{"id":74215,"date":"2024-02-14T09:27:38","date_gmt":"2024-02-14T08:27:38","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=74215"},"modified":"2024-02-19T09:21:02","modified_gmt":"2024-02-19T08:21:02","slug":"estrategias-de-desarrollo-de-antiegfr-capaces-de-actuar-sobre-la-proteina-asct2-para-inducir-apoptosis-via-ros","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/estrategias-de-desarrollo-de-antiegfr-capaces-de-actuar-sobre-la-proteina-asct2-para-inducir-apoptosis-via-ros\/","title":{"rendered":"Estrategias de desarrollo de antiEGFR capaces de actuar sobre la prote\u00edna ASCT2 para inducir apoptosis v\u00eda ROS"},"content":{"rendered":"

Estrategias de desarrollo de antiEGFR capaces de actuar sobre la prote\u00edna ASCT2 para inducir apoptosis v\u00eda ROS<\/strong><\/p>\n

Autor principal: Lucas Sanz Monge<\/p>\n

Vol. XIX; n\u00ba 3; 96<\/p>\n

Development strategies for anti-EGFR drugs ameanable of targeting the ASCT2 protein and induce ROS-mediated apoptosis<\/strong><\/p>\n

Fecha de recepci\u00f3n: 15\/01\/2024<\/p>\n

Fecha de aceptaci\u00f3n: 09\/02\/2024<\/p>\n

Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. N\u00famero 3 Primera quincena de Febrero de 2024 \u2013 P\u00e1gina inicial: Vol. XIX; n\u00ba 3; 96<\/p>\n

Autores:<\/strong><\/p>\n

Lucas Sanz Monge1<\/sup>, Carlos Nagore Gonz\u00e1lez2<\/sup>, Juan Ignacio Gracia Garc\u00eda3<\/sup>, Daniel Joaqu\u00edn Aladr\u00e9n Gonzalvo4<\/sup>, In\u00e9s Vallesp\u00ed Puyol5<\/sup>, Patricia Arbu\u00e9s Espinosa6<\/sup>, Laura Belenguer Pola7<\/sup>.<\/p>\n

1<\/sup>Oncolog\u00eda M\u00e9dica, Hospital General Universitario de Valencia, Valencia. 2<\/sup>FEA Pediatr\u00eda, Hospital Cl\u00ednico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza. 3<\/sup>FEA Radiodiagn\u00f3stico, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. 4<\/sup>FEA Nefrolog\u00eda, Hospital Cl\u00ednico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza. 5<\/sup>M\u00e9dico de familia Centro de Salud Bombarda, Zaragoza. 6<\/sup>FEA Pediatr\u00eda, Hospital Comarcal de Inca, Mallorca. 7<\/sup>M\u00e9dico de Familia en Centro de Salud Delicias Norte, Zaragoza<\/p>\n

Resumen:<\/strong><\/p>\n

Proyecto colaborativo que se centra en la activaci\u00f3n terap\u00e9utica de ASCT2, un transportador glutam\u00ednico crucial para el hipermetabolismo proliferativo en c\u00e9lulas tumorales. Es sumamente notable asociaci\u00f3n inherente de ASCT2 con la superfamilia de receptores epid\u00e9rmicos (EGFR), sobreexpresada en tumores como el c\u00e1ncer epidermoide de cabeza y cuello. Pretendemos demostrar mediante tecnolog\u00eda in house que la uni\u00f3n de Cetuximab coestimulada por ASCT2, con la apoptosis subsiguiente es regulada por las v\u00edas descendentes intracelulares in vitro<\/em>. Sin embargo, la resistencia intr\u00ednseca que surge debido a la endocitosis del receptor EGFR ha supuesto un reto en investigaci\u00f3n frente al que se proponen estrategias novedosas para sensibilizar las c\u00e9lulas tumorales a la apoptosis ROS-mediada en c\u00e1nceres de cabeza y cuello; con lo que permite centrarse en la resistencia de Cetuximab mediante enfoques oxidativos en modelos celulares.<\/p>\n

