{"id":73910,"date":"2024-01-05T10:33:19","date_gmt":"2024-01-05T09:33:19","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=73910"},"modified":"2024-02-16T09:32:41","modified_gmt":"2024-02-16T08:32:41","slug":"manejo-de-la-enfermedad-de-cushing-a-proposito-de-un-caso","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/manejo-de-la-enfermedad-de-cushing-a-proposito-de-un-caso\/","title":{"rendered":"Manejo de la enfermedad de Cushing: a prop\u00f3sito de un caso"},"content":{"rendered":"

Manejo de la enfermedad de Cushing: a prop\u00f3sito de un caso<\/strong><\/p>\n

Autora principal: Rosana Urd\u00e1niz Borque<\/p>\n

Vol. XIX; n\u00ba 1; 9<\/p>\n

Management of Cushing\u2019s disease: about a case<\/strong><\/p>\n

Fecha de recepci\u00f3n: 30\/11\/2023<\/p>\n

Fecha de aceptaci\u00f3n: 02\/01\/2024<\/p>\n

Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. N\u00famero 1 Primera quincena de Enero de 2024 \u2013 P\u00e1gina inicial: Vol. XIX; n\u00ba 1; 9<\/p>\n

AUTORES:<\/strong><\/p>\n

Rosana Urd\u00e1niz Borque1<\/sup>, Ana Bel\u00e9n Juli\u00e1n G\u00f3mara2<\/sup>, Sara Urd\u00e1niz Borque3<\/sup>, Mar\u00eda Soto Palac\u00edn2<\/sup>, Noelia L\u00e1zaro Fracassa4<\/sup>, Cynthia P\u00e9rez Rivar\u00e9s5<\/sup><\/p>\n

1<\/sup>Hospital Universitario de \u00c1lava, Espa\u00f1a.<\/p>\n

2<\/sup>Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza, Espa\u00f1a.<\/p>\n

3<\/sup>Centro de Atenci\u00f3n a la Discapacidad de Huesca, Espa\u00f1a.<\/p>\n

4<\/sup>Hospital Universitario San Jorge de Huesca, Espa\u00f1a.<\/p>\n

5<\/sup>Hospital General Universitario de Valencia, Espa\u00f1a.<\/p>\n

RESUMEN:<\/strong><\/p>\n

El espectro cl\u00ednico del s\u00edndrome de Cushing muestra una amplia variabilidad tanto en la expresi\u00f3n cl\u00ednica como en la severidad. El proceso diagn\u00f3stico cuenta de varios pasos ordenados en: cribado (con test de Nugent, el cortisol libre urinario en orina de 24 horas (CLU) y el cortisol salivar nocturno; cada uno de ellos tiene unas ventajas y unas desventajas concretas); la confirmaci\u00f3n, excluyendo un pseudoCushing; y la dependencia de corticotropina. Ante un Cushing ACTH-dependiente, debemos realizar un diagn\u00f3stico de origen y localizaci\u00f3n, entre hipofisario (tambi\u00e9n llamada Enfermedad de Cushing) o ect\u00f3pico. El tratamiento de elecci\u00f3n de la Enfermedad de Cushing es la cirug\u00eda transesfenoidal. Otros tratamientos disponibles son el tratamiento m\u00e9dico (inhibidores de la esteroidog\u00e9nesis, inhibidores de la secreci\u00f3n de ACTH y bloqueantes del receptor de glucocorticoides) y la radioterapia.<\/p>\n

PALABRAS CLAVE: Enfermedad de Cushing, cortisol, cirug\u00eda transesfenoidal<\/p>\n

ABSTRACT: <\/strong><\/p>\n

The clinical spectrum of Cushing\u2019s syndrome shows wide variability in both clinical expression and severity. The diagnostic process has several steps organized into: screening (with Nugent test, urinary free cortisol in 24-hour urine and nocturnal salivary cortisol; each of them has specific advantage and disadvantages); confirmation, excluding a pseudoCushing; and corticotropin dependence. In the case of ACTH-dependent Cushing\u2019s syndrome, we must make a diagnosis of origin and location, between pituitary (also called Cushing\u2019s Disease) or ectopic. The treatment of chicoe for Cushing\u00a1s Disease is transsphenoidal surgery. Other available treatments include medical treatment (steroidogenesis inhibitors, ACTH secretion inhibitors, and glucocorticoid receptor blockers) and radiation therapy.<\/p>\n

