci\u00f3n gen\u00e9tica (1,2). Se ha visto que la acetilaci\u00f3n de histonas promueve la expresi\u00f3n de genes en el sistema nervioso central, los cuales se relacionan con el \u00e1rea de la memoria y aprendizaje (6).<\/p>\n

La acetilaci\u00f3n de histonas es la agregaci\u00f3n de un grupo acetil a la porci\u00f3n N-terminal de la lisina, llevado a cabo por la histona acetil-transferasa (HAT), formando la N-acetil-lisina (6). Su mecanismo inverso ser\u00eda la desacetilaci\u00f3n, el cual es realizado por las histonas desacetilasas (HDACs) (1,6,7).<\/p>\n

Acetilaci\u00f3n y desacetilaci\u00f3n de histonas en enfermedad de Alzheimer<\/strong><\/p>\n

Varios estudios realizados han demostrado que en la enfermedad de Alzheimer la acetilaci\u00f3n de histonas est\u00e1 disminuida (6). Por otra parte, las HDACs se observan aumentadas en este tipo de pacientes (1). Al tener elevadas las HDACs, espec\u00edficamente las HDAC2 y HDAC3, y adem\u00e1s tener una disminuci\u00f3n de la acetilaci\u00f3n de histonas, produce una condensaci\u00f3n de la cromatina, y se encuentra asociado a deterioros de la funcionalidad sin\u00e1ptica, inhibici\u00f3n de la neuroplasticidad, y la funci\u00f3n cognitiva (1,7). En estudios realizados en ratones con enfermedad de Alzheimer, se observ\u00f3 que la HDAC6 se encuentra elevada en la corteza y en el hipocampo, al igual que en pacientes con esta enfermedad (1). Esta enzima se ha visto que tiene efectos en la fosforilaci\u00f3n, degradaci\u00f3n de la prote\u00edna tau, y est\u00e1 asociada con procesos inflamatorios (1,7). La HDAC4 juega un papel importante en la supervivencia de las neuronas (1).\u00a0 Su sobreexpresi\u00f3n se\u00a0 relaciona con los procesos de apoptosis neuronal (1).<\/p>\n

Rol del ncARN<\/strong><\/p>\n

Los ARN no codificantes (ncARN) son una clase de ARN que no se traduce en prote\u00ednas (1). Los ncARN son fundamentales para la regulaci\u00f3n de varias funciones celulares como lo es la uni\u00f3n al ADN, ARN y prote\u00ednas, lo que influye en la expresi\u00f3n de genes (1).\u00a0 Existen varios tipos de ARN no codificante como la microARN (miARN)\u00a0 y lncARN que son ARN no codificante de cadena larga, con una longitud de transcripci\u00f3n de m\u00e1s de 200 nucle\u00f3tidos (6). Varios de estos tipos de ncARN se encargan de conexiones y funciones neuronales y al estar alterados puede llevar a cambios neurodegenerativos (7).<\/p>\n

Rol del ncARN en enfermedad de Alzheimer <\/strong><\/p>\n

Estudios han mostrado una desregulaci\u00f3n de los ncARN en el \u00e1rea del hipocampo (7). Esto puede explicar las alteraciones en la memoria (7). Con una baja expresi\u00f3n de varios miARN se ve en aumento la expresi\u00f3n de BACE1 (\u03b2 secretasa 1) la cual es esencial para la producci\u00f3n de placas \u03b2-amiloides (7). La sobreproducci\u00f3n y secreci\u00f3n de placas \u03b2-amiloides es significativo en la enfermedad de Alzheimer, el acumulo de estas placas, produce una respuesta inflamatoria cerebral y liberaci\u00f3n de citocinas que eventualmente lleva a neurodegeneraci\u00f3n (7, 14). Por otra parte, la sobreexpresi\u00f3n de lncARN conlleva al mismo mecanismo de acumulaci\u00f3n y sobreproducci\u00f3n de placas \u03b2- amiloides (7).<\/p>\n

Conclusi\u00f3n <\/strong><\/p>\n

A pesar de tratarse de la forma de demencia m\u00e1s prevalente y estudiada a nivel mundial, la enfermedad de Alzheimer, carece de tratamiento curativo. Posterior a la revisi\u00f3n del tema se concluye que en la actualidad extensas investigaciones persisten en el estudio activo de la patog\u00e9nesis de esta y sus posibles tratamientos.<\/p>\n

Los desconocimientos en el \u00e1rea se deben a grandes inc\u00f3gnitas secundarias a la complejidad y la cantidad de factores que parecen influir en la etiolog\u00eda de la misma. Aunque varios factores gen\u00e9ticos y parte de la patog\u00e9nesis es conocida, un creciente cuerpo de evidencia demuestra que diversos factores y cambios epigen\u00e9ticos se encuentran innegablemente entrelazados con el desarrollo de la patolog\u00eda.<\/p>\n

Se necesita continuar con estudios enfocados en la epigen\u00e9tica para determinar el rol preciso que estos mecanismos desempe\u00f1an y poder aplicar de gu\u00eda estos conocimientos para el desarrollo de nuevas terapias preventivas adem\u00e1s de evitar la progresi\u00f3n de la enfermedad una vez establecida. Adicionalmente, ampliar el conocimiento sobre la variabilidad gen\u00e9tica permitir\u00eda contribuir en la identificaci\u00f3n de biomarcadores tempranos y nuevas dianas terap\u00e9uticas.<\/p>\n

Declaraci\u00f3n de conflicto de inter\u00e9s<\/strong><\/p>\n

No existe ning\u00fan conflicto de inter\u00e9s por parte de los autores de la revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica.<\/p>\n

Declaraci\u00f3n de financiamiento<\/strong><\/p>\n

Esta revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica no requiri\u00f3 de ning\u00fan financiamiento.<\/p>\n

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