Palabras clave: Carcinoma escamoso de cabeza y cuello, antiEGFR, prote\u00edna ASCT2, apoptosis celular, se\u00f1al de ROS<\/p>\n

Abstract:<\/strong><\/p>\n

Collaborative project focusing on the therapeutic activation of ASCT2, a pivotal glutamine transporter crucial for the proliferative hypermetabolism in tumor cells. The inherent association of ASCT2 with the epidermal growth factor receptor (EGFR) superfamily, overexpressed in tumors like head and neck squamous cell carcinoma, is particularly noteworthy. Our aim is to demonstrate, using in-house technology, that the co-stimulated binding of Cetuximab by ASCT2 leads to subsequent apoptosis, regulated by intracellular downstream pathways in vitro.<\/p>\n

However, intrinsic resistance arising from EGFR receptor endocytosis poses a research challenge, prompting novel strategies to sensitize tumor cells to ROS-mediated apoptosis in head and neck cancers. This allows a focused investigation on Cetuximab resistance through oxidative approaches in cellular models.<\/p>\n

Keywords: Head and neck squamous carcinoma, antiEGFR therapies, ASCT2 protein, cell apoptosis, ROS signalling<\/p>\n

Los autores de este manuscrito declaran que:<\/p>\n

Todos ellos han participado en su elaboraci\u00f3n y no tienen conflictos de intereses La investigaci\u00f3n se ha realizado siguiendo las Pautas \u00e9ticas internacionales para la<\/p>\n

investigaci\u00f3n relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias M\u00e9dicas (CIOMS) en colaboraci\u00f3n con la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS).<\/p>\n

El manuscrito es original y no contiene plagio.<\/p>\n

El manuscrito no ha sido publicado en ning\u00fan medio y no est\u00e1 en proceso de revisi\u00f3n en otra revista.<\/p>\n

Han obtenido los permisos necesarios para las im\u00e1genes y gr\u00e1ficos utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes.<\/p>\n

ANTECEDENTES (RESUMEN):<\/strong><\/p>\n

La activaci\u00f3n terap\u00e9utica de ASCT2, un transportador glutam\u00ednico, juega un rol de vital importancia en la internalizaci\u00f3n de glutamina en las c\u00e9lulas tumorales y del resto del cuerpo. Esta internalizaci\u00f3n es necesaria para poder llevar a cabo los procesos de hipermetabolismo proliferativo que se producen en las neoplasias, y el hecho de que se encuentre de forma ubicua supone un reto intr\u00ednseco en s\u00ed. En este proyecto se pretenden encontrar v\u00edas de activaci\u00f3n de ASCT2 puesto que se ha demostrado la asociaci\u00f3n de la misma inherementente a la superfamilia de receptores epid\u00e9rmicos (EGFR). El complejo de EGFR est\u00e1 habitualmente sobreexpresado en tumores como el c\u00e1ncer epidermoide de cabeza y cuello y, sin ir m\u00e1s lejos se ha demostrado que la uni\u00f3n a ASCT2 puede ser co-estimulada por el anticuerpo Cetuximab, un f\u00e1rmaco ya aprobado para el tratamiento del c\u00e1ncer de cabeza y cuello metast\u00e1sico. Hay evidencia precl\u00ednica de que Cetuximab regula las v\u00edas de secuenciaci\u00f3n descendentes sobre ASCT2 y la expresi\u00f3n del mismo puede quedar modulada por la endocitosis del receptor de EGFR, conduciendo a una resistencia intr\u00ednseca. La inhibici\u00f3n de ASCT2 por Cetuximab conduce a una disminuci\u00f3n de la internalizaci\u00f3n de glutamina, y en consecuencia una ca\u00edda dr\u00e1stica de los niveles de glutation intracelulares. De esa manera, las c\u00e9lulas sensibles a Cetuximab en neoplasias epidermoides de cabeza y cuello inducen la apoptosis celular a trav\u00e9s de los complejos reactivos de ox\u00edgeno (ROS) formados a consecuencia de estos procesos intracelularmente. En contraste, la inhibici\u00f3n de EGFR por siRNA o la inhibici\u00f3n de la v\u00eda de kinasa con Gefitinib, un inhibidor de las kinasas dependientes de EGFR, han sido estrategias in\u00fatiles para sensibilizar a las c\u00e9lulas tumorales a la apoptosis inducida por las especies reactivas de ox\u00edgeno. Este trabajo pretende desarrollar una estrategia novedosa como alternativa a la sensibilizaci\u00f3n de la apoptosis ROS-mediada en c\u00e1nceres de cabeza y cuello. El desarrollo del concepto se centra a nivel principal en la resistencia de Cetuximab con estrategias oxidativas.<\/p>\n