KEYWORDS: Cushing\u2019s disease, cortisol, transsphenoidal surgery<\/p>\n

DECLARACI\u00d3N DE BUENAS PR\u00c1CTICAS<\/p>\n

Los autores de este manuscrito declaran que:<\/p>\n

Todos ellos han participado en su elaboraci\u00f3n y no tienen conflictos de intereses
\nLa investigaci\u00f3n se ha realizado siguiendo las Pautas \u00e9ticas internacionales para la investigaci\u00f3n relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias M\u00e9dicas (CIOMS) en colaboraci\u00f3n con la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS).
\nEl manuscrito es original y no contiene plagio
\nEl manuscrito no ha sido publicado en ning\u00fan medio y no est\u00e1 en proceso de revisi\u00f3n en otra revista.
\nHan preservado las identidades de los pacientes.<\/p>\n

METODOLOG\u00cdA<\/strong><\/p>\n

A partir de valorar en nuestras consultas una paciente con enfermedad de Cushing, llevamos a cabo una revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica de la cl\u00ednica, diagn\u00f3stico y evoluci\u00f3n de la misma.<\/p>\n

Se revis\u00f3 la literatura cient\u00edfica del tema en cuesti\u00f3n a trav\u00e9s de una b\u00fasqueda bibliogr\u00e1fica en las principales bases de datos bibliogr\u00e1ficos: PubMed, Cochrane.<\/p>\n

CASO CL\u00cdNICO<\/strong><\/p>\n

Valoramos en nuestras consultas a paciente de 73 a\u00f1os con antecedentes de hipertensi\u00f3n arterial, diabetes mellitus tipo 2 de cuatro a\u00f1os de evoluci\u00f3n, fractura de estr\u00e9s del tercer metatarsiano del pie derecho hace tres a\u00f1os. Ingresada en Medicina Interna hace un a\u00f1o por insuficiencia card\u00edaca (con fracci\u00f3n de eyecci\u00f3n en rango medio) descompensada por fibrilaci\u00f3n auricular parox\u00edstica de nuevo diagn\u00f3stico, e hipopotasemia leve. Valorada hace 3 meses en Neurolog\u00eda por debilidad proximal en miembros inferior de seis meses de evoluci\u00f3n y atrofia en mano derecha. En el contexto de la fibrilaci\u00f3n auricular se solicita una resonancia magn\u00e9tica para descartar accidente cerebrovascular, donde se detecta tumoraci\u00f3n a nivel de la silla turca. Peso a nuestra valoraci\u00f3n 80 kg, con talla 156.50 cm, con \u00edndice de masa corporal 32.66 kg\/m2<\/sup>. Se realiza perfil hipofisario con TSH, T4L, FSH, LH, prolactina e IGF1 en rango. Se solicita as\u00ed mismo cortisol tras 1 mg de dexametasona con resultado de 3.8 \u03bcg\/dl, cortisol salivar nocturno de 0.90 \u03bcg\/dl (valores normales <0.20 \u03bcg\/dl , cortisol libre en orina 24 h de 175 mcg (elevado), y ACTH de 216 pg\/mL. Se realiza un supresi\u00f3n nocturna con 8 mg de dexametasona: cortisol basal 17 y tras supresi\u00f3n 2.1. En la resonancia magn\u00e9tica de hip\u00f3fisis se objetiva una lesi\u00f3n centrada en la silla turca de 30x16x23 mm que en sentido inferior erosiona el contorno inferior y posterior de la silla turca y se expande hacia el seno esfenoidal, y en sentido superior ocupando la cisterna supraselar improntando el quiasma \u00f3ptico y el hipot\u00e1lamo.<\/p>\n

DISCUSI\u00d3N<\/strong><\/p>\n

El espectro cl\u00ednico del s\u00edndrome de Cushing muestra una amplia variabilidad tanto en la expresi\u00f3n cl\u00ednica como en la severidad.<\/p>\n