INTRODUCCI\u00d3N<\/strong><\/p>\n

La familia de amino\u00e1cidos solubles A1 tipo 5 (SLC1A5) codifica un transportador transmembrana aminoac\u00eddico Sodio-dependiente, ASCT2. Este se trata de un transportador de glutamina que juega un rol decisivo en el metabolismo de la glutamina en las c\u00e9lulas con un metabolismo hiperproliferativo, entre ellas las c\u00e9lulas cancer\u00edgenas. La glutamina no solo se trata de una pieza clave en la s\u00edntesis de prote\u00ednas sino que se trata de un elemento fundamental de fuente nitrogenada para la formaci\u00f3n de bases de purina y pirimidina requeridas para la proliferaci\u00f3n ilimitada de c\u00e9lulas tumorales. La glutamina participa adem\u00e1s en otros procesos biol\u00f3gicos cruciales como la glutaminolisis y la s\u00edntesis de glutation. Ambas v\u00edas desempe\u00f1an una funci\u00f3n reguladora imprescindible en el metabolismo de la c\u00e9lula neopl\u00e1sica. ASCT2 de hecho, se ha planteado como una diana interesante en el tratamiento del c\u00e1ncer. Sin embargo, a nivel precl\u00ednico el objetivo de actuar sobre ASCT2 resulta todo un reto puesto que este sistema transportador se encuentra de forma ubicua en el resto de tejidos del cuerpo humano y de hecho supone de los procesos celulares fisiol\u00f3gicos<\/p>\n

Existen estrategias de elevar los niveles de especies reactivas a ox\u00edgeno (ROS) a niveles citot\u00f3xicos selectivamente en las c\u00e9lulas tumorales, lo cual puede inducir el proceso de autoapoptosis como forma de terapia celular autorregulada. Esta v\u00eda ha sido extensamente estudiada hace ya tiempo, y un ejemplo de esta estrategia es el \u00e1cido dicloroac\u00e9tico (DCA), un f\u00e1rmaco aprobado por la FDA que se ha estado utilizando para tratar un trastorno hereditario infantil en ni\u00f1os por m\u00e1s de 30 a\u00f1os. Las especies reactivas a ox\u00edgeno (ROS) a nivel intracelular son consecuencia de una fosforilaci\u00f3n oxidativa desmedida sobre la\u00a0mitocondria; el DCA se ha desarrollado como mol\u00e9cula capaz de inducir esos ROS sobre las c\u00e9lulas oncog\u00e9nicas a trav\u00e9s de la inhibici\u00f3n de la enzima mitocondrial piruvato deshidrogenasa (PDH) tipo kinasa 1 (PDK1). Esta inhibici\u00f3n de la prote\u00edna PDK1, a trav\u00e9s de la activaci\u00f3n de PDH, redirige los dep\u00f3sitos derivados de piruvato hacia la procesos de fosforilaci\u00f3n oxidativos a trav\u00e9s de la ruta del \u00e1cido tricarbox\u00edlico, que puede resultar en la sobreproducci\u00f3n de reactivos de ox\u00edgeno sobre la mitocondria, y conduciendo inexorablemente a la c\u00e9lula tumoral v\u00eda apoptosis. El DCA ha sido investigado en ensayos cl\u00ednicos como un inhibidor de PDK1 como tratamiento del c\u00e1ncer. Sin embargo, existe una resistencia intr\u00ednseca de las c\u00e9lulas tumorales a esa apoptosis inducida por ROS que modula de forma negativa la acci\u00f3n antitumoral del f\u00e1rmaco sobre las c\u00e9lulas neopl\u00e1sicas.<\/p>\n