Los s\u00edntomas m\u00e1s espec\u00edficos son los menos frecuentes, dentro de los cuales destacamos la pl\u00e9tora facial, la atrofia cut\u00e1nea, fragilidad capilar, debilidad muscular proximal, estr\u00edas rojizas y disminuci\u00f3n de la velocidad de crecimiento en los ni\u00f1os.<\/p>\n

Sin embargo, los s\u00edntomas m\u00e1s frecuentes son los menos espec\u00edficos, como pueden ser la obesidad o el aumento de peso, la intolerancia a la glucosa, disminuci\u00f3n de la l\u00edbido, alteraciones menstruales, hipertensi\u00f3n arterial, depresi\u00f3n o labilidad emocional osteopenia o antecedentes de fractura y la nefrolitiasis.<\/p>\n

Para poder proceder al diagn\u00f3stico de s\u00edndrome de Cushing es preciso tener una sospecha cl\u00ednica, realizar una prueba de cribado inicial con una prueba de confirmaci\u00f3n posterior. Tras ello, se necesita conocer la dependencia o no de corticotropina para poder realizar un diagn\u00f3stico de origen y localizaci\u00f3n.<\/p>\n

Por tanto, necesitamos conocer a qui\u00e9n se le debe realizar dicha prueba de cribado.<\/p>\n

Necesitamos excluir a los pacientes con Cushing iatrog\u00e9nico debido al uso de corticoides por cualquier v\u00eda. Debemos seleccionar a los pacientes que deben ser evaluados y el momento en que deben serlo, evitando por ejemplo situaciones de estr\u00e9s, as\u00ed como factores que puedan dan lugar a interferencias.<\/p>\n

Disponemos de tres herramientas diferentes de cribado: el test de supresi\u00f3n con 1 miligramo de dexametasona (DXM) (tambi\u00e9n conocido como test de Nugent), el cortisol libre urinario en orina de 24 horas (CLU) y el cortisol salivar nocturno. Cada uno de ellos tiene unas ventajas y unas desventajas concretas.<\/p>\n

El test de supresi\u00f3n con 1 mg de dexametasona (TSD) es una prueba de cribado que consiste en tomar un mg de dexametasona a las 23h del d\u00eda anterior a la extracci\u00f3n de sangre con cortisol a las08 am. Se considera un valor normal un cortisol en dicha prueba < 1.8 \u03bcg\/dl, con una sensibilidad del 95% y una especificidad del 80%. Se trata de una prueba sencilla, con una elevada sensibilidad, por lo que es la prueba de elecci\u00f3n ante un incidentaloma adrenal. Sin embargo, para una correcta realizaci\u00f3n implica que la toma de dexametasona se realice adecuadamente, lo que puede suponer un inconveniente. Adem\u00e1s, los factores que interfieren con el metabolismo de la dexametasona pueden dar lugar a falsos positivos o falsos negativos. Depende tambi\u00e9n de la globulina fijadora de corticoesteroides (CBG, por sus siglas en ingl\u00e9s de cortisol binding globulin<\/em>, lo que da lugar a una alta tasa de falsos positivos.<\/p>\n

As\u00ed, los falsos positivos con el test de supresi\u00f3n de 1 mg de dexametasona se dan en casos de absorci\u00f3n r\u00e1pida o malabsorci\u00f3n de dexametasona por un tr\u00e1nsito intestinal aumentado, diarrea cr\u00f3nica, enfermedad cel\u00edaca o por tratamiento concomitante con inductores del CYP3A4 (como el fenobarbital, la carbamazepina, la fenito\u00edna, etc), as\u00ed situaciones que aumenten la globulina fijadora de corticoesteroides\u00a0 (que aumentan la concentraci\u00f3n de cortisol total) como pueden ser los estr\u00f3genos orales, el embarazo o la hepatitis cr\u00f3nica. Los falsos negativos en este caso son menos frecuentes, pero tendr\u00edan lugar en el caso de tratamiento concomitante con inhibidores del CYP3A4 (fluoxetina, diltiazem,\u2026) o aquellos que disminuyan la globulina fijadora de corticoesteroides.<\/p>\n

El cortisol libre en orina de 24 horas tiene la ventaja de que es independiente de CBG. Sin embargo, tiene como inconvenientes que precisa una recolecci\u00f3n adecuada de la muestra, que presenta una gran variabilidad (por lo que son precisas dos o m\u00e1s determinaciones) y que depende de la funci\u00f3n renal. Adem\u00e1s, las situaciones de hiperactivaci\u00f3n del eje hipot\u00e1lamo-hip\u00f3fisis-adrenal (HHA) (las veremos m\u00e1s adelante) dan lugar a falsos positivos en esta prueba.<\/p>\n

El cortisol salivar nocturno tiene la ventaja de que, al igual que el cortisol libre urinario, es independiente de CBG, y, a diferencia de aquel, no se ve influido por las situaciones de hiperactivaci\u00f3n del eje hipot\u00e1lamo-hip\u00f3fisis-adrenal, por lo que sirve para diferenciar un pseudocushing. Se correlaciona adem\u00e1s con el cortisol en plasma. Como contraposici\u00f3n, se ve influido por el estr\u00e9s inmediato, y aquellos pacientes con un ritmo circadiano alterado (por trabajo a turnos, depresi\u00f3n, enfermo cr\u00edtico,\u2026) pueden presentar falsos positivos.<\/p>\n

Tras una prueba de cribado positiva, es necesaria una confirmaci\u00f3n teniendo al menos dos pruebas de cribado y excluyendo un pseudocushing por situaciones de hiperactivaci\u00f3n del eje hipot\u00e1lamo-hip\u00f3fisis-adrenal.<\/p>\n

Dentro de estas situaciones de pseudocushing, encontramos aquellas que probablemente cursen con cl\u00ednica de Cushing (embarazo, alteraciones psiqui\u00e1tricas, depresi\u00f3n, alcoholismo, obesidad m\u00f3rbida, diabetes mellitus mal controlada,..) y aquellas sin cl\u00ednica de Cushing (estr\u00e9s f\u00edsico (por cirug\u00eda, hospitalizaci\u00f3n u otras causas, malnutrici\u00f3n, anorexia nerviosa, ejercicio cr\u00f3nico intenso, amenorrea hipotal\u00e1mica, \u2026). En estos casos, los valores de los test de cribado suelen estar levemente elevados; el cortisol libre urinario casi siempre se encuentra aumentado menos del triple de los valores normales. Para diferenciar estas situaciones, se debe considerar realizar un cortisol salivar nocturno, un test de supresi\u00f3n con 2 mg de dexametasona-est\u00edmulo CRH (no responde a CRH tras supresi\u00f3n de dexametasona) o un test de desmopresina (no responde).<\/p>\n

Otro disponible como prueba de confirmaci\u00f3n es el test de supresi\u00f3n d\u00e9bil con 2 mg de dexametasona que consiste en administrar 0.5 mg de DXM cada 6 horas durante 48 horas. Puede ser \u00fatil en situaciones de hiperactivaci\u00f3n del eje HHA, pero tiene las mismas fuentes de error que otras pruebas con supresi\u00f3n con DXM.<\/p>\n

Una vez confirmado el diagn\u00f3stico de s\u00edndrome de Cushing es necesario valorar la dependencia de corticotropina: se debe medir la ACTH basal. Si la ACTH est\u00e1 baja, indica que es un s\u00edndrome de Cushing ACTH independiente, por lo que habr\u00e1 que realizar una tomograf\u00eda computarizada (TC) o una resonancia magn\u00e9tica (RM) de suprarrenales. Si los valores de ACTH son normales o elevados, estaremos ante un s\u00edndrome de Cushing ACTH dependiente, por lo que el siguiente paso ser\u00e1 realizar una RM de hip\u00f3fisis.<\/p>\n

Si en la RM hipofisaria hallamos un adenoma hipofisario mayor o igual a 10 mm, el origen del cuadro es hipofisario, lo que se conoce como Enfermedad de Cushing. Sin embargo, tanto si no se encuentra adenoma hipofisario como si el tama\u00f1o del mismo es menor a 6-9 mm, deberemos estudiar bien si el origen del s\u00edndrome de Cushing es ect\u00f3pico o hipofisario, para lo cual se puede realizar o un cateterismo de senos petrosos o un test de CRH y desmopresina junto con un TC de cuerpo completo.<\/p>\n