Alrededor del 90% de los c\u00e1nceres epidermoides de cabeza y cuello (HNSCCs) expresan altos niveles de factor de crecimiento epid\u00e9rmico (EGFR). El Cetuximab se trata de un anticuerpo humanizado antiEGFR que bloquea la uni\u00f3n de ligando sobre EGFR y la activaci\u00f3n del receptor en las c\u00e9lulas tumorales. Este f\u00e1rmaco se aprob\u00f3 por la FDA en el contexto de la enfermedad metast\u00e1sica asociada a la combinaci\u00f3n con quimioterapia convencional o tratamiento radioter\u00e1pico.<\/p>\n

No obstante, existen con frecuencia mutaciones oncog\u00e9nicas sobre mol\u00e9culas cruciales que forman parte de la v\u00eda reguladora; o a su vez alteraciones que interaccionan de forma cruzada sobre la activaci\u00f3n de las kinasas dependiente de EGFR conduciendo a una resistencia intr\u00ednseca a Cetuximab. Encontrar la forma de actuar y modular esta ruta supone un reto de mayor envergadura cl\u00ednica, puesto que la eficacia de Cetuximab en tumores epidermoides cut\u00e1neos sensibles o incluso otros tumores est\u00e1 plenamente demostrada.<\/p>\n

HIP\u00d3TESIS DE TRABAJO y RESULTADOS<\/strong><\/p>\n

Los escenarios de resistencia a Cetuximab en pacientes con c\u00e1ncer epidermoide de cabeza y cuello pueden ser revertidos bajo el estudio de las v\u00edas metab\u00f3licas de oxidaci\u00f3n de ROS. Este proceso puede ser comodulado por los procesos de activaci\u00f3n de ASCT2. Se pretende buscar las claves del desarrollo celular para caracterizar estas alteraciones y las v\u00edas de acceder al mismo para mejorar las opciones terap\u00e9uticas en cuanto al tratamiento activo de cancer epidermoide de cabeza y cuello.<\/p>\n

ASCT2 es una prote\u00edna asociada a EGFR que puede ser co-activada mediante Cetuximab, conduciendo a una sensibilizaci\u00f3n de las c\u00e9lulas hacia las especies reactivas de ox\u00edgeno (ROS). El dise\u00f1o de este proyecto se centra en determinar si la posibilidad de comodulaci\u00f3n de ASCT2 en medios celulares posteriormente expuestos, basados en los modelos de hibridaci\u00f3n parejada, pueden determinar una soluci\u00f3n a la resistencia intr\u00ednseca al f\u00e1rmaco.<\/p>\n

DESARROLLO DEL PROYECTO. (M\u00c9TODOS):<\/strong><\/p>\n

Las l\u00edneas celulares tumorales de c\u00e1ncer de cabeza y cuello se obtendr\u00e1n de modelos establecidos (principalmente DaDu, HN5, HN30, MDA1986 y TU167). Se pretende el mantenimiento bajo el m\u00e9todo desarrollado de Dulbeco modificado por Eagle (DMEM\/F12): esto es, enriquecido con cero fetal bovino 10%, 2mM glutamina, 100ud\/mL de Penicilina y 100\u03bcg\/mL de estreptomicina. Las condiciones de la incubadora deben programarse con concentraciones de 5% CO2 y T\u00aa 37\u00baC.<\/p>\n

F\u00c1RMACOS. CONSTRUCCI\u00d3N cDNA, complejos de siRNA y vectorizaci\u00f3n<\/p>\n

El Cetuximab podemos encontrarlo manufacturado y comercializado en su excipiencia m\u00e1s madura, bajo patente de ImClone Systems y Eli Lilly. DCA y otros quimioter\u00e1picos pueden ser adquiridos de Sigma-Aldrich Co.<\/p>\n

Los complejos oligonucleot\u00eddicos de siRNA para PDK1 y EGFR tambi\u00e9n se pueden adquirir Sigma-Aldrich Co. Se establecen unas secuencias de objetivos de DNA se establecen seg\u00fan unas secuencias establecidas tanto de PDK1, como EGFR bas\u00e1ndose en un sistema de pool\u00a0protoanalizado basado en la t\u00e9cnica de siRNA (desarrollo de Fisher Scientific) que silencia prote\u00ednas cluster tipo Rab5\/Rab11.<\/p>\n

Se propone trasladar los oligonucle\u00f3tidos de siRNA hacia constructos serificados de cDNA y transferidos a las c\u00e9lulas diana con los avances m\u00e1s desarrollados en el mercado, que supone la tecnolog\u00eda de Life Tech, la mol\u00e9cula de Lipofectamina 2000. Una vez preparada la estructura gen\u00e9tica, la posterior preparaci\u00f3n de los lisados celulares se realiza preparaci\u00f3n sistem\u00e1tica de hipofracciones que separen las membranas celulares por polarizaci\u00f3n del sodio, y con la utilizaci\u00f3n de Western blotting y precipitados de gel de sulfato y poliacrilamida. Planteamos analizar las se\u00f1ales conjugadas mediante kits preparados de quimioinmunoluminscencia (Amersham Biosciences).<\/p>\n

DESARROLLO DE ANTICUERPOS<\/p>\n

Los anticuerpos secuenciados mediante Western-blot e inmunoprecipitaci\u00f3n pueden ser f\u00e1cilmente conseguidos en el mercado mediante las siguientes casas comerciales: Cell Signal Tech (anticuerpos contra ASCT2 [D7C12], EGFR [D38B1], EGFR-Y1068p, Akt-S473p, el panel total Akt, Ras, PDH, PARP, caspasa-3, y caspase-3 purificada), Santa Cruz Biotechnology (anticuerpos contra ASCT2 [H- 52]), Abcam (anticuerpos contra fracciones polimerizadas de Rab5 and Rab11), Enzo Life Sciences (anticuerpos contra PDK1), Novus Biologicals (anticuerpos contra S293-phosphorylated PDH), y Sigma-Aldrich Co. (anticuerpos contra EGFR [F4] y \u03b2-actina).<\/p>\n

FRACCIONAMIENTO CITOPL\u00c1SMICO Y DE MEMBRANA<\/p>\n

Los esferoides celulares sobre los que poder realizar la liserizaci\u00f3n conjufada se pueden conseguir mediante kits comercializados de procesos de cadena en fr\u00edo que contienen un m\u00e9zclum de 25mM sucrosa, 5mM Tris-HCl y 0.5 mM MgCl2. Tras la incubaci\u00f3n sostenida en hielo durante 20minutos, se propondr\u00eda homogeneizar las c\u00e9lulas a 40 pulsos en un homogenizador tipo Dounce. La optimizaci\u00f3n del centrifugado seg\u00fan la tecnolog\u00eda de Dounce, indica una velocidad de 2700rpm durante 20 minutos a 4\u00baC. El sobrenadante implica entonces ser la fracci\u00f3n citopl\u00e1smica y el esferoide la fracci\u00f3n de membrana, por lo que es posible la separaci\u00f3n de ambos sistemas. Implicar\u00eda posteriormente volver a precipitarlo con PBS. Posteriormente se tratar\u00eda de analizar la fracci\u00f3n citopl\u00e1smica y la membrana mediante un an\u00e1lisis de inmunoblotting.<\/p>\n