Un cateterismo de senos petrosos en el que el cociente entre ACTH en seno petroso y en sangre perif\u00e9rica es mayor a 2, indica un origen hipofisario, mientras que si es menor, indica un origen ect\u00f3pico (habr\u00eda que realizar un PET con 68Ga-DOTATATE para localizar el origen ect\u00f3pico). Cabe destacar que el mejor momento para realizar esta prueba es estando el paciente hipercortisol\u00e9mico.<\/p>\n

En cuanto al test de CRH: se considera que si tras la administraci\u00f3n de CRH, el valor de ACTH aumenta m\u00e1s de un 50% del valor basal y\/o el cortisol aumenta m\u00e1s del 20% de su valor basal, se tratar\u00eda de un origen hipofisario. Si el test de CRH y desmopresina junto con el TC de cuerpo completo no son concluyentes, ser\u00e1 necesario realizar un cateterismo de senos petrosos.<\/p>\n

Centr\u00e1ndonos en el tratamiento de la Enfermedad de Cushing (origen hipofisario), la cirug\u00eda hipofisaria transesfenoidal es el tratamiento de elecci\u00f3n.<\/p>\n

Si tras cirug\u00eda hipofisaria la enfermedad persiste, podremos valorar si reintervenir (si se objetiva el adenoma, y teniendo en cuenta que si la histolog\u00eda de la pieza quir\u00fargica previa ha resultado negativa, se deber\u00e1 realizar previamente un cateterismo de senos petrosos para asegurar que el origen del s\u00edndrome es hipofisario), optar por tratamiento m\u00e9dico o por radioterapia.<\/p>\n

Manejo perioperatorio<\/u><\/p>\n

El per\u00edodo perioperatorio es aquel que abarca desde el diagn\u00f3stico de la enfermedad hasta los tres meses posteriores a la cirug\u00eda, y es aquel con mayor tasa de morbimortalidad.<\/p>\n

En este per\u00edodo es preciso llevar a cabo un adecuado manejo de las complicaciones asociadas: diabetes mellitus, hipertensi\u00f3n arterial, hipopotasemia, hiperlipemia, tromboemb\u00f3licas e infecciosas (dentro de las cuales cabe destacar la neumon\u00eda por Pneumocystis jirovecci.<\/em><\/p>\n

Tras la cirug\u00eda, para evaluar la remisi\u00f3n se puede medir cortisol y ACTH cada 6 horas o al menos cada 24 horas hasta 72 horas postcirug\u00eda. Sin embargo, en pacientes con glucocorticoides perioperatorios se debe evaluar la remisi\u00f3n unos d\u00edas despu\u00e9s de suspender los glucocorticoides, por lo que se recomienda mejor mantener un seguimiento expectante durante al menos 6-12 semanas postcirug\u00eda. Se considera que un nadir de cortisol < 2-5 \u03bcg\/dl, \u00a0indica remisi\u00f3n<\/p>\n

As\u00ed mismo, tras la cirug\u00eda es necesario monitorizar la presencia de s\u00edndrome de secreci\u00f3n inadecuada de ADH (SIADH) o de diabetes ins\u00edpida, as\u00ed como de hipopituitarismo postquir\u00fargico. Se recomienda evaluar la T4L a la 1-2 semanas tras la cirug\u00eda, el perfil hipofisario completo a las 4 -6 semanas postcirug\u00eda y solicitar una resonancia magn\u00e9tica a los 1-3 meses de la intervenci\u00f3n.<\/p>\n

Tratamiento m\u00e9dico<\/u><\/p>\n

En cuanto al tratamiento m\u00e9dico, las opciones terap\u00e9uticas de las que disponemos dentro de \u00e9ste son: los inhibidores de la esteroidog\u00e9nesis, los inhibidores de la secreci\u00f3n de ACTH y los bloqueantes del receptor de glucocorticoides.<\/p>\n

Los inhibidores de la esteroidog\u00e9nesis inhiben las enzimas adrenales, de forma que disminuyen la s\u00edntesis de glucocorticoides y\/o andr\u00f3genos suprarrenales. Dentro de ellos encontramos:<\/p>\n