DETECCI\u00d3N DE ESPECIES REACTIVAS DE OX\u00cdGENO (ROS)<\/p>\n

\u00a0<\/strong><\/p>\n

Podemos detector la se\u00f1al de ROS intracelular mediante kit preparados para este fin (Enzo Life Sciences), con un proceso de montado y sistematizaci\u00f3n ya descrito en el envase comercial. En resumen, las c\u00e9lulas se cultivan en una soluci\u00f3n plat\u00eddica con un ratio de confluencia del 40-60% y posteriormente tratados. Tras el fin del tratamiento, se plantea te\u00f1ir las c\u00e9lulas bajo la detecci\u00f3n isoplasm\u00e1tica de ROS a 37\u00baC por 1 hora y despu\u00e9s observados mediante microscopia de fluorescencia.<\/p>\n

HIBRIDACI\u00d3N DE DOBLE LINKER<\/p>\n

\u00a0<\/strong><\/p>\n

Para la tecnolog\u00eda de hibridaci\u00f3n de doble linker y el desarrollo de cultivos celulares, se deber\u00eda utilizar una fijaci\u00f3n de metanol al 85% con posterior permeabilizaci\u00f3n al 0.1% de teutronio por 15 minutos. Las c\u00e9lulas que crecen en comatrices se incuban en una soluci\u00f3n covalente que puede conseguirse con un kit de deteci\u00f3n de doble linker cultivado con anticuerpos antiEGFR y antiASCT2, tanto juntos como separadamente a temperatura ambiente durante 2 horas. La uni\u00f3n y los reactivos de ligando pueden visualizarse mediante la especie ratio-espec\u00edfica de<\/p>\n

PLA PLUS o PLA MINUS, covaraciones de anticuerpos secundarios tambi\u00e9n disponibles en el kit de Duolinker, todo ello manufacturado por Enzo Life Sciences-Axxora.<\/p>\n

La adici\u00f3n de Glutamina se mide en una suspensi\u00f3n celular de tubo tipo Eppendor tras homotripsinizaci\u00f3n de las c\u00e9lulas, suspensi\u00f3n de las mismas en 0.5mL de uun medio deficiente de glutamina que contiene 5 \u03bcCi\/mL de H-manizada glutamina de laboratorios Perkin Elmer, y cultivada a 37\u00baC durante 5 minutos. Tras esta incubaci\u00f3n, las c\u00e9lulas pudieron ser centrifugadas y lavadas durante 3 veces con una soluci\u00f3n helada de PBS. Posteriormente se busca la lisergizaci\u00f3n de las c\u00e9lulas a 200\u03bcL con un 0.2% de soluci\u00f3n de suero salino enriquecido, y neutralizadas posteriormente con cloruro s\u00f3dico y analizadas mediante un contador tipo Beckman LS6500.<\/p>\n

BIBLIOGRAF\u00cdA<\/strong><\/p>\n

    \n
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    Estrategias de desarrollo de antiEGFR capaces de actuar sobre la prote\u00edna ASCT2 para inducir apoptosis v\u00eda ROS Autor principal: Lucas Sanz Monge Vol. XIX; n\u00ba 3; 96<\/p>\n","protected":false},"author":160,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"categories":[89,176],"tags":[18502,18504,18501,18503,18505],"class_list":["post-74215","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-farmacologia","category-oncologia","tag-antiegfr","tag-apoptosis-celular","tag-carcinoma-escamoso-de-cabeza-y-cuello","tag-proteina-asct2","tag-senal-de-ros","no-featured-image-padding"],"acf":[],"yoast_head":"\nEstrategias de desarrollo de antiEGFR capaces de actuar sobre la prote\u00edna ASCT2 para inducir apoptosis v\u00eda ROS<\/title>\n<meta name=\"description\" content=\"Estrategias de desarrollo de antiEGFR capaces de actuar sobre la 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