– Ketoconazol: es el m\u00e1s utilizado. Inhibe varias enzimas de la esteroidog\u00e9nesis, por lo que tambi\u00e9n s\u00edntesis testosterona. Consigue normalizar el CLU inicialmente en un 65% de los casos (aunque en un 15-25% de pacientes posteriormente existe un fen\u00f3meno de escape). Sus efectos secundarios principales son los gastrointestinales, la hepatotoxicidad, ginecomastia, hipogonadismo en el var\u00f3n e insuficiencia adrenal entre otros.<\/p>\n

– Metirapona: inhibe11\u03b2-hidroxilasa y consigue normalizar el CLU en un 70% de los casos, logrando un descenso r\u00e1pido. Como efectos secundarios, adem\u00e1s de los gastrointestinales y la insuficiencia adrenal, puede provocar hirsutismo y acn\u00e9 (ya que aumenta los andr\u00f3genos suprarrenales) e hipertensi\u00f3n arterial e hipopotasemia (ya que aumenta la s\u00edntesis de mineralocorticoides).<\/p>\n

– Osilodrostat: inhibe 11\u03b2-hidroxilasa y aldosterona sintasa, logrando una normalizaci\u00f3n del CLU en el 86% de los casos. Dado que el mecanismo de acci\u00f3n es similar al de la metirapona, \u00e9ste logra igualmente un descenso r\u00e1pido, y sus efectos secundarios son superponibles a los de aquella (aunque con menor hipertensi\u00f3n e hipopotasemia que en el caso de la metirapona).<\/p>\n

– Adem\u00e1s de estos tres inhibidores de la esteroidog\u00e9nesis m\u00e1s empleados, existe tambi\u00e9n el mitotano y el etomidato (de administraci\u00f3n intravenosa en situaciones cr\u00edticas).<\/p>\n

Dentro de los inhibidores de la secreci\u00f3n de ACTH encontramos el pasire\u00f3tide (an\u00e1logo de somatostatina que normaliza el CLU en un 25% y disminuye el volumen tumoral, y cuyos efectos secundarios destacamos la hiperglucemia y la colelitiasis) y la cabergolina (agonista dopamin\u00e9rgico que normaliza el CLU en un 30-40% y, as\u00ed como el pasire\u00f3tide, tambi\u00e9n reduce el volumen tumoral. Sus principales efectos secundarios son la depresi\u00f3n, el trastorno de control de impulsos, hipotensi\u00f3n y cefalea).<\/p>\n

Por \u00faltimo, la mifepristona es un antagonista del receptor de progesterona, que a dosis elevadas bloquea el receptor de glucocorticoides. Por tanto, el cortisol no servir\u00e1 monitorizar el tratamiento. Sus principales efectos secundarios son la hipertensi\u00f3n arterial e hipopotasemia, junto con la hipertrofia endometrial y el sangrado vaginal, as\u00ed como la insuficiencia adrenal.<\/p>\n

Radioterapia<\/u><\/p>\n

Por otro lado, la radioterapia est\u00e1 indicada ante enfermedad persistente o recurrente tras cirug\u00eda transesfenoidal, o ante crecimiento tumoral agresivo o invasivo.<\/p>\n

Existen diversos tipos: l<\/p>\n

– La radioterapia externa convencional: a dosis de 45-50 Gy en fracciones de <2 Gy.<\/p>\n

– Y la radiocirug\u00eda estereot\u00e1ctica, que se administra en una o escasas fracciones de 20 gy. Esta opci\u00f3n consigue mayores tasas de remisi\u00f3n bioqu\u00edmica y anat\u00f3mica, pero para poder optar por ella hay que asegurar una distancia m\u00ednimo de 3-5 mil\u00edmetros entre el tumor y el quiasma \u00f3ptico.<\/p>\n

Su principal efecto secundario es el hipopituitarismo, junto con el riesgo de neoplasia secundaria, da\u00f1o de pares craneales e ictus (menor riesgo con radiocirug\u00eda estereot\u00e1ctica).<\/p>\n

Puede llegar a tardar en hacer efecto hasta diez a\u00f1os desde su administraci\u00f3n, por lo que mientras tanto es necesario el tratamiento m\u00e9dico.<\/p>\n

BIBLIOGRAF\u00cdA<\/strong><\/p>\n

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